SAMENVATTING FARMACOLOGIE
FARMACODYNAMIEK
➔ Farmacokinetiek: concentratie ifv. tijd
➔ Farmacodynamiek: effect ifv. concentratie
INLEIDING
AANGRIJPINGSPUNTEN GENEESMIDDELEN
1. Niet specifiek
o Lage chemische en biochemische specificiteit
• Chemische specificiteit: 3D conformatie GM bepaald affiniteit met doelwit
• Biologische specificiteit: verschillen in expressie van bv. receptoren
o Simpele fysisch-chemische werking
o Grote hoeveelheid van nodig
o Bv. antacida, bulklaxativa, osmotische diuretica, …
2. Specifiek
o Receptoren
• Ligand gated ion-kanalen = ionotropic
bv. nAChR, GABAa-R, …
--> miliseconden
• G-eiwit gekoppeld = metabotrope
bv. mAChR, …
--> seconden
--> kan Gq, Gs of Gi zijn
1. Gq --> IP3 --> Ca uit SR --> Ca contractie via MLCK bv. alfa1-receptor
2. Gs --> cAMP --> inhibitie MLCK --> relaxatie* bv. Beta2-receptor
3. Gi --> geen cAMP --> geen rem op contractie
• Kinase-linked: ‘nibs’
bv. insuline-R
--> minuten
• Nucleair
bv. geslachtshormonen, glucocorticoïden
--> uren
o Ion-kanalen
o Opname systemen
o enzymen
*Werking cAMP per celtype
→ GSC: relaxatie (behalve in uterus), hart: contractie, neuronen: extra vrijgave neurotransmitters
1
,GENEESMIDDEL-RECEPTOR INTERACTIES
➔ agonist en antagonist
AGONIST: affiniteit en activiteit
AFFINITEIT
A + R = AR met: K+1 associatiesnelheidscontante en K-1 dissociatiesnelheidsconstante
XA = concentratie agonist
PA = NA/Ntot = bezettingsgraad
KA = K-1/K+1 = dissociatieconstante (hoe hoger affiniteit, hoe lager KA) Bij 50% PA: KA = XA
--> aflezen op X-as grafiek bij overeenkomstige 50% PA op Y-as
➔ Hill-langmuir vergelijking: PA = XA / (XA + KA)
INSTRINSIEKE ACTIVITEIT
Kijken op dosis-antwoord curve (DAC)
Wat zien we?
- Maximum effect: Emax (maat voor
effectiviteit)
- EC50: conc. die 50% van max antwoord
induceert (maat voor potentie)
--> lees op X-as bij 50%
- pD2 = -logEC50
Soorten agonisten
- volle agonist: maximale antwoord van een weefsel oproepen
o affiniteit gemeten door KA
o is met die Emax en EC50 enzo
- partiele agonist: dezelfde bezettingsgraad maar kleiner effect
o lagere intrinsieke activiteit
- inverse agonist: constitutieve activiteit stoppen
<--> antagonist: GM met affiniteit voor receptor maar zonder effect op te roepen
2
,ANTAGONIST: affiniteit en geen activiteit
Soorten
- Competitief irreversiebel
➔ EC50 =
o Hoe meer antagonist hoe meer onderdrukking maximum effect
o Geen rechtsverschuiving
- Competitief reversiebel
➔ EC50 ≠
o Hoe hoger conc. antagonist hoe meer KA naar rechts verschuift en
dus hogere conc. agonist nodig voor zelfde effect te bereiken
o Als genoeg agonist dan kan nog steeds tot 100% effect
o KB = concentratie antagonist die DAC met factor 2 naar R
verschuift
o pA2 = - log KB
- Andere vormen
o Competitief dualisme
o Functioneel of fysiologisch antagonisme
o Niet competitieve antagonist
o Farmacokinetisch antagonisme (GM interacties)
Hoe hoger pD2 of pA2, hoe potenter
➔ Afh. van de agonist concentratie (eigenschap van het product)
ADAPTATIE
1. Desensitisatie = tachyfylaxie
o Plotse en snelle afname van het effect na continue of herhaalde toediening
o Verhogen dosis amper effect
o Oplossing: drug free period
2. Tolerantie
o Geleidelijke afname effect bij herhaalde toediening
