Sarahvanvolsem - MoleculaireFarmacologie
Moleculaire Farmacologie
Prof: Patrick Vanderheyden
Chapter1: Introductie en definitie v een chemical mediator
Introductie
Wat is farmacologie?
Studie van ‘drug’ action.
Wat is een drug? Werd origineel gedefinieerd als een chemische substantie (synthetisch, natuurlijk,
endogeen), iets anders dan een nutriënt of essentieel dietary ingredient, die een biologisch effect
teweegbrengt indien opgenomen door organisme.
Nu w een drug gedefinieerd als een chemische substantie waarvan de structuur gekend is (nog steeds
synthetisch, natuurlijk of endogeen) die een biochemische en/of fysiologisch effect uitoefent op de
cel, weefsel, orgaan of organisme.
Objectief v drug? Gebruik als medicijn en een medicijn is een substantie bestaande uit 1 of meerdere
drugs die dan toegediend kan w met de intentie om een therapeutisch effect te genereren.
Wanneer w een ‘drug’ een medicijn?
Drug moet een fameuze weg afleggen (4fasen doorlopen).
1) Drug discovery:
Selectie v juiste target, nl welk moleculair
mechanisme willen we gebruiken.
Je hebt dus je gewenste receptor gevonden (bv zorgt
voor verhoging v bloeddruk), dan ga je deze
selecteren voor compounds die binden aan je target.
Als je je compound gevonden hebt die mogelijk
interessant is dan ga je deze optimaliseren qua
affiniteit, selectiviteit… en die selectiviteit leidt tt
farmacologisch profiel.
Deze eerste fase gebeurt dus helemaal in vitro en
we starten v genre zo een 100 projecten en eindigen
met 1 (hopelijk).
2) Preclinical development:
Dierenproeven en kijken dat er geen short term toxicology is.
1
,Sarahvanvolsem - MoleculaireFarmacologie
Formulatie (meest effectieve en bruikbare toedieningsvorm zoeken)
Daarna kan je de synthese v die compound gaan opschalen.
3) Clinical development:
Mensenproeven => opdelen in 3 fasen:
a) Fase1: kijken naar lage dosering vd compound en we gaan deze lage dosering testen in
VRIJWILIGERS, dit om te zien of er onverwachte side effects optreden. Gelukt?
b) Fase2: overgaan naar patiënten en grootschalige experimenten doen. Ook hier is het ! om
te zien of er geen neveneffecten optreden.
c) Fase3: op grote schaal controlled clinical trials doen.
4) Regulatory approval:
Nu moeten we komen met bewijzen dat die stoffen effectief en veilig zijn en geen toxische
nevenwerkingen hebben. Als de FDA het goedkeurt dan zijn we vertrokken om geneesmiddel
te verkopen.
We blijven wel waakzaam dat er op lange termijn geen neveneffecten optreden.
We zijn dus begonnen met hondertal projecten en uiteindelijk leidt dit tt 1 succesvol verhaal.
In deze cursus situeren we ons in de drug discovery, nl definiëring vd target en zien op welke manier
we de kwaliteit vd compounds kunnen bepalen tov target.
Chemical mediators
Wat?
Dus een molecule waar we de structuur v kennen die relevante informatie heeft, nl een molecule
die bepaalde biochemische cellulaire werking heeft en die op zichzelf niets doet tenzij deze herkend
w door een bepaalde receptor. Signaal leidt tt modulatie v specifieke biochemische pathays in cellen
en signaal kan aanleiding geven tt fysiologisch respons. Kan zowel endogeen (natural), synthetisch
(per toeval gevonden door screening bv) of natuurlijk (v andere organismen) zijn.
Enkel de cellen/weefsels met receptor zullen beïnvloed w door mediator.
Op basis v wat classificeren we chemical mediators?
Production (natuurlijke mediators die voorkomen in ons lichaam, bv hormonen of -endocriene
mediators), Transport, Range of action, Site of action, Polariteit
Classificatie op basis van productie, transport en range
of action?
- Endocrine mediator:
Onder bepaalde omstandigheden zullen deze
mediators secreteren en deze w dan opgeslagen in
kleine vesikels => op dat moment w ze gesecreteerd in
de bloedbaan. Deze zullen geen werking hebben op
zichzelf, enkel wnr ze interageren met hun receptor.
- Neurotransmitters:
Deze w gemaakt in neuronen, hoe? Nou je hebt een
pre-synaptische cel en deze maakt neurotransmitters aan en w getransporteerd naar uiteinde v zenuw
=> deze neurotransmitters zullen binden op receptoren (moeten itt hormoon geen lange weg afleggen
om te binden op post-synaptische cel/target cel).
