Samenvatting Oncology dt1 2022
Hoofdstuk 1 – Introductie
Kanker in cijfers
o Incidentie: is een absoluut getal. Het aantal nieuwe gevallen die geregistreerd worden in een
bepaalde periode (vaak 1 jaar). Wordt vaak uitgedrukt in aantal nieuwe cases per 100.00
personen in 1 jaar; crude incidence rate
o Prevalentie: aantal personen die gediagnosticeerd zijn met kanker binnen een bepaalde periode
en nog steeds leven op een bepaalde datum. De periode kan ongelimiteerd zijn, maar ook
vastgesteld. Kan ook personen bevatten die genezen zijn, of net gediagnosticeerd.
o Mortality: aantal patiënten die gestorven zijn als gevolg van kanker in een bepaalde periode
(vaak 1 jaar)
o Survival: percentage patiënten die nog leven een bepaalde periode na de diagnose. De
geobserveerde survival wordt gecorrigeerd voor de verwacht dood binnen een vergelijkbare
populatie.
In Nederland
Incidentie: ~ 124.000
5-jarige prevalentie: ~ 380.000
Mortaliteit: ~ 46.000 (neemt niet toe terwijl incidentie wel is toegenomen)
Definitie van kanker
Kanker is een groep van ziekten die gekarakteriseerd zijn met ongecontroleerde celgroei. Zijn invasief
en ze metasteren. Tumor: massa van cellen.
Benign tumor: geen metastase (verspreiding over het lichaam), maar kunnen levensbedreigend zijn
door hun locatie (in de hersenen bijvoorbeeld).
Malignant tumor: invasie en metastase (blijven niet ‘encapsulated’). Malignant tumoren zijn
levensbedreigend omdat:
− Ze fysieke obstructies vormen
− De functie van een geïnvaseerd orgaan afneemt
− Er competitie is met gezonde weefsels voor nutriënten en zuurstof.
Soorten kankers
• Carcinoma: ontstaat uit epitheliale cellen (85% van alle kankers; epitheliale cellen omgeven
het lichaam (binnen- en buitenkant) en worden het meest blootgesteld aan carcinogenen)
• Sarcoma: ontstaat uit mesodermale cellen (bv. bot of spier)
• Adenocarcinoma: ontstaat uit klierweefsel (bv. de borst)
• Lymfoma: ontstaat uit (progenitor) witte bloedcellen
Hallmarks of cancer (10)
o Growth signal autonomie: kankercellen zijn niet afhankelijk van (externe) groeisignalen om te
delen. Verkregen mutaties verstoren groei-factor pathways→ ongereguleerde groei
o Evasion of growth innhibitory signals: kankercellen reageren niet op inhiberende groeisignalen
(homeostase wordt niet behouden) door verkregen mutatie of gen silencing
o Avoiding immune destruction: succesvolle kankercellen activeren het immuunsysteem niet of
kunnen het immuunsysteem belemmeren om immuunvernietiging te vermijden
o Unlimited replication potential: kankercellen behouden de lengte van de telomeren en
voorkomen senescentie door Hayflick limiet te vermijden. Kunnen hierdoor oneindig delen
o Tumor-promoting inflammation: alle tumorcellen bevatten inflammatoire immuun cellen.
Inflammatie is een immuunrespons die de core-hallmarks kan faciliteren; leveren van
1
,Samenvatting Oncology dt1 2022
groeifactoren, enzymen die angiogenese en invasie stimuleren etc. inflammatoire cellen laten
mutagene zuurstofsoorten vrij (ROS)
o Invasie en metastase: beweging van kankercellen naar ander lichaamsdeel is hoofdoorzaak van
dood. Alteraties in het genoom kunnen de activiteit/hoeveelheid enzymen aanpassen die
betrokken zijn bij invasie of adhesie
o Angiogenese (de formatie van nieuwe bloedvaten): kankercellen induceren angiogenese voor de
tumor survival en expansie (aanleveren van meer zuurstof en nutriënten). Veranderen van balans
tussen angiogene inducers en inhibitors kan leiden tot angiogenic switch → meer angiogenese
o Genoom instabiliteit en mutatie: meeste hallmarks komen tot stand door genomische alteraties.
