Immunologie
Inhoud
Aspecifieke (aangeboren) versus specifieke (verworven) immuniteit ............................ 4
I. Aangeboren immuunrespons.................................................................................. 5
A. Ontstekingsreactie & acute fase respons................................................................ 5
A.1 Ontstekingscytokines ...................................................................................... 8
A.2 Chemokines ................................................................................................. 11
A.3 Vasoactieve molecules .................................................................................. 12
A.3.1 Amines ................................................................................................... 13
A.3.2 Peptiden ................................................................................................. 14
A.3.3 Lipiden ................................................................................................... 15
A.4 Einde van ontstekingsreactie: weefselherstel .................................................. 17
A.4.1 Verandering eigenschappen macrofagen tijdens ontstekingsproces ........... 17
A.4.2 Chronische ontstekingsreactie ................................................................ 17
A.4.3 Acute fase respons ................................................................................. 19
A.4.4 Shock..................................................................................................... 19
B. fagocyten ........................................................................................................... 20
B.1 Macrofagen ................................................................................................... 20
B.1.1 Chemotaxis ............................................................................................ 21
B.1.2 Adhesie .................................................................................................. 21
B.1.3 Opname ................................................................................................. 23
B.1.4 Destructie .............................................................................................. 23
B.1.5 Andere functies....................................................................................... 24
B.2 Neutrofielen.................................................................................................. 25
B.2.1 Chemotaxis ............................................................................................ 25
B.2.2 Adhesie .................................................................................................. 27
B.2.3 Opname & destructie .............................................................................. 28
B.3 Eosinofielen .................................................................................................. 28
B.3.1 Chemotaxis ............................................................................................ 29
B.3.2 Adhesie & opname .................................................................................. 29
B.3.3 Destructie .............................................................................................. 29
B.4 Basofielen .................................................................................................... 29
1
,C. Complement...................................................................................................... 29
C.1 Complementactivatie.................................................................................... 30
C.1.A Klassieke complementactivatie ............................................................... 30
C.1.B Terminale complementactivatie .............................................................. 31
C.1.C MBL complementactivatie ...................................................................... 32
C.1.D Alternatieve complementactivatie ........................................................... 33
C.2 Gevolgen van complementactivatie................................................................ 33
C.2.1 Complement-gemedieerde opsonisatie ................................................... 34
C.2.2 Mediëren ontsteking ............................................................................... 34
C.2.3 Regelen van coagulatiesysteem ............................................................... 35
C.2.4 Erfelijke deficiënties complement ............................................................ 35
C.2.5 Gevolgen van te sterke complement activatie ........................................... 36
C.3 Regulatie van complement activatie ............................................................... 36
C.3.1Overactivatie van complement ................................................................. 38
D. Cytokines .......................................................................................................... 40