2
,Sarahvanvolsem - MoleculaireFarmacologie
- Neuroendocrine mediator:
Kruising tussen hormonen en neurotransmitters => neurotransmitters w afgescheiden in bloed.
- Paracrine mediator:
W geproduceerd door gespecialiseerde cel en komt terecht in naburige cellen (moet dus niet ver
getransporteerd w).
- Autocrine mediator:
Cel produceert mediator en deze zal effect hebben op diezelfde cel.
ð Op moleculair vlak kunnen we geen onderscheid maken tussen hormoon receptor en
neurotransmitter receptor aldus noemen we ze allemaal chemical mediators.
Classificatie op basis van
herkenningsplaatsen?
- Receptoren op opp
- Intracellulaire receptoren
Onderscheid door polariteit vd molecule.
De meeste moleculen zijn hydrofiel en
kunnen niet door plasmamembraan vd
target cel. De zeer apolaire mediators
zullen intracellulair binden. Sommige
intracell receptoren kunnen zich zelfs in de
nucleus bevinden.
Hormonale of endocriene systemen?
Hormonen w uitgedrukt of geproduceerd in gespecialiseerde cellen in hormonale klieren of neuronen
(neurohormones).
Wnr deze kliercellen een gepast signaal krijgen zullen ze hormonen secreteren id bloedbaan.
Hormonen binden met hoge affiniteit (met conc < 10-8 M) aan receptoren in verre target tissues.
Why zo hoge affiniteit? Wel hormonen w verdund in het bloed waardoor ze een zeer hoge affiniteit
moeten hebben voor deze receptoren, en enkel cellen met juiste receptoren kunnen beschouwd w
als target cellen.
Voorbeeld van RENIN_ANGIOTENSIN HORMONAL SYSTEEM:
Hier zien we klassiek voorbeeld v een hormonaal systeem waarbij er een precursor is van het hormoon
= angiotensinogen (geproduceerd door levercellen). Dees heeft geen directe werking en kan pas
optreden wnr dees w omgezet in zijn actieve vorm.
3
, Sarahvanvolsem - MoleculaireFarmacologie
De niercel produceert dus renine indien bloeddruk zakt en zal precursor omvormen tt angiotensine I
=> volgende protease doet zijn werk (ACE) en je krijgt angiotensine II => komt in bloedbaan terecht =
actief hormoon/mediator.
Stimulus is dus een lage bloeddruk en we krijgen dan processing in 2 stappen => daarna transport in
bloed en binding aan target cellen (bv spiercellen in bloedvaten) => geeft aanleiding tt fysiologisch
effect, bv vasoconstrictie waardoor bloeddruk gaat verhogen.
Ook bestaat er een lokaal renine angiotensine systeem in onze hersenen = neurohormonaal systeem
(nt echt belangrijk).
Mediator noemt mn dus hormoon, maar mn zegt chemical mediator omdat het zijn werking uitoefent
via receptoren.
Neurotransmitters?
Deze werkt ook via receptoren, thus ook chemical
mediator.
Neurotransmitter precursor is dikwijls een AZ en w
omgezet naar zn actieve neurotransmitter => w
vervolgens opgeslagen in synaptische vesikels en
wnr er een signaal in presynaptische cel toekomt
(actiepotentiaal) dan zal intracell Ca conc verhogen
en dit signaal zorgt voor vrijlating v
neurotransmitters.
Itt hormonen moeten deze neurotransmitters niet
ver gaan, ttz binden op receptoren op post
synaptische cel wat genre 50 nm verder ligt.
Dus we krijgen een snel fysiologisch effect (sneller dan bij hormonen; logisch aangzn het veel kortere
weg aflegt).
Er zijn mechanismen die stp (signaaltransductie pathway) gaan afbreken en in geval v
neurotransmitter w deze geïnactiveerd.
Transmissie v neurotransmitters?
Onderscheid tussen somatisch, sympatisch en parasympatisch zenuwstelsel:
We kunnen een snellere/tragere transmissie hebben,
dit afhankelijk van wat we willen doen. Ttz als we onze
arm bewegen zal dit in een milisec range verwezenlijkt
w (= somatische neurotransmissie). Men maakt hier
gebruik v receptoren die dus heel snel werken.
Autonoom zenuwstelsel (sympatisch en parasympatisch) => neurotransmissie zal deels gebeuren via
snelle receptoren (bv ionkanalen) en deels via tragere receptoren (bv GCPRs), ze werken dus samen
en autonoom zenuwstelsel zal via intermediaire synapsen invloed hebben op allerlei periphere
organen.
