HO 1 – ENDOCRIENE PANCREAS
1 Eilandjes van Langerhans
Pancreas bestaat uit 2 types klieren
• Exocriene klieren: spijsverteringsenzymen en HCO3- secreteren in GI-tractus
• Endocriene klieren: gegroepeerd in eilandjes van Langerhans
Eilandjes van Langerhans
• Tss 500.000 en enkele miljoenen in pancreas (1 eilandje ongeveer 50-300m)
• = 1-1,5% van de totale pancreasmassa
• Elk eilandje bevat ongeveer 2500 cellen – 4 verschillende types
o 60-75% betacellen: proinsuline, insuline, C-peptide & amyline
▪ Liggen vnl in centrum van eilandjes
o 20-25% alfacellen: glucagon
o 4% deltacellen: somatostatine
o 2% PP of F-cellen: pancreatic polypeptide
• De cellen in de eilandjes van Langerhans communiceren met elkaar en
beïnvloeden elkaars secretie, en krijgen ook signalen van daarbuiten.
• Communicatie
o Humorale communicatie
▪ Bloedvoorziening loopt vanuit centrum van de eilandjes naar periferie, hierin circuleren glucose,
AZ en andere elementen
▪ Hormonale secreties v/d cellen in het centrum beïnvloeden hormonale vrijstelling van de cellen
thv. periferie
▪ Bv: glucagon = krachtige insuline-secretagoog
▪ Insuline inhibeert glucagonvrijstelling ; somatostatine inhibeert secretie van insuline en glucagon
o Cel-cel communicatie
▪ Gap als tight junctions verbinden de verschillende eilandjescellen met elkaar
o Neurale communicatie
▪ Hormonale secretie ook beïnvloed door sympatische en parasympatische takken van autonoom
ZS
▪ Cholinerge stimulatie: bevordert insulinesecretie
▪ Adrenerge stimulatie: kan zowel stimulerend als inhiberend effect hebben (hangt af van feit of
beta- of alfa-adrenerfe effecten domineren
Side note
Mensen met type I diabetes die invaliderende complicaties doen, niet meer te helpen met insulinepompen → vraag
om transplantatie te doen → je kan een fullorgan transplantatie doen (heel pancreas) maar kan ook na accidenten
kapsel gescheurd kan je niet gebruiken als fullorgan transplant omdat amylase en lipase beginnen lekken → pt gaat
in shock
Die pancreata proberen we toch bij te houden om betacellen te isoleren → betacel transplantaties (om een
succesvolle betaceltransplantatie te doen → 3 pancreata nodig)
Cellen word,n op kweek gezet en die cellen hebben maar een overleving van 14-21 dagen dus eigenlijk moet je
chance hebben om 3 donoren te hebben in een maand om een poging te kunnen doen + slagingspercentages heel
laag
1
,Hormoondistributie
2 Insuline
Biosynthese en secretie van insuline
• Aangemaakt door de beta-cellen
• Gecodeerd door een gen op chromosoom 11
• Synthese en secretie wordt gestimuleerd bij blootstelling glucose
• Transcriptie → productie van mRNA dat codeert voor preproinsuline
• Translatie → thv. RER proinsuline gevormd → thv. GA wordt proinsuline verplakt in secretoire granules + op 2
plaatsen gesplitst door protease → C-peptide wordt hierbij afgesplitst
• Secretoire granules bevatten equimolaire hoeveelheden insuline en C-peptide + kleine hoeveelheden proinsuline
• C-peptide wordt gebruikt als merker voor endogene insulineproductie
o Snelle manier of iemand diabetes type I of II heeft (want insuline die je inspuit heeft geen C-peptide)
▪ Type I: niet aanwezig
▪ Type II: wel aanwezig
• 60% van insuline dat wordt gesecreteerd in portale circulatie → tijdens first pass thv lever geëlimineerd
o C-peptide wordt niet door de lever geëlimineerd maar door de nieren