D.1 Inleiding ....................................................................................................... 40
D.2 Soorten cytokines ......................................................................................... 41
D.2.1 Interleukines (IL) ..................................................................................... 41
D.2.2 Interferonen (IFN).................................................................................... 41
D.2.3 Cytotoxinen ............................................................................................ 42
D.2.4 Kolonie-stimulerende factoren ................................................................ 43
D.2.5 Transforming growth factor β ................................................................... 43
D.2.6 Chemokines ........................................................................................... 43
D.3 Soorten cytokine-receptoren en signalisatie ................................................... 44
D.3.1 Klasse I cytokinereceptoren (hematopoëtine receptoren) .......................... 45
D.3.2 klasse II cytokine receptoren (interferon receptoren) ................................. 47
D.3.3 TNF-receptor familie .............................................................................. 51
D.3.4 TGFβ receptorfamilie............................................................................... 53
D.3.5 Chemokine receptorfamilie ..................................................................... 54
D.3.6 TLR receptor familie ................................................................................ 54
II. Verworven immuunrespons ................................................................................. 55
A. Lymfocyten ........................................................................................................ 56
B. Antigenen en antigeen presentatie ....................................................................... 60
2
, B.1 Antigenen ..................................................................................................... 60
B.1.1 Soorten .................................................................................................. 60
B.1.2 Epitopen = antigenische determinanten.................................................... 62
B.1.3 Antigeniciteit van een molecule ............................................................... 62
B.1.4 Haptenen ............................................................................................... 65
B.1.5 Kruisreactie ............................................................................................ 65
B.2 Antigeen presentatie...................................................................................... 66
B.2.1 Antigeen-presenterende cellen ................................................................ 66
B.2.2 Presentatie van exogene antigenen........................................................... 70
B.2.3 Presentatie van endogene antigenen ........................................................ 71
C. Major histoncompatibiliteitscomplex ................................................................... 76
C.1 Polygenie en polymorfisme ............................................................................ 77
C.2 MHC klasse I moleculen ................................................................................ 79
C.3 MHC klasse II moleculen ............................................................................... 81
D. T cel receptor (TCR) ............................................................................................ 82
D.1 Inleiding ....................................................................................................... 82
D.2 T cel receptordiversiteit ................................................................................. 84
E. Weefsels van het immuunsysteem ....................................................................... 86
E.1 Bron van cellen van het immuunsysteem: het beenmerg .................................. 86
E.2 Primaire lymfoïde organen ............................................................................. 86
E.2.1 Thymus .................................................................................................. 87
E.2.2 Bursa van Fabricius ................................................................................. 88
E.2.3 Peyerse platen ........................................................................................ 89
E.2.4 Beenmerg ............................................................................................... 89
E.3 Secundaire lymfoïde organen ......................................................................... 89
E.3.1 Lymfeknopen .......................................................................................... 90
E.3.2 Milt ........................................................................................................ 93
E.3.3 Andere secundaire lymfoïde organen ........................................................ 94