Falende DNA mismatch repair pathways kunnen leiden tot genomische instabiliteit
o Evasion of cell death: kankercellen ontwijken apoptotische signalen (die normaal vrijkomen bij
DNA schade) → geen celdood
o Reprogramming energy metabolism:
ongecontroleerde celdeling vereist een toename in
brandstof en biosynthetische precursors. Energie
metabolisme wordt aangepast. Kankercellen voeren
(net zoals normale cellen) glycolyse uit, ook in de
aanwezigheid van zuurstof. Glycolyse intermediates
kunnen gebruikt worden in biosynthese pathways
Ontwikkeling van kanker (oncognese)
− Kanker is een ziekte van het genoom op een
cellulair niveau; Het DNA van de tumor bevat veel
veranderingen, van subtiele puntmutaties tot
grotere chromosomale afwijkingen.
− Carcinogeen: een agentia die kanker veroorzaken
− Mutagenen: agentia die kanker veroorzaken door DNA veranderingen in de cel aan te brengen.
− Accumulatie van mutaties in het DNA leidt tot stapsgewijze ontwikkeling van kanker
(oncogenese, carcinogenese) → hierdoor verhoogd risico op kanker met toenemende leeftijd.
(Accumulerende mutaties in DNA is nodig voor kanker ontwikkeling, is een kwestie van tijd en
kans (blootstelling aan carcinogenen) & de incidentie van kanker neemt toe door langere
levensverwachting)
− Ontwikkeling is klonaal; alle cellen van de primaire tumor ontstaan uit 1 enkele cel die een
accumulatie van initiërende mutaties bevat.
− Tumoren zijn heterogeen: primaire tumor gaat bestaan uit subclonen door clonale evolutie
(complex Darwiniaans adaptief systeem): accumulerende nieuwe mutaties ontstaan, deze leiden
tot progressieve verandering van de cel waardoor er bijvoorbeeld een groei-voordeel ontstaat
t.o.v. de andere tumorcellen → subclonale selectie vindt plaats op basis van de beste adaptatie
en de beste fittness.
− De accumulatie van mutaties vindt alleen plaats na het verdwijnen van de defens mechanismen
(zoals DNA repair) van de cel!! Hierdoor kan de cel transformeren.
2
,Samenvatting Oncology dt1 2022
Kenmerken van kanker
Een malignant tumor is heterotypic; een tumor bestaat uit verschillende celtypen, niet alle
cellen in een tumor zijn kankercellen. Een tumor bestaat uit:
− Kankercellen
− Fibroblasten: houden het weefsel verbonden
− Immuuncellen
− Endothele cellen: bloedvaten
Erfelijkheid
− De meeste mutaties vinden plaats in de somatische cellen → worden doorgegeven aan
dochtercellen na celdeling → deze worden niet doorgegeven aan het nageslacht en hierdoor
is het niet erfelijk.
− Sommige germline mutaties geven een verhoogd risico op kanker en kunnen wel
doorgegeven worden (zijn zeer zeldzaam)
− Erfelijke modificaties van het genoom en chromatine structuur spelen een rol in
carcinogenese.
Regulatie van de cel aantallen
Er zijn 3 belangrijke mechanismen die het netto aantal cellen beheren
1. Cel proliferatie: celdeling en celgroei
2. Apoptose: de eliminatie van cellen door geprogrammeerde celdood
3. Differentiatie: cellen kunnen differentiëren tot een inactieve fase van
celgroei
Het cel aantal kan toenemen wanneer; er geen differentiatie is, er geen apoptose is of er meer
proliferatie is.
Groei van tumor (celdeling of proliferatie)
Oncogenen en tumorsupressorgenen
• Oncogenen: ontstaan door een dominante
activerende mutatie in een proto-oncogen (iedere
cel bevat proto-oncogenen). Is een groei inducer.
Door de mutatie ontstaat verhoogde activiteit (gain of function) in de productie van
groeifactoren, eiwitten of receptoren etc.→ ongereguleerde groei. Mutatie van 1 allel is
voldoende.
