Veiligheid van geneesmiddelen
Farmacovigilantie
1. Ernstige bijwerkingen
a. Bijwerkingen die geleid hebben tot hospitalisatie of verlenging ervan,
levensgevaar, overlijden, blijvende of significante invaliditeit of
arbeidsongeschiktheid of een aangeboren afwijking of misvorming of een
andere medisch significante gebeurtenis
2. Onverwachte bijwerkingen
a. Bijwerkingen waarvan de aard, ernst en/of evolutie niet overeenkomt met wat
er in de SKP staat
3. Verdachte bijwerkingen
a. Bijwerkingen die bekend zijn, maar waarvan de frequentie, ernst of uitkomst
abnormaal is
Black triangle drugs
= aanvullende monitoring op Europees niveau voor 5 jaar (+ verlenging)
o Betekent niet dat GM onveilig is of sneller een vergunning krijgt
o Kan geëist worden door PRAC
ð Voor post-vergunning veiligheidsstudies (PASS)
ð Voor voorwaarden of beperkingen mbt veiligheid en doeltreffendheid gebruik
GM
ð PRAC is verantwoordelijk voor detectie, bepaling, minimalisatie en
communicatie van ongewenste bijwerkingen
o In praktijk bijwerkingen aangeven via gelefiche.be
Geneesmiddeltoxiciteit
Factoren die een rol spelen bij ongewenste reacties
1. Leeftijd
2. Genetische achtergrond
3. Voorafbestaande medische toestand
4. Dosis toegediend GM
5. Tegelijk ingenomen GM
1
,On-target effecten = juiste receptor
o In ongeschikte (veelal te hoge) concentratie
o Met suboptimale kinetiek = te uitgesproken farmacologische
o In non-target weefsel werking thv gewenst target
ð Antihistaminicum diphenhydramine
§ Toegepast bij allergieën
§ Door BHB met ongewenst effect slaperigheid door daar ook
H1receptoren te antagoneren
ð Statines
§ Gewenst weefsel: lever voor verlaging cholesterol
§ Ongewenst weefsel: spieren wat leidt tot rhabdomyolyse en myositis
Off-target effecten = fout receptor
o Antihistaminicum terfenadine
ð Inhibeert cardiaal kaliumkanaal => fatale aritmieën (niet meer op markt)
§ Actieve metaboliet fexofenadine slechts zwakke inhibitie (op markt)
o Enantiomeren thalidomide
ð R = effectief sedativum
ð S = potent teratogeen
ð Thalidomide bindt aan substraat dat op zichzelf bindt aan enzym voor afbraak
§ Hierdoor ontstaan er nieuwe bindingplaatsen door binding thalidomide
met substraat voor de transcriptiefactoren IKZF1 en IKZF3 => afbraak
factoren
• Behandeling myeloma, want deze factoren zijn in overexpressie
in myeloma
§ Hierdoor kan transcriptiefactor MEIS2 niet meer binden met substraat
=> geen afbraak factor
• Verstoring van de ontwikkeling, want downregulatie (=afbraak)
van MEIS2 is hiervoor nodig
o Enantiomeren
ð Racemisch mengsel omeprazole
ð S = esomeprazole
§ Bij dit vb geen significante verschillen
§ MAAR soms kan welbepaald enantiomeer als ‘nieuw’ GM op de markt
komen indien het betere farmacologische eigenschappen bezit
o Bèta-receptoren
ð Thv hart: versnelde hartslag + verhoogde contractiliteit (beta1)
ð Thv gladde spiercellen in luchtwegen en bloedvaten: relaxatie + dilatatie
(beta2)
§ Niet-selectieve bèta-blokkers bij hartfalen of angina pectoris
• Gericht op bèta1 thv hart: verlagen hartslag
• MAAR ook bèta2 thv luchtwegen: bronchoconstrictie
=> CI: astma
2
, Vorming toxische metabolieten
o Omzetting gewild zoals bij Losartan en Ebastine voor werking
o Omzetting ongewild zoals bij paracetamol
ð Reactieve groepen reageren met macromoleculen
§ Eiwitten = covalente modificatie (NAPQI => hepatotoxiciteit)
§ DNA = genotoxiciteit
o Ongewild zoals bij fluoroquinolones
ð Anaphylaxis, QT-verlenging, cardiotoxiciteit en levertoxiciteit
=> van de markt
ð Toch nog wat ongewenste bijwerkingen bij diegene op markt
§ Peesruptuur
§ <18j tendinitis
§ Duizelig, verward
§ Fotosensitief (zelden)
§ QT-verlenging
ð Werking door blokkeren van enzymen namelijk de topo-isomerasen
ð Door toevoeging fluor: betere penetratie doorheen de weefsels, waardoor ook
werking in centraal zenuwstelsel = breder spectrum
ð Ook zorgen ze voor mitochondriëntoxiciteit = energiefabrieken van de mens
§ Verklaart de vele verschillende symptomen
ð Veroorzaken ook oxidatieve stress met reactieve moleculen
ð Ook in de nieren binden ze met de ijzer atomen van actieve sites van
verschillende enzymen, wat leidt tot DNA-modificatie
Hypersensitiviteitsrespons
Type I
o Productie IgE na blootstelling aan antigen (vreemd EW of hapten + EW)
o Na volgende blootstelling
ð Bronchoconstrictie
ð Vasodilatatie
ð Inflammatie
o Thv huid onder de vorm van verheffing en rode gloed: netelroos
o Penicilline (als hapten)
Type II
o = AL-afh cytotoxische hypersensitiviteit
o GM bindt aan cellen, gewoonlijk RBC waarbij IgG dit herkent en lyse triggert
ð Dmv complement fixatie, actie van cytotoxische T-cellen of fagocytose door
macrofagen
