Geïntegreerde patiëntzorg
FA-MA303
Leverfunctiestoornissen
Anatomie lever
- Bloedtoevoer/-afvoer
o Aanvoer zuurstof: leverslagader (aorta)
▪ Hart → aorta → linker en rechter leverslagader
▪ 25% totale bloedtoevoer
o Aanvoer nutriënten: poortader
▪ Afvoer vanuit darmen, maag, milt
▪ 75% bloedtoevoer
o Afvoer zuurstofarm bloed: leverader
▪ Linker, middel en rechter leverader → inferior vena cava → hart
▪ Combinatie zuurstofarmbloed lever, darmen, maag en milt
- Leverlobules
o Zeshoekige structuren
o Centrale ader
▪ Verbonden aan leverader: bloedafvoer
▪ Sinusoïden: aftakkingen centrale ader, verbinding met portale driehoek
o Portale driehoek
▪ Poortader
▪ Galbuis
▪ Leverslagader
o Kuppfercellen: lever macrofagen rondom sinusoïden
Fysiologie
- Synthese aminozuren en eiwitten
o Transaminatie: α-ketonzuur → α-aminozuur enzym: transaminase/aminotransferase
o Eiwitsynthese
▪ Albumine eiwitbinding geneesmiddelen
▪ CRP, opsonine, complementeiwitten immuunsysteem
▪ Trombopoïetine hormoon; Ammoniak: NH3 (s)
trombocytensynthese Ammonia: NH3 (aq)
▪ Protrombine, fibrinogeen, antitrombine stollingsfactoren; hemostase Ammonium: NH4+
- Metabolisme aminozuren en nucleïnezuren
o Vrijkomst ammoniak
o Ureumcyclus: ammoniak + CO2 → (cyclus) → ureum → excretie via urine
- Galsynthese
o Glazuren
▪ Cholinezuur, taurocholinezuur, deoxycholinezuur
1 Ureum
▪ Amfifiele steroïden: emulsificatie van vet
1 - 50
, o Galpigmenten
▪ Afbraakproducten hemoglobine
• Hemolyse → ongeconjugeerd bilirubine (in circulatie gebonden aan albumine) → conjugatie in
hepatocyten → secretie in darmen → bacteriële proteolyse tot urobilinogeen
• 90% excretie faeces
• 10% reabsorptie poortader → lever → nieren → excretie urine
o Opslag gal in galblaas
o Common bile duct: uitscheiding gal naar dunne darm
▪ Vetten in dunne darm
▪ Secretie cholecystokinine (CCK)
▪ Stimulatie galblaascontractie → galsecretie → emulsificatie vet → absorptie
- Koolhydraat metabolisme
o Glycogenese
o Glycogenolyse
o Gluconeogenese
o Glycolyse
- Ontgifting
o Fase I reacties oxidatie, reductie, hydrolyse
o Fase II reacties glucuronidering, acetylering
- Opslag ijzer en koper
- Opslag vitamine A, B12, D, E, K
Pathofysiologie: ziektebeelden
- Virale hepatitis
o B en C Verwachting prevalentie
- Leversteatose: leververvetting >5% van levergewicht = vet leveraandoeningen
o Door alcohol - Vaccinatie: virale
o NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease hepatiden ↓
o NASH: non-alcoholic steatohepatitis - Obesitas epidemie:
steatose ↑
▪ Meest ernstige vorm NAFLD; combinatie vervetting en ontsteking
- Auto-immuunziekten
o PBC: primaire billiaire cholangitis/primaire billiaire cirrose: afbraak galgangen
▪ PSC: primaire sclerotische cholangitis: inflammatie en verlittekening galgangen → vernauwing en
blokkade
o AIH: auto-immuunhepatitis; immuunreactie gericht op hepatocyten
- DILI: drug-induced liver injury
o Geen hoger risico op DILI bij reeds bestaande leverziekten, gevolgen meestal wel ernstiger
▪ Geen reden om specifieke geneesmiddelen te mijden