*Identificatie: isolatie gen → transfectie van DNA in NIH/3T3 (muis fibroblast cel) →
transformatie assay om groeiveranderingen te bepalen (formatie foci)
• Tumorsupressorgenen: coderen voor eiwitten die een rol spelen in het remmen van de groei
en tumor formatie. 2 Recessieve mutaties (in beide allelen) leidt tot loss of function van deze
genen → geen remming van groei of tumor. 2 hit hypothese: mensen die 1 mutatie hebben
geërfd kunnen een 2e (somatische) mutatie verkrijgen
(hebben dus verhoogd risico/kans).
Haploinsufficiency: 1 gemuteerd allel kan leiden tot
kanker fenotype. Doordat er maar 1 allel over is, is er
gehalveerde productie wat niet voldoende is voor
tumor suppressie (DNA repair en DNA damage
response genen → genetische instabiliteit).
• Self-renewal molecular programs; stamcellen en
tumor cellen gebruiken dit. Stamcel is
ongedifferentieerde cel die self-renewal kan doen en
gedifferentieerd nageslacht kan maken.
3
, Samenvatting Oncology dt1 2022
P53; Is een tumorsupressorgen die responses van de cel reguleert (cell cycle arres, DNA repair of
apoptose) op basis van verschillende typen stress (DNA schade, hypoxia etc.). Is een guardian. Remt
de carcinogenese en is gemuteerd in meer dan de helft van alle kankers
RB: retinoblastoma gen. is een tumorsupressor gen die de cellcyclus reguleert. Werkt als inhibitor
van cel proliferatie door het binden en onderdrukken van een transcriptiefactor van celcyclus
progressie (= govenor). Activiteit wordt gereguleerd door fosforylatie door cycline D en cycline
dependent kinases (4/6)
Herkennen van kankercellen in kweekmedium
Getransformeerde cellen (kankercellen) hebben de volgende fenotypen:
− Geen/weinig contact inhibitie→ groeien als stapels cellen/foci
(Normaal groeien cellen in een petrischaal in een monolayer (enkele laag) door contact
inhibitie (contact met andere cellen remt de groei))
− Hebben een ronde morfologie (i.p.v. plat en uitgerekt)
− Kunnen groeien in lage serum condities: hebben weinig groei factoren nodig
− Anchorage independence: kunnen groeien zonder aan het substraat (de petrischaal) te
hechten
Factoren die een rol spelen in ontwikkeling van kanker
• Milieu (roet, zonlicht (UV)(UVB → vormt pyrimidine dimeren → DNA mutaties), asbestos)
• Dieet (fruit, groente, vis) en beweging
• Alcohol (head & neck, borst kanker)
• Roken (>80 carcinogenen; 40% van alle kanker-doden)
• Reproductie, contraceptie en hormoon vervangende therapie
• Virussen (seksueel overdraagbaar, HPV, herpes, HIV)
• Eigen metabolisme (bijproducten van metabolisme en fouten in DNA replicatie)
Behandeling van kanker
• Chirurgie: is alleen mogelijk in solide tumoren en biedt geen oplossing voor de cellen die
metastase hebben ondergaan.
• Radiotherapie: remmen of uitroeien van metastase cellen
• Chemotherapie: remmen of uitroeien van metastase cellen door gebruik te maken van
chemicaliën die doelen op DNA, RNA of eiwit. Verstoren de celcyclus is snel delende cellen
(hebben brede specificiteit). Doel is om erge DNA schade aan te brengen waardoor apoptose
geïnduceerd wordt. Brengt ook bijwerkingen met zich mee; alopecia (haaruitval), ulcers
anemie. Dit komt omdat haarfollicles, maag epitheel en hematopoeitische stamcellen ook
veel delen.
• Voorkomen van celdeling/proliferatie (cytostatisch effect)
• Doden van kankercellen (cytotoxisch effect)
Targeted drugs: anti-kanker agentia die een hoge specificiteit hebben voor kankercellen en dus
minder toxisch zijn voor de andere cellen. Efficacy van huidige medicijnen zijn niet heel erg hoog,
maar weinig mensen hebben er baat bij. Dit komt mede omdat tumoren ook weer van elkaar
verschillen. Elke tumor heeft zijn eigen genetische profiel, elke patiënt heeft zijn eigen medicijn
nodig; perzonalized medicine of targeted therapie. Cancer genomics speelt hierin een belangrijke rol.
Diagnostiek op basis van genetica, imaging en immunohistochemistry moet het mogelijk maken
targeted drug te ontwerpen.