Regeling van de insulinesecretie
Glucose = belangrijkste regulator insulinesecretie
• Normale omstandigheden: glucosehomeostase nauw gereguleerd → glycemie (= plasma glucoseconcentratie)
weinig wijzigen
• Na een nacht vasten: glycemie tss 60-100 mg/dl
• Na maaltijd: max 180 mg/dl
• Geringe stijging van glycmie (na maaltijd) → stimuleert insulinesecretie
• Daling glycemie (na vasten, lichaamsbeweging) → insulinesecretie inhiberen
• Bij IV glucosetoediening: 2 fasen in insulinesecretie
o Acute of first-phase insuline respons (FPIT): 2-5 minuten aanhouden
▪ Reeds gevormde en opgeslagen insuline vrijgesteld uit secretoire granules
o Tweede insulineantwoord: houdt aan zolang de glycemie gestegen is
▪ Reeds gesynthetiseerd als nieuw gevormd insuline vrijstellen
• Diabetes: treedt verlies van FPIR in een vroeg stadium van de pathogenese op → kan door middel van IV
glucosetolerantietest (IVGTT) opgespoord worden
2
,Metabolisme insulinesecretie
• Beta-cel neemt glucose, galactose en mannose op → kunnen insulinevrijstelling stimuleren
o Bepaalde AZ kunnen insulinesecretie ook stimuleren (maar niet zo veel)
o Glucagon ook sterke stimulator
• Belangrijke spelers: ATP-gevoelige K-kanaal + voltage-gated Ca-kanalen
1) Glucose opgenomen in betacel door GLUT2 via gefacilliteerde
diffusie (AZ treden de cel binnen via andere transporters)
2) Glucose oiv glucokinase → glucose-6-fosfaat → ondergaat
verdere glycolyse tot pyruvaat
Pyruvaat wordt dan opgenomen thv. mitochondriën →
oxidatieve decarboxylatie tot vorming van aceyl-CoA
→ citroenzuurcyclus → protonengradiënt → via OXFO ATP
maken → intracellulaire ATP concentratie stijgt
3) Toegenomen ATP-concentratie leidt tot sluiten van ATP-
gevoelige kaliumkanalen
4) Verminderde K-geleiding langs celmembraan → depolarisatie
5) Membraandepolarisatie → openen voltage-gated Ca-kanalen
6) Toegenomen calcium-influx → toegenomen intracellulair
vrije Ca-concentratie → lokt additionele Ca-geïnduceerde Ca-
vrijstelling uit
7) Toegenomen intracellulair Ca → vrijstelling insuline
• Andere secretagogen moduleren de vrijstelling van insuline → via andere pathways
• Voorbeeld
o Glucagon bevordert insulinevrijstelling: adenylaat cyclase stimuleren → cAMP neemt toe → activeert
PKA
o Somatostatine: inhibeert adenylaat cyclase → insulinevrijstelling geremd
• Stimuli tot insulinesecretie
o Via Krebscyclus, Ca-calmoduline, proteïne kinase B pathway
▪ Glucose
▪ AZ: argenine, leucine
▪ Ketonzuren
▪ Vrije vetzuren
▪ Fructose
o Via adenylaat cyclase, cAMP, proteïne kinase A pathway
▪ Glucagon
▪ -adrenerge agonisten
▪ Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
▪ Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP)
▪ Secretine
o Via phospholipase C, IP3 + DAG, proteïne kinase C pathway
▪ Cholecystokinine
▪ Acetylcholine
3
, Neurale en humorale factoren moduleren insulinesecretie
Neurale factoren
• Eilandjes van Langerhans sterk geïnhibeerd door sympatische en parasympatische vezels
• -adrenerge stimulatie versterkt insulinevrijstelling
• -adrenerge stimulatie (bv. noradrenaline) remt de insulinevrijstelling
• Tijdens fysieke inspanning: -adrenerge stimulatie neemt toe → insulinesecretie remmen → hypoglycemie
tijdens inspanning vermeden worden
o Inspanning stimuleert ook glucose-opname en verbruik door de spier, zelfs bij lage glycemie
