1
BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID
Effect van een geneesmiddel plasmaspiegels van het geneesmiddel
Stel: GM heeft eigenschappen wrdr deze membraan niet kan penetreren (absortpiestap)
→ DoseringΔ adhv hulpstoffen/doseringsvormen = stap omzeilen = GM nog nuttig
Hulpstoffen aanwezig in doseringsvorm:
⁎ stabiliteit API technologische aspecten
⁎ uitzicht / aanvaardbaarheid
⁎ gewenst biofarmaceutisch profiel
GM-vrijstelling uit vorm vs plasmaconcentratie
‼ Vormen met zelfde hvlh GM (dosis) --> niet noodzakelijk therapeutisch equivalent
‼ Vorm bepaalt BB
Therapeutisch venster
⁎ Immediate release vs controlled release
o Controlled : gedurende langere periode boven MEC & onder MTC
, 2
Biologische beschikbaarheid
= fractie van de dosis van het API die onveranderd in de algemene circulatieverschijnt
• snelheid en mate van GM-absorptie uit een toedieningsvorm, afgeleid uit het
concentratie/tijdsprofiel van GM in de algemene circulatie
o farmacokinetische parameters: Cmax, tmax, AUC
o maat voor therapeutische doeltreffendheid
• absorptiesnelheid + hoeveelheid GM in algemene circulatie
afhankelijk van:
o doseringsvorm
▪ Oplossing : direct absorbeerbaar
▪ Tablet : kent een aantal tussenstappen
▪ Injectie : geen absorptie nodig
o hulpstoffen (vb. tablet + lubrifieermiddel: effect van ‘inerte’ hulpstoffen)
▪ Bv. Mg-staraat : teveel zou farmaceutische B ↘ => ↘BB
o bereidingswijze (vb. compressiedruk tabletten →verlengen desintegratie)
▪ Te hoge druk --> te hard : niet desintegreren : ↘BB
• BB farmaceutische beschikbaarheid:
o fractie GM die in voor absorptie geschikte toestand vrijkomt uit de toedieningsvorm
o vermogen van een toedieningsvorm om GM (in-vitro) af te geven
• Biologische beschikbaarheid
o hvlh onveranderd GM die algemene circulatie bereikt en snelheid wrmee
Formulatie B = niet OK Formulatie A = niet OK
Niet boven MEC Boven MTC
--> Verbeteren : desintegratie verbeteren --> Verbeteren : tragere vrijstelling
= minder hard bereiden, desintegratiemiddel = coating ~vrijstellingssnelheid
--> Dosis x2 (≠werkingsduur x2), oplossing, zoutvorm
, 3
Te lage absorptiesnelheid kan te wijten zijn aan:
- slechte oplosbaarheid van GM → oplossing: zoutvorm gebruiken of cosolventen
- trage desintegratie van doseringsvorm → oplossing: desintegratoren, minder hard bereiden
- instabiliteit GM in GI-kanaal (pH, enzymen) → oplossing enterische coating (gastroresistent)
- 1st pass effect → oplossing: omzeilen dmv andere toedieningsroute zoals :
→ nasaal, pulmonaal, bucaal, sublinguaal, rectaal (deels omzeilen), vaginaal
Fasen noodzakelijk voor therapeutische activiteit:
1) Farmaceutische fase:
= fractie beschikbaar voor absorptie --> bepaalt concentratie GM thv absorptieplaats
- afhankelijk van:
- fysico-chemische eigenschappen GM : oplosbaarheid en oplossnelheid
- toedieningsvorm
- hulpstoffen : type en concentratie
- productieproces
Dissolutiesnelheid (Noyes-Whitney vergelijking)
→ Afhankelijk van :
o Deeltjesgrootte
o Kristaleigenschappen
o Zoutvom
→ Sinkcondities
o C blijft zo laag : beschouwt als 0 --> concentratiegradiënt max
▪ Geen negatief effect op dissolutiesnelheid
⁎ S = totaal oppervlak van deeltjes
o Hoe groter contactopp = hoe sneller GM in oplossing gaat (kleinere deeltjes) = ↗BB
⁎ D = diffusie coëfficiënt (hoe snel diffunderen nr oplossing toe)
o Hoe hoger temperatuur = makkelijker diffusie
o Hoe viskeuzer iets is = makkelijker diffunderen
⁎ h = dikte van diffusielaag
o hoe dikker = hoe moeilijker = hoe trager in oplossing
o roeren => verkleining dikte laag = sneller weg diffunderen
⁎ Cs = verzadigingsconcentratie : max oplosbaarheid
o koolsolvent
⁎ C = concentratie bij diffusing molecules
, 4
Voordelen gebruik nanopartikels
→ Oppervlakte (S↗) vergroot gigantisch
→ Stagnerende waterlaag dikte (h↘) verkleint
→ Maximale oplosbaarheid (CS↗) stijgt
⁎ Heeft te maken met krommingsgraad
o Kleiner deeltje = extremere krommingsgraad : makk ontsnappen uit kristalrooster
Sink condities : omstandigh wrbij C in
bulk-medium laag gehouden w
--> zo laag dat conc geen effect heeft
op diffusie snelh
--> Hier oplossnelheid testen
- Wat in oplossing is = geen effect
op in oplossing gaan
Drijvende kracht = Conc-gradiënt
--> dichter bij CS = trager in oplossing
Testen hoe makkelijk GM uit bepaalde vorm vrijkomt --> via in-vitro dissolutietest:
- Gestandardiseerde EP methodes :
→ paddle methode
o Bokaal + hvlh vloeistof + GM + paddle (turbulentie)
→ basket methode (doseringsvormen met lage densiteit ~ neiging om te drijven)
o Analyseren vorm in mandje --> onder wateropp geduwd.