4
Hoofdstuk 1 – Introductie
Kanker in cijfers
o Incidentie: is een absoluut getal. Het aantal nieuwe gevallen die geregistreerd worden in een
bepaalde periode (vaak 1 jaar). Wordt vaak uitgedrukt in aantal nieuwe cases per 100.00
personen in 1 jaar; crude incidence rate
o Prevalentie: aantal personen die gediagnosticeerd zijn met kanker binnen een bepaalde periode
en nog steeds leven op een bepaalde datum. De periode kan ongelimiteerd zijn, maar ook
vastgesteld. Kan ook personen bevatten die genezen zijn, of net gediagnosticeerd.
o Mortality: aantal patiënten die gestorven zijn als gevolg van kanker in een bepaalde periode
(vaak 1 jaar)
o Survival: percentage patiënten die nog leven een bepaalde periode na de diagnose. De
geobserveerde survival wordt gecorrigeerd voor de verwacht dood binnen een vergelijkbare
populatie.
In Nederland
Incidentie: ~ 124.000
5-jarige prevalentie: ~ 380.000
Mortaliteit: ~ 46.000 (neemt niet toe terwijl incidentie wel is toegenomen)
Definitie van kanker
Kanker is een groep van ziekten die gekarakteriseerd zijn met ongecontroleerde celgroei. Zijn invasief
en ze metasteren. Tumor: massa van cellen.
Benign tumor: geen metastase (verspreiding over het lichaam), maar kunnen levensbedreigend zijn
door hun locatie (in de hersenen bijvoorbeeld).
Malignant tumor: invasie en metastase (blijven niet ‘encapsulated’). Malignant tumoren zijn
levensbedreigend omdat:
− Ze fysieke obstructies vormen
− De functie van een geïnvaseerd orgaan afneemt
− Er competitie is met gezonde weefsels voor nutriënten en zuurstof.
Soorten kankers
• Carcinoma: ontstaat uit epitheliale cellen (85% van alle kankers; epitheliale cellen omgeven
het lichaam (binnen- en buitenkant) en worden het meest blootgesteld aan carcinogenen)
• Sarcoma: ontstaat uit mesodermale cellen (bv. bot of spier)
• Adenocarcinoma: ontstaat uit klierweefsel (bv. de borst)
• Lymfoma: ontstaat uit (progenitor) witte bloedcellen
Hallmarks of cancer (10)
o Growth signal autonomie: kankercellen zijn niet afhankelijk van (externe) groeisignalen om te
delen. Verkregen mutaties verstoren groei-factor pathways→ ongereguleerde groei
o Evasion of growth innhibitory signals: kankercellen reageren niet op inhiberende groeisignalen
(homeostase wordt niet behouden) door verkregen mutatie of gen silencing
o Avoiding immune destruction: succesvolle kankercellen activeren het immuunsysteem niet of
kunnen het immuunsysteem belemmeren om immuunvernietiging te vermijden
o Unlimited replication potential: kankercellen behouden de lengte van de telomeren en
voorkomen senescentie door Hayflick limiet te vermijden. Kunnen hierdoor oneindig delen
o Tumor-promoting inflammation: alle tumorcellen bevatten inflammatoire immuun cellen.
Inflammatie is een immuunrespons die de core-hallmarks kan faciliteren; leveren van
1
,Samenvatting Oncology dt1 2022
groeifactoren, enzymen die angiogenese en invasie stimuleren etc. inflammatoire cellen laten
mutagene zuurstofsoorten vrij (ROS)
o Invasie en metastase: beweging van kankercellen naar ander lichaamsdeel is hoofdoorzaak van
dood. Alteraties in het genoom kunnen de activiteit/hoeveelheid enzymen aanpassen die
betrokken zijn bij invasie of adhesie
o Angiogenese (de formatie van nieuwe bloedvaten): kankercellen induceren angiogenese voor de
tumor survival en expansie (aanleveren van meer zuurstof en nutriënten). Veranderen van balans
tussen angiogene inducers en inhibitors kan leiden tot angiogenic switch → meer angiogenese
o Genoom instabiliteit en mutatie: meeste hallmarks komen tot stand door genomische alteraties.