o Lipolyse en vrijstelling vrije vetzuren uit adipocyten worden gestimuleerd → alternatieve energiebron
voor spieren
Humorale factoren
• Glucose-gemedieerde insulinevrijstelling na PO toediening van glucose = groter dan dezelfde hoeveelheid
toegediend IV = incretine-effect
• Incretine-effect = staat in voor 60% v/d glucose-gemedieerde insulinevrijstelling na een maaltijd
• Glucagon-like peptide-1 (GLP1) en GIP = incretines
• GLP1 = hormoon dat door entero-endocriene cellen in de darm wordt vrijgesteld na een maaltijd → leidt tot
vrijstelling van insuline door -cellen + onderdrukking van glucagonsecretie door -cellen (op glucose-
afhankelijke wijze)
Werking van insuline
Insuline-receptor
• Meer dan de helft van insuline wordt gebonden aan lever en wordt
verwijdert uit circulatie = first pass effect
• Insuline dat uit lever ontsnapt: insuline-onderhevige processen stimuleren
thv. doelcellen
• Insulinereceptor = receptor tyrosine kinase
• Heterotetrameer
o 2 identieke extracellulaire -ketens
o 2 identieke transmembranaire -ketens (bevatten intrinsieke tyrosine
kinase activiteit)
• Binding met insuline
o Insuline bindt thv. -subinit en activeert tyrosine-kinase thv. β-subunit → fosforyleert verschillende
tyrosine-residues → insulineactie tot uiting
• Insulinereceptor kan signaal van insuline doorzenden op verschillende manieren
o Belangrijkste = fosforylering van een # insuline-receptor substraten (= belangrijke eiwitten voor
transductie van het insuline-signaal) → initieert 2 IRS-signalling pathways (insuline receptor substraat)
▪ Metabole wijzigingen
• Toegenomen glucose-opslag (glycogeensynthese) en oxidatie
• Toegenomen eiwitsynthese en verminderde proteolyse
• Toegenomen synthese triglyceriden en verminderde lipolyse
▪ Groeibevorderend effect
• Verhoging genexpressie en groei
Downregulatie insulinereceptoren
• Het aantal insuline-receptoren thv het celoppervlak is veel hoger dan het aantal dat vereist is om het maximale
biologisch antwoord op insuline te bekomen. Slechts 5% van de receptoren dienen bezet te zijn door insuline
voor het maximale effect.
• Aantal receptoren op celmembraan afhankelijk van 3 factoren
o Synthese receptoren
o Endocytose van receptoren gevolgd door recycling van de receptoren terug naar celoppervlak
o Endocytose van receptoren gevolgd door degradatie
• Cellen die continu blootgesteld worden aan hoge insulineconcentraties vertonen minder insulinereceptoren dan
cellen die zich bevinden in een milieu met lagere insulineconcentraties
o Dit is geval bij diabetes type II
4
1 Eilandjes van Langerhans
Pancreas bestaat uit 2 types klieren
• Exocriene klieren: spijsverteringsenzymen en HCO3- secreteren in GI-tractus
• Endocriene klieren: gegroepeerd in eilandjes van Langerhans
Eilandjes van Langerhans
• Tss 500.000 en enkele miljoenen in pancreas (1 eilandje ongeveer 50-300m)
• = 1-1,5% van de totale pancreasmassa
• Elk eilandje bevat ongeveer 2500 cellen – 4 verschillende types
o 60-75% betacellen: proinsuline, insuline, C-peptide & amyline
▪ Liggen vnl in centrum van eilandjes
o 20-25% alfacellen: glucagon
o 4% deltacellen: somatostatine
o 2% PP of F-cellen: pancreatic polypeptide
• De cellen in de eilandjes van Langerhans communiceren met elkaar en
beïnvloeden elkaars secretie, en krijgen ook signalen van daarbuiten.