4
Moleculaire Farmacologie
Prof: Patrick Vanderheyden
Chapter1: Introductie en definitie v een chemical mediator
Introductie
Wat is farmacologie?
Studie van ‘drug’ action.
Wat is een drug? Werd origineel gedefinieerd als een chemische substantie (synthetisch, natuurlijk,
endogeen), iets anders dan een nutriënt of essentieel dietary ingredient, die een biologisch effect
teweegbrengt indien opgenomen door organisme.
Nu w een drug gedefinieerd als een chemische substantie waarvan de structuur gekend is (nog steeds
synthetisch, natuurlijk of endogeen) die een biochemische en/of fysiologisch effect uitoefent op de
cel, weefsel, orgaan of organisme.
Objectief v drug? Gebruik als medicijn en een medicijn is een substantie bestaande uit 1 of meerdere
drugs die dan toegediend kan w met de intentie om een therapeutisch effect te genereren.
Wanneer w een ‘drug’ een medicijn?
Drug moet een fameuze weg afleggen (4fasen doorlopen).
1) Drug discovery:
Selectie v juiste target, nl welk moleculair
mechanisme willen we gebruiken.
Je hebt dus je gewenste receptor gevonden (bv zorgt
voor verhoging v bloeddruk), dan ga je deze
selecteren voor compounds die binden aan je target.
Als je je compound gevonden hebt die mogelijk
interessant is dan ga je deze optimaliseren qua
affiniteit, selectiviteit… en die selectiviteit leidt tt
farmacologisch profiel.
Deze eerste fase gebeurt dus helemaal in vitro en
we starten v genre zo een 100 projecten en eindigen
met 1 (hopelijk).
2) Preclinical development:
Dierenproeven en kijken dat er geen short term toxicology is.
1
,Sarahvanvolsem - MoleculaireFarmacologie
Formulatie (meest effectieve en bruikbare toedieningsvorm zoeken)
Daarna kan je de synthese v die compound gaan opschalen.
3) Clinical development:
Mensenproeven => opdelen in 3 fasen:
a) Fase1: kijken naar lage dosering vd compound en we gaan deze lage dosering testen in
VRIJWILIGERS, dit om te zien of er onverwachte side effects optreden. Gelukt?
b) Fase2: overgaan naar patiënten en grootschalige experimenten doen. Ook hier is het ! om
te zien of er geen neveneffecten optreden.
c) Fase3: op grote schaal controlled clinical trials doen.
4) Regulatory approval:
Nu moeten we komen met bewijzen dat die stoffen effectief en veilig zijn en geen toxische
nevenwerkingen hebben. Als de FDA het goedkeurt dan zijn we vertrokken om geneesmiddel
te verkopen.
We blijven wel waakzaam dat er op lange termijn geen neveneffecten optreden.
We zijn dus begonnen met hondertal projecten en uiteindelijk leidt dit tt 1 succesvol verhaal.
In deze cursus situeren we ons in de drug discovery, nl definiëring vd target en zien op welke manier
we de kwaliteit vd compounds kunnen bepalen tov target.
Chemical mediators
Wat?
Dus een molecule waar we de structuur v kennen die relevante informatie heeft, nl een molecule
die bepaalde biochemische cellulaire werking heeft en die op zichzelf niets doet tenzij deze herkend
w door een bepaalde receptor. Signaal leidt tt modulatie v specifieke biochemische pathays in cellen
en signaal kan aanleiding geven tt fysiologisch respons. Kan zowel endogeen (natural), synthetisch
(per toeval gevonden door screening bv) of natuurlijk (v andere organismen) zijn.
Enkel de cellen/weefsels met receptor zullen beïnvloed w door mediator.
Op basis v wat classificeren we chemical mediators?
Production (natuurlijke mediators die voorkomen in ons lichaam, bv hormonen of -endocriene
mediators), Transport, Range of action, Site of action, Polariteit
Classificatie op basis van productie, transport en range
of action?
- Endocrine mediator:
Onder bepaalde omstandigheden zullen deze
mediators secreteren en deze w dan opgeslagen in
kleine vesikels => op dat moment w ze gesecreteerd in
de bloedbaan. Deze zullen geen werking hebben op
zichzelf, enkel wnr ze interageren met hun receptor.
- Neurotransmitters:
Deze w gemaakt in neuronen, hoe? Nou je hebt een
pre-synaptische cel en deze maakt neurotransmitters aan en w getransporteerd naar uiteinde v zenuw
=> deze neurotransmitters zullen binden op receptoren (moeten itt hormoon geen lange weg afleggen
om te binden op post-synaptische cel/target cel).
