GENETICA
Inhoud
Voorwoord – Het humane Genoom.......................................................................................................3
De wetten van Mendel...........................................................................................................................3
De dominantiewet..........................................................................................................................4
De splitsingswet..............................................................................................................................4
De onafhankelijkheidswet of reciprociteitswet...............................................................................4
De chromosomale basis van erfelijkheid................................................................................................5
Mitose: somatische celdeling.............................................................................................................5
Cell Cycle Checkpoints....................................................................................................................6
Meiose: geslachtsdeling.....................................................................................................................6
De meiotische celdeling..................................................................................................................6
Geslachtschromosomen.....................................................................................................................9
Mannelijke en vrouwelijke gametogenese: biologische en genetische implicaties...........................10
Spermatogenese...........................................................................................................................10
Oögenese......................................................................................................................................10
De chromosomale basis van erfelijkheid..........................................................................................11
Genetische koppeling.......................................................................................................................11
Chromosomale afwijkingen..............................................................................................................12
De menselijke chromosomen – het humane karyotype...................................................................12
Structuur en nomenclatuur..........................................................................................................12
Types van chromosomale afwijkingen..............................................................................................12
Numerieke afwijkingen.................................................................................................................12
Structurele afwijkingen.................................................................................................................13
Afwijkingen van de geslachtschromosomen (gonosomen)...........................................................14
Nomenclatuur voor chromosoomafwijkingen..................................................................................14
Van chromosoom tot gen, het humane genoom..............................................................................15
Het centrale dogma: DNA RNA eiwit...............................................................................................16
Gen organisatie en structuur van een eiwitcoderend gen................................................................16
Structurele eigenschappen van een gen...........................................................................................16
Genfamilies...................................................................................................................................17
Niet-coderende RNA-genen..........................................................................................................17
Gen expressie...................................................................................................................................17
Transcriptie door RNA-polymerase II............................................................................................17
, Post-transcriptionele modificaties................................................................................................18
Translatie: vertaling en de genetische code..................................................................................19
Transcriptie van het mitochondriaal genoom...............................................................................20
Regulatie van genexpressie...........................................................................................................21
Genetische variatie, mutaties en ziektebeelden...............................................................................28
De moleculaire basis van genetische variatie...................................................................................28
De aard van mutaties en de daaruit volgende fenotypische consequentie of fenotype-genotype
correlatie..........................................................................................................................................28
Types van mutaties en voorbeelden.............................................................................................29
Mutatie nomenclatuur..................................................................................................................31
Classificatie varianten...................................................................................................................31
Stamboomonderzoek – overervingsvormen.....................................................................................32