o Dosis verhoging nodig
Therapeutische index
→ maat voor veiligheid van geneesmiddel
→ GM met brede therapeutische marge is veiliger
3
, FARMACOKINETIEK
➔ Belang: belangrijke reden van falen in geneesmiddelenontwikkeling, bron van variatie van
GM-effect in klinische praktijk
PASSAGE VAN GM DOOR MEMBRANEN
1. Diffusie
o Gewoon door het membraan
o Niet-verzadigbaar
o Passief
o Via Wet van Fick
o 1e orde kinetiek: hoeveelheid die geabsorbeerd wordt is afhankelijk van de
toegediende dosis GM
o Lipofiel farmacon --> hoge P waarde, hydrofiel farmacon --> lage P waarde
o Ionisatietoestand
i. Als veel protonen aanwezig (lage pH)
--> evenwicht gaat naar L (AH <--> A- + H+ of BH+ <--> B + H+)
--> diffusie is in niet-geïoniseerde toestand
ii. Als weinig protonen aanwezig (hoge pH)
--> evenwicht gaat naar R
iii. Als pH = pKa dan is geïoniseerde = niet-geïoniseerde fractie
iv. Iontrapping: zuren accumuleren in basisch milieu en basen accumuleren in
zuur milieu
2. Filtratie
o Diffusie door een waterkanaal
o Niet-verzadigbaar
o Passief --> door filtratiedruk
o Hoe?
i. Poriën in plasmamembraan (niet voor farmaca)
ii. Intercellulaire kanalen (permeabel voor meeste GM)
o Waar?
i. Epithelia: tight junctions dus niet
ii. Endotheelcellen: wel porien maar heterogeen
o 1e orde kinetiek
3. Carriers
o GM actief opgenomen via carrier
o Verzadigbaar
o Soorten:
i. Gefaciliteerde diffusie : solute carriers (SLC) : OAT en OCT
ii. Actief transport : ATP binding cassette (ABC) transporter : P-glycoproteine
4
FARMACODYNAMIEK
➔ Farmacokinetiek: concentratie ifv. tijd
➔ Farmacodynamiek: effect ifv. concentratie
INLEIDING
AANGRIJPINGSPUNTEN GENEESMIDDELEN
1. Niet specifiek
o Lage chemische en biochemische specificiteit
• Chemische specificiteit: 3D conformatie GM bepaald affiniteit met doelwit
• Biologische specificiteit: verschillen in expressie van bv. receptoren
o Simpele fysisch-chemische werking
o Grote hoeveelheid van nodig
o Bv. antacida, bulklaxativa, osmotische diuretica, …
2. Specifiek
o Receptoren
• Ligand gated ion-kanalen = ionotropic
bv. nAChR, GABAa-R, …
--> miliseconden
• G-eiwit gekoppeld = metabotrope
bv. mAChR, …
--> seconden
--> kan Gq, Gs of Gi zijn
1. Gq --> IP3 --> Ca uit SR --> Ca contractie via MLCK bv. alfa1-receptor
2. Gs --> cAMP --> inhibitie MLCK --> relaxatie* bv. Beta2-receptor
3. Gi --> geen cAMP --> geen rem op contractie
• Kinase-linked: ‘nibs’
bv. insuline-R
--> minuten
• Nucleair
bv. geslachtshormonen, glucocorticoïden
--> uren
o Ion-kanalen
o Opname systemen
o enzymen
*Werking cAMP per celtype
→ GSC: relaxatie (behalve in uterus), hart: contractie, neuronen: extra vrijgave neurotransmitters
1
,GENEESMIDDEL-RECEPTOR INTERACTIES
➔ agonist en antagonist
AGONIST: affiniteit en activiteit
AFFINITEIT
A + R = AR met: K+1 associatiesnelheidscontante en K-1 dissociatiesnelheidsconstante
XA = concentratie agonist
PA = NA/Ntot = bezettingsgraad
KA = K-1/K+1 = dissociatieconstante (hoe hoger affiniteit, hoe lager KA) Bij 50% PA: KA = XA
--> aflezen op X-as grafiek bij overeenkomstige 50% PA op Y-as
➔ Hill-langmuir vergelijking: PA = XA / (XA + KA)
INSTRINSIEKE ACTIVITEIT
Kijken op dosis-antwoord curve (DAC)
Wat zien we?