o Beloop vaak mild, goede prognose als uitlokkende factor bekend is
▪ Schade vaak reversibel
o Uitingsvormen
▪ Vervetting amiodaron
▪ Hepatocellulair (celschade) paracetamol
▪ Cholestatische schade amoxicilline/clavulaanzuur
o Diagnose
▪ Gouden standaard: leverbiopt
▪ Verder lastig aantonen; diagnose als andere aandoeningen zijn uitgesloten
o Beruchte geneesmiddelen
▪ Antibiotica, m.n. penicillines
▪ Anti-epileptica
▪ Analgetica: NSAIDs, paracetamol
2 - 50
, Directe hepatoxiciteit Idiosyncratische hepatotoxiciteit Indirecte hepatotoxiciteit
Dagen Dagen-jaren Maanden
Indirect effect van geneesmiddel op
Afwijkende/onverwachte lever of immuunsysteem;
Intrinsieke hepatotoxiciteit na
(idiosyncratische) ernstige metabole onderdrukking immuunsysteem
toediening hoge dosis geneesmiddel
of immunologische reactie waardoor hepatitis manifest kan
worden
Paracetamol, aspirine, cocaïne, Amoxicilline/clavulaanzuur, Glucocorticosteroïden, monoklonale
amiodaron, methotrexaat, cefalosporines, nitrofurantoïne, antilichamen (anti-TNF), checkpoint
chemotherapie fluorchinolonen, macrolide antibiotica inhibitors
Bron voor DILI: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/
Labwaarden bij leverfunctiestoornissen
Biochemische parameters Interpretatie
Parenchymateuze levertesten ALAT en ASAT Mate van leverbeschadiging
Cholestatische levertesten γ-GT, alkalisch fosfatase (AF) en LDH Leverstuwing en galwegobstructie
Bilirubine Excretiefunctie lever
Leverfunctietesten
Protrombinetijd, albumine Synthesefunctie lever
*ALAT en ASAT zijn enzymen voorkomend in hepatocyten (en ander weefsel); lekken uit weefsel bij leverschade
Alkalische INR/pro-
Type disfunctie ASAT/ALAT Bilirubine Albumine
fosfatase trombinetijd
Gecompenseerde chronische
Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↓ Normaal tot ↓
leverschade
Gedecompenseerde
Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↓ ↑
chronische leverschade
Hepatitis ↑ Normaal tot ↑ ↑ Normaal tot ↓ Normaal tot ↑
Hyperacuut leverfalen ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal ↑
Cholestase Normaal ↑ ↑ Normaal Normaal
R-waarde
- Berekenen achterliggende oorzaak DILI
𝐴𝐿𝐴𝑇
𝑢𝑝𝑝𝑒𝑟 𝑙𝑖𝑚𝑖𝑡 𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙
- R-waarde = 𝑎𝑙𝑘𝑎𝑙𝑖𝑠𝑐ℎ𝑒 𝑓𝑜𝑠𝑓𝑎𝑡𝑎𝑠𝑒
𝑢𝑝𝑝𝑒𝑟 𝑙𝑖𝑚𝑖𝑡 𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙
- Hepatitis R≥5 relatief veel ALAT; schade aan hepatocyten
- Cholestase R≤2 relatief veel AF; problemen galblaas
- Gemixt beeld R2–5
Pathofysiologie
- Geleidelijk verloop, meerdere jaren (decennia)
- Fibrose: littekenweefsel
- Cirrose: regeneratieve knobbels en veranderende structuur leverweefsel
o Gouden standaard diagnose: leverbiopt
o Fibroscan: meting elasticiteit leverweefsel
o Irreversibel → levertransplantatie vereist
Hepatocellulair
Gezonde lever (Steato)hepatitis Fibrose Cirrose
carcinoom
3 - 50
, 2 doi: 10.1038/nri3623
Complicaties levercirrose
- Symptomen
o Gynaecomastie: borstvorming bij mannen
o Jeuk- en krabeffecten
▪ Vooral bij cholestase
▪ Accumulatie galzouten
▪ Eventueel behandelen met galzuurbindende hars (lage evidence) colesevelam, colestyramine