• Communicatie
o Humorale communicatie
▪ Bloedvoorziening loopt vanuit centrum van de eilandjes naar periferie, hierin circuleren glucose,
AZ en andere elementen
▪ Hormonale secreties v/d cellen in het centrum beïnvloeden hormonale vrijstelling van de cellen
thv. periferie
▪ Bv: glucagon = krachtige insuline-secretagoog
▪ Insuline inhibeert glucagonvrijstelling ; somatostatine inhibeert secretie van insuline en glucagon
o Cel-cel communicatie
▪ Gap als tight junctions verbinden de verschillende eilandjescellen met elkaar
o Neurale communicatie
▪ Hormonale secretie ook beïnvloed door sympatische en parasympatische takken van autonoom
ZS
▪ Cholinerge stimulatie: bevordert insulinesecretie
▪ Adrenerge stimulatie: kan zowel stimulerend als inhiberend effect hebben (hangt af van feit of
beta- of alfa-adrenerfe effecten domineren
Side note
Mensen met type I diabetes die invaliderende complicaties doen, niet meer te helpen met insulinepompen → vraag
om transplantatie te doen → je kan een fullorgan transplantatie doen (heel pancreas) maar kan ook na accidenten
kapsel gescheurd kan je niet gebruiken als fullorgan transplant omdat amylase en lipase beginnen lekken → pt gaat
in shock
Die pancreata proberen we toch bij te houden om betacellen te isoleren → betacel transplantaties (om een
succesvolle betaceltransplantatie te doen → 3 pancreata nodig)
Cellen word,n op kweek gezet en die cellen hebben maar een overleving van 14-21 dagen dus eigenlijk moet je
chance hebben om 3 donoren te hebben in een maand om een poging te kunnen doen + slagingspercentages heel
laag
1
,Hormoondistributie
2 Insuline
Biosynthese en secretie van insuline
• Aangemaakt door de beta-cellen
• Gecodeerd door een gen op chromosoom 11
• Synthese en secretie wordt gestimuleerd bij blootstelling glucose
• Transcriptie → productie van mRNA dat codeert voor preproinsuline
• Translatie → thv. RER proinsuline gevormd → thv. GA wordt proinsuline verplakt in secretoire granules + op 2
plaatsen gesplitst door protease → C-peptide wordt hierbij afgesplitst
• Secretoire granules bevatten equimolaire hoeveelheden insuline en C-peptide + kleine hoeveelheden proinsuline
• C-peptide wordt gebruikt als merker voor endogene insulineproductie
o Snelle manier of iemand diabetes type I of II heeft (want insuline die je inspuit heeft geen C-peptide)
▪ Type I: niet aanwezig
▪ Type II: wel aanwezig
• 60% van insuline dat wordt gesecreteerd in portale circulatie → tijdens first pass thv lever geëlimineerd
o C-peptide wordt niet door de lever geëlimineerd maar door de nieren
Regeling van de insulinesecretie
Glucose = belangrijkste regulator insulinesecretie
• Normale omstandigheden: glucosehomeostase nauw gereguleerd → glycemie (= plasma glucoseconcentratie)
weinig wijzigen
• Na een nacht vasten: glycemie tss 60-100 mg/dl
• Na maaltijd: max 180 mg/dl
• Geringe stijging van glycmie (na maaltijd) → stimuleert insulinesecretie
• Daling glycemie (na vasten, lichaamsbeweging) → insulinesecretie inhiberen
• Bij IV glucosetoediening: 2 fasen in insulinesecretie
o Acute of first-phase insuline respons (FPIT): 2-5 minuten aanhouden
▪ Reeds gevormde en opgeslagen insuline vrijgesteld uit secretoire granules
o Tweede insulineantwoord: houdt aan zolang de glycemie gestegen is
▪ Reeds gesynthetiseerd als nieuw gevormd insuline vrijstellen
• Diabetes: treedt verlies van FPIR in een vroeg stadium van de pathogenese op → kan door middel van IV
glucosetolerantietest (IVGTT) opgespoord worden
2
,Metabolisme insulinesecretie
• Beta-cel neemt glucose, galactose en mannose op → kunnen insulinevrijstelling stimuleren
o Bepaalde AZ kunnen insulinesecretie ook stimuleren (maar niet zo veel)
o Glucagon ook sterke stimulator
• Belangrijke spelers: ATP-gevoelige K-kanaal + voltage-gated Ca-kanalen
1) Glucose opgenomen in betacel door GLUT2 via gefacilliteerde
diffusie (AZ treden de cel binnen via andere transporters)
2) Glucose oiv glucokinase → glucose-6-fosfaat → ondergaat
verdere glycolyse tot pyruvaat
Pyruvaat wordt dan opgenomen thv. mitochondriën →
oxidatieve decarboxylatie tot vorming van aceyl-CoA
→ citroenzuurcyclus → protonengradiënt → via OXFO ATP
maken → intracellulaire ATP concentratie stijgt