F. T lymfocyten populaties ....................................................................................... 95
F.1 CD8+ T lymfocyten (cytotoxische T-cellen, CTLs) en NK cellen .......................... 95
F.2 CD4+ T lymfocyten (helper T cellen, Th cellen) ................................................. 98
F.2.1 Th1-cellen ............................................................................................... 98
F.2.2 Th2-cellen ............................................................................................... 99
3
, F.2.3 Th17 cellen ............................................................................................100
F.2.4 Tfh cellen, folliculaire T cellen ..................................................................100
F.2.5 Treg cellen, regulatorische T cellen ..........................................................101
G. T en B cel activatie .............................................................................................102
G.1 T cel activatie ...............................................................................................102
G.1.1 T cel receptorcomplex ............................................................................102
G.1.2 Signaalcascade van plasmamembraan naar celkern ................................104
G.1.3 Beëindigen van T cel activatie .................................................................106
G.2 B cel activatie ..............................................................................................106
G.3 Inhibitoren van T cel signalisatie → potentiële therapeutische doeleinden .......108
G.3.1 Transplantaties ......................................................................................108
G.3.2 B cel lymfoma’s .....................................................................................109
G.3.3 Mastceltumoren ....................................................................................109
Aspecifieke (aangeboren) versus specifieke
(verworven) immuniteit
Fase van Tijd na infectie Belangrijke Resultaat
immuunrespons stappen/processen
4
,Onmiddellijke 0-4 uur • Herkenning van Verwijdering van
aangeboren respons pathogenen door infectieuze agens
macrofagen,
neutrofielen,
dendritische cellen
Vertraagde aangeboren 4-96 uur • Herkenning van PAMPs
immuunrespons en DAMPs
• Inflammatie,
rekrutering en activatie
van effectorcellen uit
bloedbaan
Verworven (adaptieve) >96 uur • Transport van
immuunrespons antigenen naar
lymfoïde organen
• Herkenning door naïeve
B- en T-cellen
• Clonale expansie en
differentiatie tot
effectorcellen
I. Aangeboren immuunrespons
A. Ontstekingsreactie & acute fase respons
Acute ontstekingsreactie
• = afweercellen -en moleculen worden aangetrokken en geconcentreerd op plaats
van infectie en/of weefselbeschadiging
o Verlaten de bloedbaan
o Migreren naar plaats van infectie
• Cruciaal voor het opstarten van een aangeboren immuunrespons
• Ontstekingsreactie is niet noodzakelijk geassocieerd met infectie
o Aseptische ontsteking zonder infectieuze oorzaak
o Bv.: bij trauma
Sentinelcellen
• = schildwachten die in staan voor de activatie van de ontstekingsreactie
• Op plaatsen waar micro-organismen lichaam proberen binnendringen:
o Net onder lichaamsopp van de huid
o Ademhalingsstelsel
o Spijsverteringsstelsel
o Genitaalstelsel
• Soorten
5
, o Macrofagen
▪ Huid: histiocyten
▪ Lever: Kupffer cellen
▪ Longen: alveolaire macrofagen
▪ Hersenen: microglia
o Dendritische cellen
o Mastcellen
• Merken op dat het lichaam geïnfecteerd wordt door een micro-organisme door
herkenning PAMPs en/of DAMPs
o PRRs = pathogen recognition receptors
▪ Receptoren aan celoppervlak en/of in endosomen van sentinelcel
▪ Belangrijke familie: TLRs = Toll-like receptoren
▪ Diverse andere:
• C-type lectines (CLRs) op celoppervlak
• NOD-like receptoren (NLRs) in cytoplasma
• RIG-I like receptoren (RLRs) in cytoplasma
PAMPs (pathogen associated molecular patterns)
• = moleculaire patronen die op pathogenen aanwezig zijn
• Voorbeelden
o LPS bij gram – bacteriën
o Peptidoglycaan bij gram + bacteriën
o DNA en RNA van virussen
• Activatie van sentinelcellen door binding PRRs
• Heeft ook effect op andere celtypes die receptoren hebben: neutrofielen,
endotheelcellen, epitheelcellen
DAMPs (damage associated molecular patterns)
• = molecules die vrijgesteld worden door beschadigd weefsel / alarmines
o Fragmenten van de extracellulaire matrix
▪ Peptiden van collageen
▪ Heparaansulfaat
▪ Heat-shock proteïnes
▪ Fibronectine
▪ Elastine
o Intracellulaire eiwitten bij cellyse
▪ HMGB1 = high mobility group box 1
• In gezonde cellen
o Bindt aan DNA in celkern
o Correcte opvouwing van DNA
• In necrotische/beschadigde cellen
o Vrijstellen
o Bindt op sentinelcellen
6
, o Stimuleren van ontstekingsreactie
• In immuuncellen
o Actieve secretie
o Versterken ontstekingsreactie
• Activatie van sentinelcellen door binding PRRs
o HMGB1 bindt aan TLR2 en TLR4 al dan niet met complexvorming en/of
chemische modificatie