o Spider naevi: spinnenweb bloedvatverwijdingen
o Erythema palmare: roodheid handpalmen
- Functieverlies hepatocyten
o Synthese albumine, bilirubine ↓
- Leverinsufficiëntie
o Geelzucht
- Portale hypertensie
o Doorbloeding leverweefsel ↓
▪ Verlittekening leverweefsel
▪ Endotheeldisfunctie
• [NO] ↓ vasodilator
• Prostanoïden, endotheline, angiotensine ↑ vasoconstrictoren
o Portosystemische shunts: groei van bloedvaten om lever heen
▪ Bloed stroomt direct van poortader naar systemische circulatie
▪ Grotere hoeveelheden ongezuiverd bloed
▪ Oesphagusvarices: spataderen in slokdarm/maag door vertakkingen poortader
• Niet-selectieve β-blokkers: hoeksteen preventie (her)bloeden oesofageale varices
o Carvedilol > propanolol, timolol
• Werkingsmechanisme
o α1 -blokkade: vasodilatie in lever → intrahepatische weerstand bloedflow ↓
o β2-blokkade: vasoconstrictie splanchnisch vaatbed →
bloedflow buikgebied ↓ Alternatieve behandeling
ernstige ascites
o β1-blokkade: hartminuutvolume en hartslag ↓
- Drainage
o Vasodilatatie splanchnisch gebied - Albumine infuus:
▪ Bloedtoevoer splanchnische organen en portaal systeem ↑ verhogen osmotische
▪ Hoge druk op bloedvaten waarde → renale klaring
• → vochtuittreding → ascites vocht ↑
o Natriumbeperking max 5 g/dag
o Spironolacton hoog gedoseerd; tot 200 mg/dag
o Furosemide
• → verminderde barrièrefunctie darmwand → translocatie bacteriën vanuit darmlumen naar
mesenteriale lymfeklieren → ontstekingsmediatoren en vasoconstrictoren ↑ → vasodilatatie
splanchnisch vaatbed
▪ Effectieve hypovolemie
4 - 50
FA-MA303
Leverfunctiestoornissen
Anatomie lever
- Bloedtoevoer/-afvoer
o Aanvoer zuurstof: leverslagader (aorta)
▪ Hart → aorta → linker en rechter leverslagader
▪ 25% totale bloedtoevoer
o Aanvoer nutriënten: poortader
▪ Afvoer vanuit darmen, maag, milt
▪ 75% bloedtoevoer
o Afvoer zuurstofarm bloed: leverader
▪ Linker, middel en rechter leverader → inferior vena cava → hart
▪ Combinatie zuurstofarmbloed lever, darmen, maag en milt
- Leverlobules
o Zeshoekige structuren
o Centrale ader
▪ Verbonden aan leverader: bloedafvoer
▪ Sinusoïden: aftakkingen centrale ader, verbinding met portale driehoek
o Portale driehoek
▪ Poortader
▪ Galbuis
▪ Leverslagader
o Kuppfercellen: lever macrofagen rondom sinusoïden
Fysiologie
- Synthese aminozuren en eiwitten
o Transaminatie: α-ketonzuur → α-aminozuur enzym: transaminase/aminotransferase
o Eiwitsynthese
▪ Albumine eiwitbinding geneesmiddelen
▪ CRP, opsonine, complementeiwitten immuunsysteem
▪ Trombopoïetine hormoon; Ammoniak: NH3 (s)
trombocytensynthese Ammonia: NH3 (aq)
▪ Protrombine, fibrinogeen, antitrombine stollingsfactoren; hemostase Ammonium: NH4+
- Metabolisme aminozuren en nucleïnezuren
o Vrijkomst ammoniak
o Ureumcyclus: ammoniak + CO2 → (cyclus) → ureum → excretie via urine
- Galsynthese
o Glazuren
▪ Cholinezuur, taurocholinezuur, deoxycholinezuur
1 Ureum
▪ Amfifiele steroïden: emulsificatie van vet
1 - 50
, o Galpigmenten
▪ Afbraakproducten hemoglobine
• Hemolyse → ongeconjugeerd bilirubine (in circulatie gebonden aan albumine) → conjugatie in