- Vereenvoudiging v fysiologische condities (mucus, galzouten, pH,voedsel, GM, …)
- Toepassingen
• formulatie-ontwikkeling : effect samenstelling/productie op vrijstelling GM
• kwaliteitscontrole eindproduct --> voldoet vorm aan gestelde eisen ?
o vb. immediate release tabletten: 80% dient op te lossen na 15-30 min
extended release tabletten: 5%-30% (niet veel) na 30 min
• bio-equivalentie
⁎ Dissolutiemedia ~ doseringsvorm
o Nood aan medium waar sink condities kunnen onderhouden = wr product oplosb
▪ Water, buffer, simulated gastric/intestinal fluid ( SGF / SIF )
o Kleine wijziging medium => effect farmaceutische beschikbaarheid
▪ meer viscositeitsverhoger = trager proces → langer vraleer desintegratie
→ Viskeuzer : mobiliteit waterfase↘ --> moeilijker bewegen H2O molec
→ Voor desintegratie dient in tablet water dr te dringen om bindingen
te verbreken (opnemen water in tablet)
⁎ Nadeel: dissolutietest geeft informatie geen 1-op-1 vgl zijn met in vivo (GI vb)
BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID
Effect van een geneesmiddel plasmaspiegels van het geneesmiddel
Stel: GM heeft eigenschappen wrdr deze membraan niet kan penetreren (absortpiestap)
→ DoseringΔ adhv hulpstoffen/doseringsvormen = stap omzeilen = GM nog nuttig
Hulpstoffen aanwezig in doseringsvorm:
⁎ stabiliteit API technologische aspecten
⁎ uitzicht / aanvaardbaarheid
⁎ gewenst biofarmaceutisch profiel
GM-vrijstelling uit vorm vs plasmaconcentratie
‼ Vormen met zelfde hvlh GM (dosis) --> niet noodzakelijk therapeutisch equivalent
‼ Vorm bepaalt BB
Therapeutisch venster
⁎ Immediate release vs controlled release
o Controlled : gedurende langere periode boven MEC & onder MTC
, 2
Biologische beschikbaarheid
= fractie van de dosis van het API die onveranderd in de algemene circulatieverschijnt
• snelheid en mate van GM-absorptie uit een toedieningsvorm, afgeleid uit het
concentratie/tijdsprofiel van GM in de algemene circulatie
o farmacokinetische parameters: Cmax, tmax, AUC
o maat voor therapeutische doeltreffendheid
• absorptiesnelheid + hoeveelheid GM in algemene circulatie
afhankelijk van:
o doseringsvorm
▪ Oplossing : direct absorbeerbaar
▪ Tablet : kent een aantal tussenstappen
▪ Injectie : geen absorptie nodig
o hulpstoffen (vb. tablet + lubrifieermiddel: effect van ‘inerte’ hulpstoffen)
▪ Bv. Mg-staraat : teveel zou farmaceutische B ↘ => ↘BB
o bereidingswijze (vb. compressiedruk tabletten →verlengen desintegratie)
▪ Te hoge druk --> te hard : niet desintegreren : ↘BB
• BB farmaceutische beschikbaarheid:
o fractie GM die in voor absorptie geschikte toestand vrijkomt uit de toedieningsvorm
o vermogen van een toedieningsvorm om GM (in-vitro) af te geven
• Biologische beschikbaarheid
o hvlh onveranderd GM die algemene circulatie bereikt en snelheid wrmee
Formulatie B = niet OK Formulatie A = niet OK
Niet boven MEC Boven MTC
--> Verbeteren : desintegratie verbeteren --> Verbeteren : tragere vrijstelling
= minder hard bereiden, desintegratiemiddel = coating ~vrijstellingssnelheid
--> Dosis x2 (≠werkingsduur x2), oplossing, zoutvorm
, 3
Te lage absorptiesnelheid kan te wijten zijn aan:
- slechte oplosbaarheid van GM → oplossing: zoutvorm gebruiken of cosolventen
- trage desintegratie van doseringsvorm → oplossing: desintegratoren, minder hard bereiden