o Heparaansulfaat bindt aan TLR4
• Heeft ook effect op andere celtypes die receptoren hebben: neutrofielen,
endotheelcellen, epitheelcellen
Signaaltransductie
1. Binding PAMPs en DAMPs aan PRRs op sentinelcel
2. Cascade
3. Activatie transcriptiefactoren (oa NFkB)
4. Expressie genen in sentinelcellen
5. Vorming specifieke eiwitten die ontstekingsreactie induceren →
ontstekingsmediatoren
o Ontstekingscytokines (TNFα, IL1β, IL6)
o Chemokines (IL8, CXCL8)
o Vasoactieve molecules (lipiden, amines, peptiden)
6. Aantrekken cellen en humorale factoren immuunsysteem naar plaats van
infectie/ontsteking (oa neutrofielen, monocyten, complement)
7. Warmte, roodheid, zwelling, pijn, functieverlies
Ontstekingsmediatoren
• Vrijgesteld door sentinelcellen
• Chemotactisch: vorming van gradiënt die zorgt voor een migratie van
immuuncellen naar de geïnfecteerde sentinelcel (infectie)
• Werken in op endotheel van lokale bloedvaten
o Verhoogde vasculaire permeabiliteit
o Verhoogde expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen →
verhoogde binding van neutrofielen en monocyten
• Lokale effecten
o Zwelling
o Roodheid
o Warmteontwikkeling
o Pijn
• Systemische effecten
o Oa. koorts (via hypothalamus)
Bloedstolling
• Geactiveerd door:
7
, o Lekkage van vloeistof met fibrinogeen vanuit bloedbaan naar weefsels
o Thrombine: fibrinogeen → fibrine
• Fibrine = barrière tegen het verspreiden van infectie
o Verhinderen dat het pathogeen in de bloedbaan terecht komt en zich kan
verspreiden
Fibrinolyse
• Activatie plasminogeen → plasmine
• Plasmine breekt fibrine af → peptidefragmenten ontstaan
• Peptidefragmenten werken chemotactisch op neutrofielen
Kenmerken van ontsteking:
• Warmte
• Zwelling
• Pijn
• Roodheid
• Subjectief ziektegevoel
• Koortsontwikkeling
o Direct: sensorische neuronen die beschadigde weefsels bezenuwen (n
vagus)
o Systemisch: circulatie in bloed – diffusie in de hersenen
A.1 Ontstekingscytokines
• Kunnen aanleiding geven tot thrombose, capillaire lekkage, systemische shock
• Effecten:
o Vasodilatatie
o Verhoogde vasculaire permeabiliteit
o Diapedese
o Bloedstolling
Vasodilatatie Adhesiemoleculen Diapedese Bloedstolling
Cytokines zorgen voor Endotheelcellen Neutrofielen bewegen Voorkomen dat
vasodilatatie → reageren op cytokines tussen infectie zich verspreidt
doorbloeding neemt toe en brengen endotheelcellen door via bloedbaan door
→ aanvoer van andere adhesiemoleculen tot en migreren in de activatie bloedstolling
8
,immuuncellen (oa expressie op hun richting van (via tissue factor) →
neutrofielen) oppervlak → chemokines naar isolatie van
neutrofielen kunnen plaats van infectie infectiehaard
zich vasthechten aan
binnenkant
bloedvatwand = rolling
TNF-α
• Trimeer EW
• Productie
o Door:
▪ Macrofagen, mastcellen
▪ T-cellen, B-cellen
▪ Endotheelcellen, fibroblasten
o Membraangebonden of gesecreteerd
o Vroeg in ontstekingsreactie
• Essentieel voor ontstekingsreactie
o TNF-α & IL-1 induceren veranderingen in vasculaire endotheelcellen met
als gevolg:
▪ Verhoogde adhesie WBC
▪ Migratie WBC
▪ Aantrekking en activiteit van WBC
IL-1
• Geproduceerd door geactiveerde macrofagen
• 2 vormen
o Membraangebonden IL-1α
▪ Alleen effect op cellen waarmee de macrofaag rechtstreeks in
contact is gekomen
o Gesecreteerd IL-1β = inactief pro-eiwit → actief na het verknippen door
caspase-1
▪ Bredere effecten
▪ Activeert samen met TNF-α vasculaire endotheel en WBC
• IL-1 receptoren
o CD121a = actieve receptor: binding met IL-1 → signaal → respons
o CD121b = inactieve receptor: binding met IL-1 → geen signaal →
tegenwerken IL-1
• IL-1 receptor antagonist (IL-1RA)
o Binding CD121a → inactivatie CD121a → onderdrukking
ontstekingsreactie
IL-6
• Productie
9
, o Door:
▪ Macrofagen
▪ Mastcellen
o Gestimuleerd door IL-1 en TNF-α
• Effecten
o Ontwikkeling ontstekingsreactie door activatie WBC
o Ontwikkeling verworven immuunrespons door stimulatie
antistofproductie
o Koortsontwikkeling
o Inwerking op hepatocyten tot productie van acute fase eiwitten →
activatie van complement opsonisatie
Overzicht effecten van ontstekingscytokines
Ontstekingscytokine Lokaal effecten Systemische effecten
IL-1β • Activatie vasculair endotheel • Koorts
• Activatie lymfocyten • Productie IL-6
• Lokale weefseldestructie
• Verhoogde toegang van
effectorcellen
TNF-α • Activatie vasculair endotheel • Koorts
• Verhoogt vasculaire • Mobilisatie van
permeabiliteit → verhoogde metabolieten
instroom IgG, complement • Shock
cellen naar weefsels
• Verhoogde vloeistofafvoer naar
lymfeklieren
IL-6 • Activatie lymfocyten • Koorts
• Verhoogde • Inductie productie van
antilichaamproductie acute-fase eiwitten door de
lever
Systemische effecten
Ontstekingscytokines
Lever Beenmerg Hypothalamus Vet, spier Dendritische cellen
Acute-fase Mobilisatie Koorts EW en energie TNF-α stimuleert
proteïnen: CRP, neutrofielen mobilisatie migratie naar
mannose-bindend lymfeknopen
lectine
Activatie Fagocytose ↓ virale en bacteriële Initiatie verworven IMR
complement vermenigvuldiging
opsonisatie ↑ antigeen verwerking
↑ specifieke IMR