hepatocyten → secretie in darmen → bacteriële proteolyse tot urobilinogeen
• 90% excretie faeces
• 10% reabsorptie poortader → lever → nieren → excretie urine
o Opslag gal in galblaas
o Common bile duct: uitscheiding gal naar dunne darm
▪ Vetten in dunne darm
▪ Secretie cholecystokinine (CCK)
▪ Stimulatie galblaascontractie → galsecretie → emulsificatie vet → absorptie
- Koolhydraat metabolisme
o Glycogenese
o Glycogenolyse
o Gluconeogenese
o Glycolyse
- Ontgifting
o Fase I reacties oxidatie, reductie, hydrolyse
o Fase II reacties glucuronidering, acetylering
- Opslag ijzer en koper
- Opslag vitamine A, B12, D, E, K
Pathofysiologie: ziektebeelden
- Virale hepatitis
o B en C Verwachting prevalentie
- Leversteatose: leververvetting >5% van levergewicht = vet leveraandoeningen
o Door alcohol - Vaccinatie: virale
o NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease hepatiden ↓
o NASH: non-alcoholic steatohepatitis - Obesitas epidemie:
steatose ↑
▪ Meest ernstige vorm NAFLD; combinatie vervetting en ontsteking
- Auto-immuunziekten
o PBC: primaire billiaire cholangitis/primaire billiaire cirrose: afbraak galgangen
▪ PSC: primaire sclerotische cholangitis: inflammatie en verlittekening galgangen → vernauwing en
blokkade
o AIH: auto-immuunhepatitis; immuunreactie gericht op hepatocyten
- DILI: drug-induced liver injury
o Geen hoger risico op DILI bij reeds bestaande leverziekten, gevolgen meestal wel ernstiger
▪ Geen reden om specifieke geneesmiddelen te mijden
o Beloop vaak mild, goede prognose als uitlokkende factor bekend is
▪ Schade vaak reversibel
o Uitingsvormen
▪ Vervetting amiodaron
▪ Hepatocellulair (celschade) paracetamol
▪ Cholestatische schade amoxicilline/clavulaanzuur
o Diagnose
▪ Gouden standaard: leverbiopt
▪ Verder lastig aantonen; diagnose als andere aandoeningen zijn uitgesloten
o Beruchte geneesmiddelen
▪ Antibiotica, m.n. penicillines
▪ Anti-epileptica
▪ Analgetica: NSAIDs, paracetamol
2 - 50
, Directe hepatoxiciteit Idiosyncratische hepatotoxiciteit Indirecte hepatotoxiciteit
Dagen Dagen-jaren Maanden
Indirect effect van geneesmiddel op
Afwijkende/onverwachte lever of immuunsysteem;
Intrinsieke hepatotoxiciteit na
(idiosyncratische) ernstige metabole onderdrukking immuunsysteem
toediening hoge dosis geneesmiddel
of immunologische reactie waardoor hepatitis manifest kan
worden
Paracetamol, aspirine, cocaïne, Amoxicilline/clavulaanzuur, Glucocorticosteroïden, monoklonale
amiodaron, methotrexaat, cefalosporines, nitrofurantoïne, antilichamen (anti-TNF), checkpoint
chemotherapie fluorchinolonen, macrolide antibiotica inhibitors
Bron voor DILI: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/
Labwaarden bij leverfunctiestoornissen
Biochemische parameters Interpretatie
Parenchymateuze levertesten ALAT en ASAT Mate van leverbeschadiging
Cholestatische levertesten γ-GT, alkalisch fosfatase (AF) en LDH Leverstuwing en galwegobstructie
Bilirubine Excretiefunctie lever
Leverfunctietesten
Protrombinetijd, albumine Synthesefunctie lever