2
,Sarahvanvolsem - MoleculaireFarmacologie
- Neuroendocrine mediator:
Kruising tussen hormonen en neurotransmitters => neurotransmitters w afgescheiden in bloed.
- Paracrine mediator:
W geproduceerd door gespecialiseerde cel en komt terecht in naburige cellen (moet dus niet ver
getransporteerd w).
- Autocrine mediator:
Cel produceert mediator en deze zal effect hebben op diezelfde cel.
ð Op moleculair vlak kunnen we geen onderscheid maken tussen hormoon receptor en
neurotransmitter receptor aldus noemen we ze allemaal chemical mediators.
Classificatie op basis van
herkenningsplaatsen?
- Receptoren op opp
- Intracellulaire receptoren
Onderscheid door polariteit vd molecule.
De meeste moleculen zijn hydrofiel en
kunnen niet door plasmamembraan vd
target cel. De zeer apolaire mediators
zullen intracellulair binden. Sommige
intracell receptoren kunnen zich zelfs in de
nucleus bevinden.
Hormonale of endocriene systemen?
Hormonen w uitgedrukt of geproduceerd in gespecialiseerde cellen in hormonale klieren of neuronen
(neurohormones).
Wnr deze kliercellen een gepast signaal krijgen zullen ze hormonen secreteren id bloedbaan.
Hormonen binden met hoge affiniteit (met conc < 10-8 M) aan receptoren in verre target tissues.
Why zo hoge affiniteit? Wel hormonen w verdund in het bloed waardoor ze een zeer hoge affiniteit
moeten hebben voor deze receptoren, en enkel cellen met juiste receptoren kunnen beschouwd w
als target cellen.
Voorbeeld van RENIN_ANGIOTENSIN HORMONAL SYSTEEM:
Hier zien we klassiek voorbeeld v een hormonaal systeem waarbij er een precursor is van het hormoon
= angiotensinogen (geproduceerd door levercellen). Dees heeft geen directe werking en kan pas
optreden wnr dees w omgezet in zijn actieve vorm.
3
, Sarahvanvolsem - MoleculaireFarmacologie
De niercel produceert dus renine indien bloeddruk zakt en zal precursor omvormen tt angiotensine I
=> volgende protease doet zijn werk (ACE) en je krijgt angiotensine II => komt in bloedbaan terecht =
actief hormoon/mediator.
Stimulus is dus een lage bloeddruk en we krijgen dan processing in 2 stappen => daarna transport in
bloed en binding aan target cellen (bv spiercellen in bloedvaten) => geeft aanleiding tt fysiologisch
effect, bv vasoconstrictie waardoor bloeddruk gaat verhogen.
Ook bestaat er een lokaal renine angiotensine systeem in onze hersenen = neurohormonaal systeem
(nt echt belangrijk).
Mediator noemt mn dus hormoon, maar mn zegt chemical mediator omdat het zijn werking uitoefent
via receptoren.
Neurotransmitters?
Deze werkt ook via receptoren, thus ook chemical
mediator.
Neurotransmitter precursor is dikwijls een AZ en w
omgezet naar zn actieve neurotransmitter => w
vervolgens opgeslagen in synaptische vesikels en
wnr er een signaal in presynaptische cel toekomt
(actiepotentiaal) dan zal intracell Ca conc verhogen
en dit signaal zorgt voor vrijlating v
neurotransmitters.
Itt hormonen moeten deze neurotransmitters niet
ver gaan, ttz binden op receptoren op post
synaptische cel wat genre 50 nm verder ligt.
Dus we krijgen een snel fysiologisch effect (sneller dan bij hormonen; logisch aangzn het veel kortere
weg aflegt).
Er zijn mechanismen die stp (signaaltransductie pathway) gaan afbreken en in geval v
neurotransmitter w deze geïnactiveerd.
Transmissie v neurotransmitters?
Onderscheid tussen somatisch, sympatisch en parasympatisch zenuwstelsel:
We kunnen een snellere/tragere transmissie hebben,
dit afhankelijk van wat we willen doen. Ttz als we onze
arm bewegen zal dit in een milisec range verwezenlijkt
w (= somatische neurotransmissie). Men maakt hier
gebruik v receptoren die dus heel snel werken.
Autonoom zenuwstelsel (sympatisch en parasympatisch) => neurotransmissie zal deels gebeuren via
snelle receptoren (bv ionkanalen) en deels via tragere receptoren (bv GCPRs), ze werken dus samen
en autonoom zenuwstelsel zal via intermediaire synapsen invloed hebben op allerlei periphere
organen.
4