10
Inhoud
Aspecifieke (aangeboren) versus specifieke (verworven) immuniteit ............................ 4
I. Aangeboren immuunrespons.................................................................................. 5
A. Ontstekingsreactie & acute fase respons................................................................ 5
A.1 Ontstekingscytokines ...................................................................................... 8
A.2 Chemokines ................................................................................................. 11
A.3 Vasoactieve molecules .................................................................................. 12
A.3.1 Amines ................................................................................................... 13
A.3.2 Peptiden ................................................................................................. 14
A.3.3 Lipiden ................................................................................................... 15
A.4 Einde van ontstekingsreactie: weefselherstel .................................................. 17
A.4.1 Verandering eigenschappen macrofagen tijdens ontstekingsproces ........... 17
A.4.2 Chronische ontstekingsreactie ................................................................ 17
A.4.3 Acute fase respons ................................................................................. 19
A.4.4 Shock..................................................................................................... 19
B. fagocyten ........................................................................................................... 20
B.1 Macrofagen ................................................................................................... 20
B.1.1 Chemotaxis ............................................................................................ 21
B.1.2 Adhesie .................................................................................................. 21
B.1.3 Opname ................................................................................................. 23
B.1.4 Destructie .............................................................................................. 23
B.1.5 Andere functies....................................................................................... 24
B.2 Neutrofielen.................................................................................................. 25
B.2.1 Chemotaxis ............................................................................................ 25
B.2.2 Adhesie .................................................................................................. 27
B.2.3 Opname & destructie .............................................................................. 28
B.3 Eosinofielen .................................................................................................. 28
B.3.1 Chemotaxis ............................................................................................ 29
B.3.2 Adhesie & opname .................................................................................. 29
B.3.3 Destructie .............................................................................................. 29
B.4 Basofielen .................................................................................................... 29
1
,C. Complement...................................................................................................... 29
C.1 Complementactivatie.................................................................................... 30
C.1.A Klassieke complementactivatie ............................................................... 30
C.1.B Terminale complementactivatie .............................................................. 31
C.1.C MBL complementactivatie ...................................................................... 32
C.1.D Alternatieve complementactivatie ........................................................... 33
C.2 Gevolgen van complementactivatie................................................................ 33
C.2.1 Complement-gemedieerde opsonisatie ................................................... 34
C.2.2 Mediëren ontsteking ............................................................................... 34
C.2.3 Regelen van coagulatiesysteem ............................................................... 35
C.2.4 Erfelijke deficiënties complement ............................................................ 35
C.2.5 Gevolgen van te sterke complement activatie ........................................... 36
C.3 Regulatie van complement activatie ............................................................... 36
C.3.1Overactivatie van complement ................................................................. 38
D. Cytokines .......................................................................................................... 40