- Maximum effect: Emax (maat voor
effectiviteit)
- EC50: conc. die 50% van max antwoord
induceert (maat voor potentie)
--> lees op X-as bij 50%
- pD2 = -logEC50
Soorten agonisten
- volle agonist: maximale antwoord van een weefsel oproepen
o affiniteit gemeten door KA
o is met die Emax en EC50 enzo
- partiele agonist: dezelfde bezettingsgraad maar kleiner effect
o lagere intrinsieke activiteit
- inverse agonist: constitutieve activiteit stoppen
<--> antagonist: GM met affiniteit voor receptor maar zonder effect op te roepen
2
,ANTAGONIST: affiniteit en geen activiteit
Soorten
- Competitief irreversiebel
➔ EC50 =
o Hoe meer antagonist hoe meer onderdrukking maximum effect
o Geen rechtsverschuiving
- Competitief reversiebel
➔ EC50 ≠
o Hoe hoger conc. antagonist hoe meer KA naar rechts verschuift en
dus hogere conc. agonist nodig voor zelfde effect te bereiken
o Als genoeg agonist dan kan nog steeds tot 100% effect
o KB = concentratie antagonist die DAC met factor 2 naar R
verschuift
o pA2 = - log KB
- Andere vormen
o Competitief dualisme
o Functioneel of fysiologisch antagonisme
o Niet competitieve antagonist
o Farmacokinetisch antagonisme (GM interacties)
Hoe hoger pD2 of pA2, hoe potenter
➔ Afh. van de agonist concentratie (eigenschap van het product)
ADAPTATIE
1. Desensitisatie = tachyfylaxie
o Plotse en snelle afname van het effect na continue of herhaalde toediening
o Verhogen dosis amper effect
o Oplossing: drug free period
2. Tolerantie
o Geleidelijke afname effect bij herhaalde toediening
o Dosis verhoging nodig
Therapeutische index
→ maat voor veiligheid van geneesmiddel
→ GM met brede therapeutische marge is veiliger
3
, FARMACOKINETIEK
➔ Belang: belangrijke reden van falen in geneesmiddelenontwikkeling, bron van variatie van
GM-effect in klinische praktijk
PASSAGE VAN GM DOOR MEMBRANEN
1. Diffusie
o Gewoon door het membraan
o Niet-verzadigbaar
o Passief
o Via Wet van Fick
o 1e orde kinetiek: hoeveelheid die geabsorbeerd wordt is afhankelijk van de
toegediende dosis GM
o Lipofiel farmacon --> hoge P waarde, hydrofiel farmacon --> lage P waarde
o Ionisatietoestand
i. Als veel protonen aanwezig (lage pH)
--> evenwicht gaat naar L (AH <--> A- + H+ of BH+ <--> B + H+)
--> diffusie is in niet-geïoniseerde toestand
ii. Als weinig protonen aanwezig (hoge pH)
--> evenwicht gaat naar R
iii. Als pH = pKa dan is geïoniseerde = niet-geïoniseerde fractie
iv. Iontrapping: zuren accumuleren in basisch milieu en basen accumuleren in
zuur milieu
2. Filtratie
o Diffusie door een waterkanaal
o Niet-verzadigbaar
o Passief --> door filtratiedruk
o Hoe?
i. Poriën in plasmamembraan (niet voor farmaca)
ii. Intercellulaire kanalen (permeabel voor meeste GM)
o Waar?
i. Epithelia: tight junctions dus niet
ii. Endotheelcellen: wel porien maar heterogeen
o 1e orde kinetiek
3. Carriers
o GM actief opgenomen via carrier
o Verzadigbaar
o Soorten:
i. Gefaciliteerde diffusie : solute carriers (SLC) : OAT en OCT
ii. Actief transport : ATP binding cassette (ABC) transporter : P-glycoproteine
4