Falende DNA mismatch repair pathways kunnen leiden tot genomische instabiliteit
o Evasion of cell death: kankercellen ontwijken apoptotische signalen (die normaal vrijkomen bij
DNA schade) → geen celdood
o Reprogramming energy metabolism:
ongecontroleerde celdeling vereist een toename in
brandstof en biosynthetische precursors. Energie
metabolisme wordt aangepast. Kankercellen voeren
(net zoals normale cellen) glycolyse uit, ook in de
aanwezigheid van zuurstof. Glycolyse intermediates
kunnen gebruikt worden in biosynthese pathways
Ontwikkeling van kanker (oncognese)
− Kanker is een ziekte van het genoom op een
cellulair niveau; Het DNA van de tumor bevat veel
veranderingen, van subtiele puntmutaties tot
grotere chromosomale afwijkingen.
− Carcinogeen: een agentia die kanker veroorzaken
− Mutagenen: agentia die kanker veroorzaken door DNA veranderingen in de cel aan te brengen.
− Accumulatie van mutaties in het DNA leidt tot stapsgewijze ontwikkeling van kanker
(oncogenese, carcinogenese) → hierdoor verhoogd risico op kanker met toenemende leeftijd.
(Accumulerende mutaties in DNA is nodig voor kanker ontwikkeling, is een kwestie van tijd en
kans (blootstelling aan carcinogenen) & de incidentie van kanker neemt toe door langere
levensverwachting)
− Ontwikkeling is klonaal; alle cellen van de primaire tumor ontstaan uit 1 enkele cel die een
accumulatie van initiërende mutaties bevat.
− Tumoren zijn heterogeen: primaire tumor gaat bestaan uit subclonen door clonale evolutie
(complex Darwiniaans adaptief systeem): accumulerende nieuwe mutaties ontstaan, deze leiden
tot progressieve verandering van de cel waardoor er bijvoorbeeld een groei-voordeel ontstaat
t.o.v. de andere tumorcellen → subclonale selectie vindt plaats op basis van de beste adaptatie
en de beste fittness.
− De accumulatie van mutaties vindt alleen plaats na het verdwijnen van de defens mechanismen
(zoals DNA repair) van de cel!! Hierdoor kan de cel transformeren.
2
,Samenvatting Oncology dt1 2022
Kenmerken van kanker
Een malignant tumor is heterotypic; een tumor bestaat uit verschillende celtypen, niet alle
cellen in een tumor zijn kankercellen. Een tumor bestaat uit:
− Kankercellen
− Fibroblasten: houden het weefsel verbonden
− Immuuncellen
− Endothele cellen: bloedvaten
Erfelijkheid
− De meeste mutaties vinden plaats in de somatische cellen → worden doorgegeven aan
dochtercellen na celdeling → deze worden niet doorgegeven aan het nageslacht en hierdoor
is het niet erfelijk.
− Sommige germline mutaties geven een verhoogd risico op kanker en kunnen wel
doorgegeven worden (zijn zeer zeldzaam)
− Erfelijke modificaties van het genoom en chromatine structuur spelen een rol in
carcinogenese.
Regulatie van de cel aantallen
Er zijn 3 belangrijke mechanismen die het netto aantal cellen beheren
1. Cel proliferatie: celdeling en celgroei
2. Apoptose: de eliminatie van cellen door geprogrammeerde celdood
3. Differentiatie: cellen kunnen differentiëren tot een inactieve fase van
celgroei
Het cel aantal kan toenemen wanneer; er geen differentiatie is, er geen apoptose is of er meer
proliferatie is.
Groei van tumor (celdeling of proliferatie)
Oncogenen en tumorsupressorgenen
• Oncogenen: ontstaan door een dominante
activerende mutatie in een proto-oncogen (iedere
cel bevat proto-oncogenen). Is een groei inducer.
Door de mutatie ontstaat verhoogde activiteit (gain of function) in de productie van
groeifactoren, eiwitten of receptoren etc.→ ongereguleerde groei. Mutatie van 1 allel is
voldoende.