D.1 Inleiding ....................................................................................................... 40
D.2 Soorten cytokines ......................................................................................... 41
D.2.1 Interleukines (IL) ..................................................................................... 41
D.2.2 Interferonen (IFN).................................................................................... 41
D.2.3 Cytotoxinen ............................................................................................ 42
D.2.4 Kolonie-stimulerende factoren ................................................................ 43
D.2.5 Transforming growth factor β ................................................................... 43
D.2.6 Chemokines ........................................................................................... 43
D.3 Soorten cytokine-receptoren en signalisatie ................................................... 44
D.3.1 Klasse I cytokinereceptoren (hematopoëtine receptoren) .......................... 45
D.3.2 klasse II cytokine receptoren (interferon receptoren) ................................. 47
D.3.3 TNF-receptor familie .............................................................................. 51
D.3.4 TGFβ receptorfamilie............................................................................... 53
D.3.5 Chemokine receptorfamilie ..................................................................... 54
D.3.6 TLR receptor familie ................................................................................ 54
II. Verworven immuunrespons ................................................................................. 55
A. Lymfocyten ........................................................................................................ 56
B. Antigenen en antigeen presentatie ....................................................................... 60
2
, B.1 Antigenen ..................................................................................................... 60
B.1.1 Soorten .................................................................................................. 60
B.1.2 Epitopen = antigenische determinanten.................................................... 62
B.1.3 Antigeniciteit van een molecule ............................................................... 62
B.1.4 Haptenen ............................................................................................... 65
B.1.5 Kruisreactie ............................................................................................ 65
B.2 Antigeen presentatie...................................................................................... 66
B.2.1 Antigeen-presenterende cellen ................................................................ 66
B.2.2 Presentatie van exogene antigenen........................................................... 70
B.2.3 Presentatie van endogene antigenen ........................................................ 71
C. Major histoncompatibiliteitscomplex ................................................................... 76
C.1 Polygenie en polymorfisme ............................................................................ 77
C.2 MHC klasse I moleculen ................................................................................ 79
C.3 MHC klasse II moleculen ............................................................................... 81
D. T cel receptor (TCR) ............................................................................................ 82
D.1 Inleiding ....................................................................................................... 82
D.2 T cel receptordiversiteit ................................................................................. 84
E. Weefsels van het immuunsysteem ....................................................................... 86
E.1 Bron van cellen van het immuunsysteem: het beenmerg .................................. 86
E.2 Primaire lymfoïde organen ............................................................................. 86
E.2.1 Thymus .................................................................................................. 87
E.2.2 Bursa van Fabricius ................................................................................. 88
E.2.3 Peyerse platen ........................................................................................ 89
E.2.4 Beenmerg ............................................................................................... 89
E.3 Secundaire lymfoïde organen ......................................................................... 89
E.3.1 Lymfeknopen .......................................................................................... 90
E.3.2 Milt ........................................................................................................ 93
E.3.3 Andere secundaire lymfoïde organen ........................................................ 94