Autosomaal dominante overerving..............................................................................................32
Autosomaal recessieve overerving...............................................................................................32
X-gebonden dominante overerving..............................................................................................34
X-gebonden recessieve overerving...............................................................................................34
Y-chromosomale overerving.........................................................................................................34
Complicerende factoren en niet-mendeliaanse overerving..............................................................34
Complicerende factoren...............................................................................................................34
Niet-Mendeliaanse overerving.....................................................................................................36
,Voorwoord – Het humane Genoom
= het volledige DNA van een organisme, alle chromosomen samen
! Toegenomen kennis over DNA, genen en organisatie in het genoom door technische innovaties
Enorme impact op geneeskunde en kennis over embryogenese en fysiologie
Fenotype = waarneembare uitdrukking van genetische informatie
(cellulaire, morfologische, klinische of biochemische eigenschappen)
Vertaling van informatie van genoom naar fenotype
a.d.h.v. structurele en regulerende RNA-producten en eiwitproducten
Veel genen zijn in staat meerdere, verschillende eiwitproducten te genereren
o Alternatieve coderingssegmenten in genen
o Biochemische modificaties van het eiwit
= substantiële verhoging informatie-inhoud
Individuele eiwitten functioneren niet op zichzelf: uitgebreide netwerken
De wetten van Mendel
Enkele oude theorieën
Preformation: homunculus in sperm (animalkulism) or in egg (ovism)
Darwins pangenesis by gemmules – blending theory
= informatie over kenmerken vloeien door lichaam tot in ei- en zaadcel
Galton: nature or nurture
= intelligentie is overerfbaar
Gregor Mendel: Oostenrijkse monnik
! introduceerde “erfelijke eenheden” verantwoordelijk voor overbrengen van erfelijke
kenmerken naar volgende generaties
= allelen: 1 paternaal en 1 maternaal = 2 voor dezelfde eigenschap per individu
Erwtenplanten: onafhankelijke segregatie van kenmerken = chanceke
o Bloemkleur: paars versus wit
o Plaats van peul aan stengel: axiaal versus terminaal
o Zaadkleur: geel versus groen
o Zaadvorm: glad versus gerimpeld
o Peulvorm: glad versus geribbeld
o Peulkleur
o De lengte van de stengel: kort versus lang
Parentale kenmerken kunnen in latere generaties herverschijnen (onveranderd)
Onderscheid dominante en recessieve kenmerken
o Dominant: komt tot uiting
o Recessief: komt niet tot uiting in aanwezigheid van dominant
Van toepassing op mens ook
o Onafhankelijke segregatie paternale en maternale chromosomen in meiose
o Gameetvorming
! geen kennis over DNA, chromosomen of genen (Hugo de Vries) ‘factoren’
Hugo de Vries, Carl Correns en Erich von Tschermak: (her)ontdekten universele karakter 1900
,Wild type allel: normale DNA-sequentie mutante allel: ziekteverwekkende mutatie
De dominantiewet
Bij kruising van twee homozygote individuen die slechts in 1 kenmerk verschillen
F1-nakomelingen = fenotypisch en genotypisch identiek
Vertonen zelfde kenmerk als beide ouders: dominante kenmerk
De splitsingswet
Bij onderlinge kruising 1e uniforme generatie F1: F2-nakomelingen = fenotypisch en genotypisch
verschillend met vaste getalverhouding
a.d.h.v. vierkant van Punnett: ouderlijke allelen gesplitst weergegeven tot alle combinaties
Dominant-recessieve overerving: 3:1
Onvolledige/partieel dominante overerving:
1:2:1
(intermediair fenotype)
Codominante overerving: 1:2:1
Bij bloedgroep
o Homozygoot: AA, BB en OO
o Codominant: AB
o Heterozygoot: AO, BO
De onafhankelijkheidswet of reciprociteitswet
De verschillende kenmerken worden onafhankelijk van elkaar overgeërfd
Onafhankelijke segregatie
Gekoppelde segregatie
, De chromosomale basis van erfelijkheid
Karl Wihelm von Nägeli te 1984: chromosomen = subcellulaire structuren
Walther Flemming: grondslag biochemische genetica = beschreef mitotische celdeling
Mitose: somatische celdeling
= strikt gereguleerde vermenigvuldigingsdeling waarbij genetisch materiaal van originele cel (1
diploïde cel) getrouw wordt gekopieerd en doorgegeven aan de dochtercellen (2 diploïde cellen)
Deling somatische cellen voorafgegaan door verdubbeling erfelijk materiaal
! DNA replicatie: herstellen DNA schade
Vervangen afstervende cellen
Genetisch belang van zorgvuldig gecontroleerde mitose
Verlies van controle over normale celdeling en DNA integriteit ontstaan van kanker
o Misdelingen: tekort of teveel aan chromosomen in dochtercel
o Mutaties treden op: worden niet hersteld door defecten in DNA
herstelmechanisme (= genomische instabiliteit)
Voorlopercellen van gameten ondergaan mitotische deling
! onherstelde mutaties: doorgeven via resulterende voortplantingscellen
Interfase
G1: voorbereiding op effectieve celdeling
= aanmaak bouwstenen voor replicatie
S: DNA synthese
= verdubbeling/replicatie DNA-inhoud
G2: aanmaak bouwstenen voor mitose
M = chromosoomsegregatie: scheiding zusterchromatiden en doorgeven aan dochtercellen
Profase
o Condenseren van DNA-chromatine: zichtbaar worden chromosomen
o Vorming van spoelfiguur: centrosomen bewegen naar polen van de cel
Prometafase
o Desintegratie van het nucleair membraan: chromosomen beweegbaar in cel
o T.h.v. centromeer: vorming eiwitcomplex voor vasthechting van spoeldraden
o Afwerken profase: condensatie + bewegen naar equitoriaal vlak van cel
Metafase
o Chromosomen bereiken maximale graad van condensatie
o Schikken in equitoriaal vlak = definitief
Anafase: zusterchromatiden wijken naar tegengestelde polen
Telofase
o Decondensatie
o Herstel van nucleair membraan rond beide dochterkernen
Cytokinese: finale deling cel