*ALAT en ASAT zijn enzymen voorkomend in hepatocyten (en ander weefsel); lekken uit weefsel bij leverschade
Alkalische INR/pro-
Type disfunctie ASAT/ALAT Bilirubine Albumine
fosfatase trombinetijd
Gecompenseerde chronische
Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↓ Normaal tot ↓
leverschade
Gedecompenseerde
Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↓ ↑
chronische leverschade
Hepatitis ↑ Normaal tot ↑ ↑ Normaal tot ↓ Normaal tot ↑
Hyperacuut leverfalen ↑ Normaal tot ↑ Normaal tot ↑ Normaal ↑
Cholestase Normaal ↑ ↑ Normaal Normaal
R-waarde
- Berekenen achterliggende oorzaak DILI
𝐴𝐿𝐴𝑇
𝑢𝑝𝑝𝑒𝑟 𝑙𝑖𝑚𝑖𝑡 𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙
- R-waarde = 𝑎𝑙𝑘𝑎𝑙𝑖𝑠𝑐ℎ𝑒 𝑓𝑜𝑠𝑓𝑎𝑡𝑎𝑠𝑒
𝑢𝑝𝑝𝑒𝑟 𝑙𝑖𝑚𝑖𝑡 𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙
- Hepatitis R≥5 relatief veel ALAT; schade aan hepatocyten
- Cholestase R≤2 relatief veel AF; problemen galblaas
- Gemixt beeld R2–5
Pathofysiologie
- Geleidelijk verloop, meerdere jaren (decennia)
- Fibrose: littekenweefsel
- Cirrose: regeneratieve knobbels en veranderende structuur leverweefsel
o Gouden standaard diagnose: leverbiopt
o Fibroscan: meting elasticiteit leverweefsel
o Irreversibel → levertransplantatie vereist
Hepatocellulair
Gezonde lever (Steato)hepatitis Fibrose Cirrose
carcinoom
3 - 50
, 2 doi: 10.1038/nri3623
Complicaties levercirrose
- Symptomen
o Gynaecomastie: borstvorming bij mannen
o Jeuk- en krabeffecten
▪ Vooral bij cholestase
▪ Accumulatie galzouten
▪ Eventueel behandelen met galzuurbindende hars (lage evidence) colesevelam, colestyramine
o Spider naevi: spinnenweb bloedvatverwijdingen
o Erythema palmare: roodheid handpalmen
- Functieverlies hepatocyten
o Synthese albumine, bilirubine ↓
- Leverinsufficiëntie
o Geelzucht
- Portale hypertensie
o Doorbloeding leverweefsel ↓
▪ Verlittekening leverweefsel
▪ Endotheeldisfunctie
• [NO] ↓ vasodilator
• Prostanoïden, endotheline, angiotensine ↑ vasoconstrictoren
o Portosystemische shunts: groei van bloedvaten om lever heen
▪ Bloed stroomt direct van poortader naar systemische circulatie
▪ Grotere hoeveelheden ongezuiverd bloed
▪ Oesphagusvarices: spataderen in slokdarm/maag door vertakkingen poortader
• Niet-selectieve β-blokkers: hoeksteen preventie (her)bloeden oesofageale varices
o Carvedilol > propanolol, timolol
• Werkingsmechanisme
o α1 -blokkade: vasodilatie in lever → intrahepatische weerstand bloedflow ↓
o β2-blokkade: vasoconstrictie splanchnisch vaatbed →
bloedflow buikgebied ↓ Alternatieve behandeling
ernstige ascites
o β1-blokkade: hartminuutvolume en hartslag ↓
- Drainage
o Vasodilatatie splanchnisch gebied - Albumine infuus:
▪ Bloedtoevoer splanchnische organen en portaal systeem ↑ verhogen osmotische
▪ Hoge druk op bloedvaten waarde → renale klaring
• → vochtuittreding → ascites vocht ↑
o Natriumbeperking max 5 g/dag
o Spironolacton hoog gedoseerd; tot 200 mg/dag
o Furosemide
• → verminderde barrièrefunctie darmwand → translocatie bacteriën vanuit darmlumen naar
mesenteriale lymfeklieren → ontstekingsmediatoren en vasoconstrictoren ↑ → vasodilatatie
splanchnisch vaatbed
▪ Effectieve hypovolemie
4 - 50