F. T lymfocyten populaties ....................................................................................... 95
F.1 CD8+ T lymfocyten (cytotoxische T-cellen, CTLs) en NK cellen .......................... 95
F.2 CD4+ T lymfocyten (helper T cellen, Th cellen) ................................................. 98
F.2.1 Th1-cellen ............................................................................................... 98
F.2.2 Th2-cellen ............................................................................................... 99
3
, F.2.3 Th17 cellen ............................................................................................100
F.2.4 Tfh cellen, folliculaire T cellen ..................................................................100
F.2.5 Treg cellen, regulatorische T cellen ..........................................................101
G. T en B cel activatie .............................................................................................102
G.1 T cel activatie ...............................................................................................102
G.1.1 T cel receptorcomplex ............................................................................102
G.1.2 Signaalcascade van plasmamembraan naar celkern ................................104
G.1.3 Beëindigen van T cel activatie .................................................................106
G.2 B cel activatie ..............................................................................................106
G.3 Inhibitoren van T cel signalisatie → potentiële therapeutische doeleinden .......108
G.3.1 Transplantaties ......................................................................................108
G.3.2 B cel lymfoma’s .....................................................................................109
G.3.3 Mastceltumoren ....................................................................................109
Aspecifieke (aangeboren) versus specifieke
(verworven) immuniteit
Fase van Tijd na infectie Belangrijke Resultaat
immuunrespons stappen/processen
4
,Onmiddellijke 0-4 uur • Herkenning van Verwijdering van
aangeboren respons pathogenen door infectieuze agens
macrofagen,
neutrofielen,
dendritische cellen
Vertraagde aangeboren 4-96 uur • Herkenning van PAMPs
immuunrespons en DAMPs
• Inflammatie,
rekrutering en activatie
van effectorcellen uit
bloedbaan
Verworven (adaptieve) >96 uur • Transport van
immuunrespons antigenen naar
lymfoïde organen
• Herkenning door naïeve
B- en T-cellen
• Clonale expansie en
differentiatie tot
effectorcellen
I. Aangeboren immuunrespons
A. Ontstekingsreactie & acute fase respons
Acute ontstekingsreactie
• = afweercellen -en moleculen worden aangetrokken en geconcentreerd op plaats
van infectie en/of weefselbeschadiging
o Verlaten de bloedbaan
o Migreren naar plaats van infectie
• Cruciaal voor het opstarten van een aangeboren immuunrespons
• Ontstekingsreactie is niet noodzakelijk geassocieerd met infectie
o Aseptische ontsteking zonder infectieuze oorzaak
o Bv.: bij trauma
Sentinelcellen
• = schildwachten die in staan voor de activatie van de ontstekingsreactie
• Op plaatsen waar micro-organismen lichaam proberen binnendringen:
o Net onder lichaamsopp van de huid
o Ademhalingsstelsel
o Spijsverteringsstelsel
o Genitaalstelsel
• Soorten
5
, o Macrofagen
▪ Huid: histiocyten
▪ Lever: Kupffer cellen
▪ Longen: alveolaire macrofagen
▪ Hersenen: microglia
o Dendritische cellen
o Mastcellen
• Merken op dat het lichaam geïnfecteerd wordt door een micro-organisme door
herkenning PAMPs en/of DAMPs
o PRRs = pathogen recognition receptors
▪ Receptoren aan celoppervlak en/of in endosomen van sentinelcel
▪ Belangrijke familie: TLRs = Toll-like receptoren
▪ Diverse andere:
• C-type lectines (CLRs) op celoppervlak
• NOD-like receptoren (NLRs) in cytoplasma
• RIG-I like receptoren (RLRs) in cytoplasma
PAMPs (pathogen associated molecular patterns)
• = moleculaire patronen die op pathogenen aanwezig zijn
• Voorbeelden
o LPS bij gram – bacteriën
o Peptidoglycaan bij gram + bacteriën
o DNA en RNA van virussen
• Activatie van sentinelcellen door binding PRRs
• Heeft ook effect op andere celtypes die receptoren hebben: neutrofielen,
endotheelcellen, epitheelcellen
DAMPs (damage associated molecular patterns)
• = molecules die vrijgesteld worden door beschadigd weefsel / alarmines
o Fragmenten van de extracellulaire matrix
▪ Peptiden van collageen
▪ Heparaansulfaat
▪ Heat-shock proteïnes
▪ Fibronectine
▪ Elastine
o Intracellulaire eiwitten bij cellyse
▪ HMGB1 = high mobility group box 1
• In gezonde cellen
o Bindt aan DNA in celkern
o Correcte opvouwing van DNA
• In necrotische/beschadigde cellen
o Vrijstellen
o Bindt op sentinelcellen
6
, o Stimuleren van ontstekingsreactie
• In immuuncellen
o Actieve secretie
o Versterken ontstekingsreactie
• Activatie van sentinelcellen door binding PRRs
o HMGB1 bindt aan TLR2 en TLR4 al dan niet met complexvorming en/of
chemische modificatie
o Heparaansulfaat bindt aan TLR4