Inhoud
Voorwoord – Het humane Genoom.......................................................................................................3
De wetten van Mendel...........................................................................................................................3
De dominantiewet..........................................................................................................................4
De splitsingswet..............................................................................................................................4
De onafhankelijkheidswet of reciprociteitswet...............................................................................4
De chromosomale basis van erfelijkheid................................................................................................5
Mitose: somatische celdeling.............................................................................................................5
Cell Cycle Checkpoints....................................................................................................................6
Meiose: geslachtsdeling.....................................................................................................................6
De meiotische celdeling..................................................................................................................6
Geslachtschromosomen.....................................................................................................................9
Mannelijke en vrouwelijke gametogenese: biologische en genetische implicaties...........................10
Spermatogenese...........................................................................................................................10
Oögenese......................................................................................................................................10
De chromosomale basis van erfelijkheid..........................................................................................11
Genetische koppeling.......................................................................................................................11
Chromosomale afwijkingen..............................................................................................................12
De menselijke chromosomen – het humane karyotype...................................................................12
Structuur en nomenclatuur..........................................................................................................12
Types van chromosomale afwijkingen..............................................................................................12
Numerieke afwijkingen.................................................................................................................12
Structurele afwijkingen.................................................................................................................13
Afwijkingen van de geslachtschromosomen (gonosomen)...........................................................14
Nomenclatuur voor chromosoomafwijkingen..................................................................................14
Van chromosoom tot gen, het humane genoom..............................................................................15
Het centrale dogma: DNA RNA eiwit...............................................................................................16
Gen organisatie en structuur van een eiwitcoderend gen................................................................16
Structurele eigenschappen van een gen...........................................................................................16
Genfamilies...................................................................................................................................17
Niet-coderende RNA-genen..........................................................................................................17
Gen expressie...................................................................................................................................17
Transcriptie door RNA-polymerase II............................................................................................17
, Post-transcriptionele modificaties................................................................................................18
Translatie: vertaling en de genetische code..................................................................................19
Transcriptie van het mitochondriaal genoom...............................................................................20
Regulatie van genexpressie...........................................................................................................21
Genetische variatie, mutaties en ziektebeelden...............................................................................28
De moleculaire basis van genetische variatie...................................................................................28
De aard van mutaties en de daaruit volgende fenotypische consequentie of fenotype-genotype
correlatie..........................................................................................................................................28
Types van mutaties en voorbeelden.............................................................................................29
Mutatie nomenclatuur..................................................................................................................31
Classificatie varianten...................................................................................................................31
Stamboomonderzoek – overervingsvormen.....................................................................................32