- instabiliteit GM in GI-kanaal (pH, enzymen) → oplossing enterische coating (gastroresistent)
- 1st pass effect → oplossing: omzeilen dmv andere toedieningsroute zoals :
→ nasaal, pulmonaal, bucaal, sublinguaal, rectaal (deels omzeilen), vaginaal
Fasen noodzakelijk voor therapeutische activiteit:
1) Farmaceutische fase:
= fractie beschikbaar voor absorptie --> bepaalt concentratie GM thv absorptieplaats
- afhankelijk van:
- fysico-chemische eigenschappen GM : oplosbaarheid en oplossnelheid
- toedieningsvorm
- hulpstoffen : type en concentratie
- productieproces
Dissolutiesnelheid (Noyes-Whitney vergelijking)
→ Afhankelijk van :
o Deeltjesgrootte
o Kristaleigenschappen
o Zoutvom
→ Sinkcondities
o C blijft zo laag : beschouwt als 0 --> concentratiegradiënt max
▪ Geen negatief effect op dissolutiesnelheid
⁎ S = totaal oppervlak van deeltjes
o Hoe groter contactopp = hoe sneller GM in oplossing gaat (kleinere deeltjes) = ↗BB
⁎ D = diffusie coëfficiënt (hoe snel diffunderen nr oplossing toe)
o Hoe hoger temperatuur = makkelijker diffusie
o Hoe viskeuzer iets is = makkelijker diffunderen
⁎ h = dikte van diffusielaag
o hoe dikker = hoe moeilijker = hoe trager in oplossing
o roeren => verkleining dikte laag = sneller weg diffunderen
⁎ Cs = verzadigingsconcentratie : max oplosbaarheid
o koolsolvent
⁎ C = concentratie bij diffusing molecules
, 4
Voordelen gebruik nanopartikels
→ Oppervlakte (S↗) vergroot gigantisch
→ Stagnerende waterlaag dikte (h↘) verkleint
→ Maximale oplosbaarheid (CS↗) stijgt
⁎ Heeft te maken met krommingsgraad
o Kleiner deeltje = extremere krommingsgraad : makk ontsnappen uit kristalrooster
Sink condities : omstandigh wrbij C in
bulk-medium laag gehouden w
--> zo laag dat conc geen effect heeft
op diffusie snelh
--> Hier oplossnelheid testen
- Wat in oplossing is = geen effect
op in oplossing gaan
Drijvende kracht = Conc-gradiënt
--> dichter bij CS = trager in oplossing
Testen hoe makkelijk GM uit bepaalde vorm vrijkomt --> via in-vitro dissolutietest:
- Gestandardiseerde EP methodes :
→ paddle methode
o Bokaal + hvlh vloeistof + GM + paddle (turbulentie)
→ basket methode (doseringsvormen met lage densiteit ~ neiging om te drijven)
o Analyseren vorm in mandje --> onder wateropp geduwd.
- Vereenvoudiging v fysiologische condities (mucus, galzouten, pH,voedsel, GM, …)
- Toepassingen
• formulatie-ontwikkeling : effect samenstelling/productie op vrijstelling GM
• kwaliteitscontrole eindproduct --> voldoet vorm aan gestelde eisen ?
o vb. immediate release tabletten: 80% dient op te lossen na 15-30 min
extended release tabletten: 5%-30% (niet veel) na 30 min
• bio-equivalentie
⁎ Dissolutiemedia ~ doseringsvorm
o Nood aan medium waar sink condities kunnen onderhouden = wr product oplosb
▪ Water, buffer, simulated gastric/intestinal fluid ( SGF / SIF )
o Kleine wijziging medium => effect farmaceutische beschikbaarheid
▪ meer viscositeitsverhoger = trager proces → langer vraleer desintegratie
→ Viskeuzer : mobiliteit waterfase↘ --> moeilijker bewegen H2O molec
→ Voor desintegratie dient in tablet water dr te dringen om bindingen
te verbreken (opnemen water in tablet)
⁎ Nadeel: dissolutietest geeft informatie geen 1-op-1 vgl zijn met in vivo (GI vb)