• Heeft ook effect op andere celtypes die receptoren hebben: neutrofielen,
endotheelcellen, epitheelcellen
Signaaltransductie
1. Binding PAMPs en DAMPs aan PRRs op sentinelcel
2. Cascade
3. Activatie transcriptiefactoren (oa NFkB)
4. Expressie genen in sentinelcellen
5. Vorming specifieke eiwitten die ontstekingsreactie induceren →
ontstekingsmediatoren
o Ontstekingscytokines (TNFα, IL1β, IL6)
o Chemokines (IL8, CXCL8)
o Vasoactieve molecules (lipiden, amines, peptiden)
6. Aantrekken cellen en humorale factoren immuunsysteem naar plaats van
infectie/ontsteking (oa neutrofielen, monocyten, complement)
7. Warmte, roodheid, zwelling, pijn, functieverlies
Ontstekingsmediatoren
• Vrijgesteld door sentinelcellen
• Chemotactisch: vorming van gradiënt die zorgt voor een migratie van
immuuncellen naar de geïnfecteerde sentinelcel (infectie)
• Werken in op endotheel van lokale bloedvaten
o Verhoogde vasculaire permeabiliteit
o Verhoogde expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen →
verhoogde binding van neutrofielen en monocyten
• Lokale effecten
o Zwelling
o Roodheid
o Warmteontwikkeling
o Pijn
• Systemische effecten
o Oa. koorts (via hypothalamus)
Bloedstolling
• Geactiveerd door:
7
, o Lekkage van vloeistof met fibrinogeen vanuit bloedbaan naar weefsels
o Thrombine: fibrinogeen → fibrine
• Fibrine = barrière tegen het verspreiden van infectie
o Verhinderen dat het pathogeen in de bloedbaan terecht komt en zich kan
verspreiden
Fibrinolyse
• Activatie plasminogeen → plasmine
• Plasmine breekt fibrine af → peptidefragmenten ontstaan
• Peptidefragmenten werken chemotactisch op neutrofielen
Kenmerken van ontsteking:
• Warmte
• Zwelling
• Pijn
• Roodheid
• Subjectief ziektegevoel
• Koortsontwikkeling
o Direct: sensorische neuronen die beschadigde weefsels bezenuwen (n
vagus)
o Systemisch: circulatie in bloed – diffusie in de hersenen
A.1 Ontstekingscytokines
• Kunnen aanleiding geven tot thrombose, capillaire lekkage, systemische shock
• Effecten:
o Vasodilatatie
o Verhoogde vasculaire permeabiliteit
o Diapedese
o Bloedstolling
Vasodilatatie Adhesiemoleculen Diapedese Bloedstolling
Cytokines zorgen voor Endotheelcellen Neutrofielen bewegen Voorkomen dat
vasodilatatie → reageren op cytokines tussen infectie zich verspreidt
doorbloeding neemt toe en brengen endotheelcellen door via bloedbaan door
→ aanvoer van andere adhesiemoleculen tot en migreren in de activatie bloedstolling
8
,immuuncellen (oa expressie op hun richting van (via tissue factor) →
neutrofielen) oppervlak → chemokines naar isolatie van
neutrofielen kunnen plaats van infectie infectiehaard
zich vasthechten aan
binnenkant
bloedvatwand = rolling
TNF-α
• Trimeer EW
• Productie
o Door:
▪ Macrofagen, mastcellen
▪ T-cellen, B-cellen
▪ Endotheelcellen, fibroblasten
o Membraangebonden of gesecreteerd
o Vroeg in ontstekingsreactie
• Essentieel voor ontstekingsreactie
o TNF-α & IL-1 induceren veranderingen in vasculaire endotheelcellen met
als gevolg:
▪ Verhoogde adhesie WBC
▪ Migratie WBC
▪ Aantrekking en activiteit van WBC
IL-1
• Geproduceerd door geactiveerde macrofagen
• 2 vormen
o Membraangebonden IL-1α
▪ Alleen effect op cellen waarmee de macrofaag rechtstreeks in
contact is gekomen
o Gesecreteerd IL-1β = inactief pro-eiwit → actief na het verknippen door
caspase-1
▪ Bredere effecten
▪ Activeert samen met TNF-α vasculaire endotheel en WBC
• IL-1 receptoren
o CD121a = actieve receptor: binding met IL-1 → signaal → respons
o CD121b = inactieve receptor: binding met IL-1 → geen signaal →
tegenwerken IL-1
• IL-1 receptor antagonist (IL-1RA)
o Binding CD121a → inactivatie CD121a → onderdrukking
ontstekingsreactie
IL-6
• Productie
9
, o Door:
▪ Macrofagen
▪ Mastcellen
o Gestimuleerd door IL-1 en TNF-α
• Effecten
o Ontwikkeling ontstekingsreactie door activatie WBC
o Ontwikkeling verworven immuunrespons door stimulatie
antistofproductie
o Koortsontwikkeling
o Inwerking op hepatocyten tot productie van acute fase eiwitten →
activatie van complement opsonisatie
Overzicht effecten van ontstekingscytokines
Ontstekingscytokine Lokaal effecten Systemische effecten
IL-1β • Activatie vasculair endotheel • Koorts
• Activatie lymfocyten • Productie IL-6
• Lokale weefseldestructie
• Verhoogde toegang van
effectorcellen
TNF-α • Activatie vasculair endotheel • Koorts
• Verhoogt vasculaire • Mobilisatie van
permeabiliteit → verhoogde metabolieten
instroom IgG, complement • Shock
cellen naar weefsels
• Verhoogde vloeistofafvoer naar
lymfeklieren
IL-6 • Activatie lymfocyten • Koorts
• Verhoogde • Inductie productie van
antilichaamproductie acute-fase eiwitten door de
lever
Systemische effecten
Ontstekingscytokines
Lever Beenmerg Hypothalamus Vet, spier Dendritische cellen
Acute-fase Mobilisatie Koorts EW en energie TNF-α stimuleert
proteïnen: CRP, neutrofielen mobilisatie migratie naar
mannose-bindend lymfeknopen
lectine
Activatie Fagocytose ↓ virale en bacteriële Initiatie verworven IMR
complement vermenigvuldiging
opsonisatie ↑ antigeen verwerking
↑ specifieke IMR
10