*Identificatie: isolatie gen → transfectie van DNA in NIH/3T3 (muis fibroblast cel) →
transformatie assay om groeiveranderingen te bepalen (formatie foci)
• Tumorsupressorgenen: coderen voor eiwitten die een rol spelen in het remmen van de groei
en tumor formatie. 2 Recessieve mutaties (in beide allelen) leidt tot loss of function van deze
genen → geen remming van groei of tumor. 2 hit hypothese: mensen die 1 mutatie hebben
geërfd kunnen een 2e (somatische) mutatie verkrijgen
(hebben dus verhoogd risico/kans).
Haploinsufficiency: 1 gemuteerd allel kan leiden tot
kanker fenotype. Doordat er maar 1 allel over is, is er
gehalveerde productie wat niet voldoende is voor
tumor suppressie (DNA repair en DNA damage
response genen → genetische instabiliteit).
• Self-renewal molecular programs; stamcellen en
tumor cellen gebruiken dit. Stamcel is
ongedifferentieerde cel die self-renewal kan doen en
gedifferentieerd nageslacht kan maken.
3
, Samenvatting Oncology dt1 2022
P53; Is een tumorsupressorgen die responses van de cel reguleert (cell cycle arres, DNA repair of
apoptose) op basis van verschillende typen stress (DNA schade, hypoxia etc.). Is een guardian. Remt
de carcinogenese en is gemuteerd in meer dan de helft van alle kankers
RB: retinoblastoma gen. is een tumorsupressor gen die de cellcyclus reguleert. Werkt als inhibitor
van cel proliferatie door het binden en onderdrukken van een transcriptiefactor van celcyclus
progressie (= govenor). Activiteit wordt gereguleerd door fosforylatie door cycline D en cycline
dependent kinases (4/6)
Herkennen van kankercellen in kweekmedium
Getransformeerde cellen (kankercellen) hebben de volgende fenotypen:
− Geen/weinig contact inhibitie→ groeien als stapels cellen/foci
(Normaal groeien cellen in een petrischaal in een monolayer (enkele laag) door contact
inhibitie (contact met andere cellen remt de groei))
− Hebben een ronde morfologie (i.p.v. plat en uitgerekt)
− Kunnen groeien in lage serum condities: hebben weinig groei factoren nodig
− Anchorage independence: kunnen groeien zonder aan het substraat (de petrischaal) te
hechten
Factoren die een rol spelen in ontwikkeling van kanker
• Milieu (roet, zonlicht (UV)(UVB → vormt pyrimidine dimeren → DNA mutaties), asbestos)
• Dieet (fruit, groente, vis) en beweging
• Alcohol (head & neck, borst kanker)
• Roken (>80 carcinogenen; 40% van alle kanker-doden)
• Reproductie, contraceptie en hormoon vervangende therapie
• Virussen (seksueel overdraagbaar, HPV, herpes, HIV)
• Eigen metabolisme (bijproducten van metabolisme en fouten in DNA replicatie)
Behandeling van kanker
• Chirurgie: is alleen mogelijk in solide tumoren en biedt geen oplossing voor de cellen die
metastase hebben ondergaan.
• Radiotherapie: remmen of uitroeien van metastase cellen
• Chemotherapie: remmen of uitroeien van metastase cellen door gebruik te maken van
chemicaliën die doelen op DNA, RNA of eiwit. Verstoren de celcyclus is snel delende cellen
(hebben brede specificiteit). Doel is om erge DNA schade aan te brengen waardoor apoptose
geïnduceerd wordt. Brengt ook bijwerkingen met zich mee; alopecia (haaruitval), ulcers
anemie. Dit komt omdat haarfollicles, maag epitheel en hematopoeitische stamcellen ook
veel delen.
• Voorkomen van celdeling/proliferatie (cytostatisch effect)
• Doden van kankercellen (cytotoxisch effect)
Targeted drugs: anti-kanker agentia die een hoge specificiteit hebben voor kankercellen en dus
minder toxisch zijn voor de andere cellen. Efficacy van huidige medicijnen zijn niet heel erg hoog,
maar weinig mensen hebben er baat bij. Dit komt mede omdat tumoren ook weer van elkaar
verschillen. Elke tumor heeft zijn eigen genetische profiel, elke patiënt heeft zijn eigen medicijn
nodig; perzonalized medicine of targeted therapie. Cancer genomics speelt hierin een belangrijke rol.
Diagnostiek op basis van genetica, imaging en immunohistochemistry moet het mogelijk maken
targeted drug te ontwerpen.
4