3) Toegenomen ATP-concentratie leidt tot sluiten van ATP-
gevoelige kaliumkanalen
4) Verminderde K-geleiding langs celmembraan → depolarisatie
5) Membraandepolarisatie → openen voltage-gated Ca-kanalen
6) Toegenomen calcium-influx → toegenomen intracellulair
vrije Ca-concentratie → lokt additionele Ca-geïnduceerde Ca-
vrijstelling uit
7) Toegenomen intracellulair Ca → vrijstelling insuline
• Andere secretagogen moduleren de vrijstelling van insuline → via andere pathways
• Voorbeeld
o Glucagon bevordert insulinevrijstelling: adenylaat cyclase stimuleren → cAMP neemt toe → activeert
PKA
o Somatostatine: inhibeert adenylaat cyclase → insulinevrijstelling geremd
• Stimuli tot insulinesecretie
o Via Krebscyclus, Ca-calmoduline, proteïne kinase B pathway
▪ Glucose
▪ AZ: argenine, leucine
▪ Ketonzuren
▪ Vrije vetzuren
▪ Fructose
o Via adenylaat cyclase, cAMP, proteïne kinase A pathway
▪ Glucagon
▪ -adrenerge agonisten
▪ Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
▪ Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP)
▪ Secretine
o Via phospholipase C, IP3 + DAG, proteïne kinase C pathway
▪ Cholecystokinine
▪ Acetylcholine
3
, Neurale en humorale factoren moduleren insulinesecretie
Neurale factoren
• Eilandjes van Langerhans sterk geïnhibeerd door sympatische en parasympatische vezels
• -adrenerge stimulatie versterkt insulinevrijstelling
• -adrenerge stimulatie (bv. noradrenaline) remt de insulinevrijstelling
• Tijdens fysieke inspanning: -adrenerge stimulatie neemt toe → insulinesecretie remmen → hypoglycemie
tijdens inspanning vermeden worden
o Inspanning stimuleert ook glucose-opname en verbruik door de spier, zelfs bij lage glycemie
o Lipolyse en vrijstelling vrije vetzuren uit adipocyten worden gestimuleerd → alternatieve energiebron
voor spieren
Humorale factoren
• Glucose-gemedieerde insulinevrijstelling na PO toediening van glucose = groter dan dezelfde hoeveelheid
toegediend IV = incretine-effect
• Incretine-effect = staat in voor 60% v/d glucose-gemedieerde insulinevrijstelling na een maaltijd
• Glucagon-like peptide-1 (GLP1) en GIP = incretines
• GLP1 = hormoon dat door entero-endocriene cellen in de darm wordt vrijgesteld na een maaltijd → leidt tot
vrijstelling van insuline door -cellen + onderdrukking van glucagonsecretie door -cellen (op glucose-
afhankelijke wijze)
Werking van insuline
Insuline-receptor
• Meer dan de helft van insuline wordt gebonden aan lever en wordt
verwijdert uit circulatie = first pass effect
• Insuline dat uit lever ontsnapt: insuline-onderhevige processen stimuleren
thv. doelcellen
• Insulinereceptor = receptor tyrosine kinase
• Heterotetrameer
o 2 identieke extracellulaire -ketens
o 2 identieke transmembranaire -ketens (bevatten intrinsieke tyrosine
kinase activiteit)
• Binding met insuline
o Insuline bindt thv. -subinit en activeert tyrosine-kinase thv. β-subunit → fosforyleert verschillende
tyrosine-residues → insulineactie tot uiting
• Insulinereceptor kan signaal van insuline doorzenden op verschillende manieren
o Belangrijkste = fosforylering van een # insuline-receptor substraten (= belangrijke eiwitten voor
transductie van het insuline-signaal) → initieert 2 IRS-signalling pathways (insuline receptor substraat)
▪ Metabole wijzigingen
• Toegenomen glucose-opslag (glycogeensynthese) en oxidatie
• Toegenomen eiwitsynthese en verminderde proteolyse
• Toegenomen synthese triglyceriden en verminderde lipolyse
▪ Groeibevorderend effect
• Verhoging genexpressie en groei
Downregulatie insulinereceptoren
• Het aantal insuline-receptoren thv het celoppervlak is veel hoger dan het aantal dat vereist is om het maximale
biologisch antwoord op insuline te bekomen. Slechts 5% van de receptoren dienen bezet te zijn door insuline
voor het maximale effect.
• Aantal receptoren op celmembraan afhankelijk van 3 factoren
o Synthese receptoren
o Endocytose van receptoren gevolgd door recycling van de receptoren terug naar celoppervlak
o Endocytose van receptoren gevolgd door degradatie
• Cellen die continu blootgesteld worden aan hoge insulineconcentraties vertonen minder insulinereceptoren dan
cellen die zich bevinden in een milieu met lagere insulineconcentraties
o Dit is geval bij diabetes type II
4