o Penicilline en kinidine
3
Farmacovigilantie
1. Ernstige bijwerkingen
a. Bijwerkingen die geleid hebben tot hospitalisatie of verlenging ervan,
levensgevaar, overlijden, blijvende of significante invaliditeit of
arbeidsongeschiktheid of een aangeboren afwijking of misvorming of een
andere medisch significante gebeurtenis
2. Onverwachte bijwerkingen
a. Bijwerkingen waarvan de aard, ernst en/of evolutie niet overeenkomt met wat
er in de SKP staat
3. Verdachte bijwerkingen
a. Bijwerkingen die bekend zijn, maar waarvan de frequentie, ernst of uitkomst
abnormaal is
Black triangle drugs
= aanvullende monitoring op Europees niveau voor 5 jaar (+ verlenging)
o Betekent niet dat GM onveilig is of sneller een vergunning krijgt
o Kan geëist worden door PRAC
ð Voor post-vergunning veiligheidsstudies (PASS)
ð Voor voorwaarden of beperkingen mbt veiligheid en doeltreffendheid gebruik
GM
ð PRAC is verantwoordelijk voor detectie, bepaling, minimalisatie en
communicatie van ongewenste bijwerkingen
o In praktijk bijwerkingen aangeven via gelefiche.be
Geneesmiddeltoxiciteit
Factoren die een rol spelen bij ongewenste reacties
1. Leeftijd
2. Genetische achtergrond
3. Voorafbestaande medische toestand
4. Dosis toegediend GM
5. Tegelijk ingenomen GM
1
,On-target effecten = juiste receptor
o In ongeschikte (veelal te hoge) concentratie
o Met suboptimale kinetiek = te uitgesproken farmacologische
o In non-target weefsel werking thv gewenst target
ð Antihistaminicum diphenhydramine
§ Toegepast bij allergieën
§ Door BHB met ongewenst effect slaperigheid door daar ook
H1receptoren te antagoneren
ð Statines
§ Gewenst weefsel: lever voor verlaging cholesterol
§ Ongewenst weefsel: spieren wat leidt tot rhabdomyolyse en myositis
Off-target effecten = fout receptor
o Antihistaminicum terfenadine
ð Inhibeert cardiaal kaliumkanaal => fatale aritmieën (niet meer op markt)
§ Actieve metaboliet fexofenadine slechts zwakke inhibitie (op markt)
o Enantiomeren thalidomide
ð R = effectief sedativum
ð S = potent teratogeen
ð Thalidomide bindt aan substraat dat op zichzelf bindt aan enzym voor afbraak
§ Hierdoor ontstaan er nieuwe bindingplaatsen door binding thalidomide
met substraat voor de transcriptiefactoren IKZF1 en IKZF3 => afbraak
factoren
• Behandeling myeloma, want deze factoren zijn in overexpressie
in myeloma
§ Hierdoor kan transcriptiefactor MEIS2 niet meer binden met substraat
=> geen afbraak factor
• Verstoring van de ontwikkeling, want downregulatie (=afbraak)
van MEIS2 is hiervoor nodig
o Enantiomeren
ð Racemisch mengsel omeprazole
ð S = esomeprazole
§ Bij dit vb geen significante verschillen
§ MAAR soms kan welbepaald enantiomeer als ‘nieuw’ GM op de markt
komen indien het betere farmacologische eigenschappen bezit
o Bèta-receptoren
ð Thv hart: versnelde hartslag + verhoogde contractiliteit (beta1)
ð Thv gladde spiercellen in luchtwegen en bloedvaten: relaxatie + dilatatie
(beta2)
§ Niet-selectieve bèta-blokkers bij hartfalen of angina pectoris
• Gericht op bèta1 thv hart: verlagen hartslag
• MAAR ook bèta2 thv luchtwegen: bronchoconstrictie
=> CI: astma
2
, Vorming toxische metabolieten
o Omzetting gewild zoals bij Losartan en Ebastine voor werking
o Omzetting ongewild zoals bij paracetamol
ð Reactieve groepen reageren met macromoleculen
§ Eiwitten = covalente modificatie (NAPQI => hepatotoxiciteit)
§ DNA = genotoxiciteit
o Ongewild zoals bij fluoroquinolones
ð Anaphylaxis, QT-verlenging, cardiotoxiciteit en levertoxiciteit
=> van de markt
ð Toch nog wat ongewenste bijwerkingen bij diegene op markt
§ Peesruptuur
§ <18j tendinitis
§ Duizelig, verward
§ Fotosensitief (zelden)
§ QT-verlenging
ð Werking door blokkeren van enzymen namelijk de topo-isomerasen
ð Door toevoeging fluor: betere penetratie doorheen de weefsels, waardoor ook
werking in centraal zenuwstelsel = breder spectrum
ð Ook zorgen ze voor mitochondriëntoxiciteit = energiefabrieken van de mens
§ Verklaart de vele verschillende symptomen
ð Veroorzaken ook oxidatieve stress met reactieve moleculen
ð Ook in de nieren binden ze met de ijzer atomen van actieve sites van
verschillende enzymen, wat leidt tot DNA-modificatie
Hypersensitiviteitsrespons
Type I
o Productie IgE na blootstelling aan antigen (vreemd EW of hapten + EW)
o Na volgende blootstelling
ð Bronchoconstrictie
ð Vasodilatatie
ð Inflammatie
o Thv huid onder de vorm van verheffing en rode gloed: netelroos
o Penicilline (als hapten)
Type II
o = AL-afh cytotoxische hypersensitiviteit
o GM bindt aan cellen, gewoonlijk RBC waarbij IgG dit herkent en lyse triggert
ð Dmv complement fixatie, actie van cytotoxische T-cellen of fagocytose door
macrofagen
o Penicilline en kinidine
3