Autosomaal dominante overerving..............................................................................................32
Autosomaal recessieve overerving...............................................................................................32
X-gebonden dominante overerving..............................................................................................34
X-gebonden recessieve overerving...............................................................................................34
Y-chromosomale overerving.........................................................................................................34
Complicerende factoren en niet-mendeliaanse overerving..............................................................34
Complicerende factoren...............................................................................................................34
Niet-Mendeliaanse overerving.....................................................................................................36
,Voorwoord – Het humane Genoom
= het volledige DNA van een organisme, alle chromosomen samen
! Toegenomen kennis over DNA, genen en organisatie in het genoom door technische innovaties
Enorme impact op geneeskunde en kennis over embryogenese en fysiologie
Fenotype = waarneembare uitdrukking van genetische informatie
(cellulaire, morfologische, klinische of biochemische eigenschappen)
Vertaling van informatie van genoom naar fenotype
a.d.h.v. structurele en regulerende RNA-producten en eiwitproducten
Veel genen zijn in staat meerdere, verschillende eiwitproducten te genereren
o Alternatieve coderingssegmenten in genen
o Biochemische modificaties van het eiwit
= substantiële verhoging informatie-inhoud
Individuele eiwitten functioneren niet op zichzelf: uitgebreide netwerken
De wetten van Mendel
Enkele oude theorieën
Preformation: homunculus in sperm (animalkulism) or in egg (ovism)
Darwins pangenesis by gemmules – blending theory
= informatie over kenmerken vloeien door lichaam tot in ei- en zaadcel
Galton: nature or nurture
= intelligentie is overerfbaar
Gregor Mendel: Oostenrijkse monnik
! introduceerde “erfelijke eenheden” verantwoordelijk voor overbrengen van erfelijke
kenmerken naar volgende generaties
= allelen: 1 paternaal en 1 maternaal = 2 voor dezelfde eigenschap per individu
Erwtenplanten: onafhankelijke segregatie van kenmerken = chanceke
o Bloemkleur: paars versus wit
o Plaats van peul aan stengel: axiaal versus terminaal
o Zaadkleur: geel versus groen
o Zaadvorm: glad versus gerimpeld
o Peulvorm: glad versus geribbeld
o Peulkleur
o De lengte van de stengel: kort versus lang
Parentale kenmerken kunnen in latere generaties herverschijnen (onveranderd)
Onderscheid dominante en recessieve kenmerken
o Dominant: komt tot uiting
o Recessief: komt niet tot uiting in aanwezigheid van dominant
Van toepassing op mens ook
o Onafhankelijke segregatie paternale en maternale chromosomen in meiose
o Gameetvorming
! geen kennis over DNA, chromosomen of genen (Hugo de Vries) ‘factoren’
Hugo de Vries, Carl Correns en Erich von Tschermak: (her)ontdekten universele karakter 1900
,Wild type allel: normale DNA-sequentie mutante allel: ziekteverwekkende mutatie
De dominantiewet
Bij kruising van twee homozygote individuen die slechts in 1 kenmerk verschillen
F1-nakomelingen = fenotypisch en genotypisch identiek
Vertonen zelfde kenmerk als beide ouders: dominante kenmerk
De splitsingswet
Bij onderlinge kruising 1e uniforme generatie F1: F2-nakomelingen = fenotypisch en genotypisch
verschillend met vaste getalverhouding
a.d.h.v. vierkant van Punnett: ouderlijke allelen gesplitst weergegeven tot alle combinaties
Dominant-recessieve overerving: 3:1
Onvolledige/partieel dominante overerving:
1:2:1
(intermediair fenotype)
Codominante overerving: 1:2:1
Bij bloedgroep
o Homozygoot: AA, BB en OO
o Codominant: AB
o Heterozygoot: AO, BO
De onafhankelijkheidswet of reciprociteitswet
De verschillende kenmerken worden onafhankelijk van elkaar overgeërfd
Onafhankelijke segregatie
Gekoppelde segregatie
, De chromosomale basis van erfelijkheid
Karl Wihelm von Nägeli te 1984: chromosomen = subcellulaire structuren
Walther Flemming: grondslag biochemische genetica = beschreef mitotische celdeling
Mitose: somatische celdeling
= strikt gereguleerde vermenigvuldigingsdeling waarbij genetisch materiaal van originele cel (1
diploïde cel) getrouw wordt gekopieerd en doorgegeven aan de dochtercellen (2 diploïde cellen)
Deling somatische cellen voorafgegaan door verdubbeling erfelijk materiaal
! DNA replicatie: herstellen DNA schade
Vervangen afstervende cellen
Genetisch belang van zorgvuldig gecontroleerde mitose
Verlies van controle over normale celdeling en DNA integriteit ontstaan van kanker
o Misdelingen: tekort of teveel aan chromosomen in dochtercel
o Mutaties treden op: worden niet hersteld door defecten in DNA
herstelmechanisme (= genomische instabiliteit)
Voorlopercellen van gameten ondergaan mitotische deling
! onherstelde mutaties: doorgeven via resulterende voortplantingscellen
Interfase
G1: voorbereiding op effectieve celdeling
= aanmaak bouwstenen voor replicatie
S: DNA synthese
= verdubbeling/replicatie DNA-inhoud
G2: aanmaak bouwstenen voor mitose
M = chromosoomsegregatie: scheiding zusterchromatiden en doorgeven aan dochtercellen
Profase
o Condenseren van DNA-chromatine: zichtbaar worden chromosomen
o Vorming van spoelfiguur: centrosomen bewegen naar polen van de cel
Prometafase
o Desintegratie van het nucleair membraan: chromosomen beweegbaar in cel
o T.h.v. centromeer: vorming eiwitcomplex voor vasthechting van spoeldraden
o Afwerken profase: condensatie + bewegen naar equitoriaal vlak van cel
Metafase
o Chromosomen bereiken maximale graad van condensatie
o Schikken in equitoriaal vlak = definitief
Anafase: zusterchromatiden wijken naar tegengestelde polen
Telofase
o Decondensatie
o Herstel van nucleair membraan rond beide dochterkernen
Cytokinese: finale deling cel
