Moleculaire mechanisme in
neurodegeneratieve ziekte
HC 1: Neurodegeneratieve ziektes
Doelstellingen:
- Je kan de algemene strategie uitleggen die gebruikt wordt om therapeutische strategiëen
voor neurologische aandoeningen te ontwikkelen.
- Je kan uitleggen welke modellen daarvoor gebruikt worden (muismodellen en huIPSC
modellen), en hoe deze gevalideerd worden.
- Je kan zelf een model voorstellen voor verschillende neurologische aandoeningen
- Je kent de kenmerkende symptomen van de verschillende voorgestelde
neurodegeneratieve ziekten, je kan ziekten herkennen aan de voorgestlde symptomen/
pathologie / genetisch defect.
(de ziekte van Huntington, de ziekte van Parkinson, Amyotrofe Laterale Sclerosis, de
ziekte van Alzheimer, de ziekte van Pick (frontotemporale dementie) )
- Je kent de karakteristieke proteïne aggregaten en hun karakteristieke naam voor de
verschillende ziekten.
- Je kent de meest kenmerkende genen die causaal gelinkt zijn aan deze
neurodegeneratieve ziekten.
- Je kent de term autosomaal dominante, autosomaal recessieve overerving
- Je weet dat de meest voorkomende vormen van neurodegeneratieve ziekten
sporadische vormen zijn, dit wil zeggen dat deze bepaald worden door een combinatie
van omgevingsfactoren en genetische risicofactoren.
- De identificatie van mutaties in specifieke genen vormt een aangrijpinsgpunt voor de
studie van de ziekteprocessen en de ontwikkeling van nieuwe therapieën.
- Je weet dat de symptomen van neurodegeneratieve aandoeningen bepaald worden door
de betrokken hersenregio (cfr Biomedische Neurowetenschappen vorig jaar).
- Je kent de term “prion” (proteinaceous infectious particle) en je kan uitleggen waarom
dit proces intensief bestudeerd wordt in de context van neurodegeneratieve
aandoeningen die gekenmerkt wordt door proteïne aggregatie
- Je kent de algemene hallmarks of cellulaire/moleculaire processen van
neurodegeneratieve aandoeningen (Review Cell)
,Neurodegeneratieve ziekte. verliezen van de fysiologische functie van de hersenen
- Door vorming van proteïne aggregaten in bepaalde hersengebieden
- Aggregaten zetten zich uit → uiteindelijk hele gebieden/hersenen aangetast
o Symptomen verergeren dus
Hoe onderzoek hiervoor gedaan/therapiën voor gezocht?
- Inzicht krijgen in cellulaire en moleculaire mechanisme van neurologische ziektes (=
pathofysiologie)
o Via genetica en pathologische kenmerken
o Betrokken eiwitten
o Betrokken hersenregio’s en celtypes
o Verstoring van proteostase, mitochondriën, …
- Hoe? Modellen bouwen gebaseerd op genetica die de
ziekte nabootsen en dan therapieën ontwerpen
- Het stappenplan:
1) Identificeer de genen
2) Genereer een genetisch gemodificieerd
model → valideer dit
3) Valideer de pathologie (en symptomen)
4) Krijgt inzicht in moleculaire en cellulaire
mechanisme
5) Ontwerp therapeutische strategie →
valideer dit met het model
Muismodellen:
- Waarom gebruikt?
o Begrijpen van pathofysiologie
o Testen van geneesmiddelen
o Bestuderen van gedrag en motoriek
- Types muismodellen:
o Transgene muizen → overexpressie van menselijk mutant eiwit
o Knock-in modellen → humane mutatie op de muizenlocus
o Knock-out modellen → genverlies
- Valideren van het model
o Construct validity: juiste genetische oorzaak
o Face validity: lijkt het klinisch op menselijke ziekte
o Predictive validity: reageert het op behandelingen zoals de mens
Humane iPSC-modellen:
- Waarom gebruikt?
o Bestuderen van humane pathologie in humane cellen
o Inzicht krijgen in individuele verschillen
o Platform voor medicijnscreening
- Voordelen: mogelijkheid tot differentiatie, genetisch identiek aan de patiënt
- Nadelen: veroudering is moeilijk te vallideren, technische uitdagingen
- Valideren:
o Controleren expressieprofiel van gewenste neuronale markers
o Nagaan of pathologische processen overeenkomen met humane ziekte
Herhaling vorig jaar
Verschillende regio’s in de hersenen, controleren verschillende functies:
- Frontale lob: uitvoerende functies
o Denken, plannen, organiseren, probleemoplossend denken
o Emoties, gedragscontrole, persoonlijkheid
, o Spraak
o Werkgeheugen
- Motor cortex: controle van beweging
- Sensorische cortex: de zintuigen, voelen
- Pariëtale lob:
o Integratie multimodale sensoriële informatie
o Extrapersonele ruimte (oriënteren in tijd en ruimte)
▪ Vb. Left neglect syndroom = doen alsof je linkerhelft niet bestaat
o Cognitie en taal
- Occipitale lob: zien
- Temporale lob: geheugen, begrijpen, taal, horen
- Limbische systeem: emoties, geheugen
o Hippocampus: declaratief geheugen
o Striatum: procedureel geheugen
Elk sensorisch systeem heeft een plaats op de cerebrale cortex
Hersenstam: vitale functies
Basale ganglia: controleren van beweging → gaan de hogere motorneuronen aansturen
- Thalamus constant geïnhibeerd door basale ganglia → inhibitie van inhibitie = beweging
- Directe pathway: stimulatie van beweging
- Indirecte pathway: inhibitie van beweging
Aphasie:
- Expressieve aphasie: gebied van Broca is aangetast
- Receptieve aphasie: gebied van Wernicke is aangetast
- Globale aphasie: beide zijn aangetast
Horen: auditieve cortex → Wernick’s gebied → arcuate fasciculus → broca’s gebied
Lezen: primaire visuele cortex → angular gyrus → Wernick’s gebied → broca’s gebied en motor
cortex
Huntington (motorische aandoening)
- Begint in het midden van het adulte leven (35-45 jaar)
- Autosomaal dominant
Betrokken hersenregio: volledige hersenen aangetast maar sommige meer gevoelig
- Atrofie van de caudate nucleus en putamen => verlies van basale ganglia
- Dilatatie van de anterior deel van laterale ventrikel
- Projectie naar de globus pallidus externa
Indirecte pathway aangetast
- Andere betrokken delen:
o Substantia nigra
o Cerebrale cortex (laag 3,5 en 6)
o Hippocampus
o Purkinjecellen in het cerebellum
o Laterale tubulaire nuclei van de hypothalamus
o Delen van de thalamus
Symptomen: ongecontroleerde bewegingen
- Chorea: problemen met de spiercoördinatie → ongecontroleerde bewegingen
- Cognitieve aftakeling
- Psychiatrische problemen
Proteïne aggregaten: Huntington proteïne dat meer als 40 CAG repeats lang is (HTT-gen)
- Normaal: minder dan 26 repeats
Genetica: CAG triplet repeat stretch in het Huntington gen
, Parkinson (motorische aandoening)
- Start vanaf 60-65 jaar
- Dopamine geven aan de patiënt => bewegen gaat beter
- Stimulatie van subthalamische nucleus => bewegen gaat beter
- Door een interactie van genetische en omgevingsfactoren (sporadische vorm)
Betrokken hersenregio:
- Verlies van dopaminerge neuronen = substantia nigra
o Normale functie dopamine:
▪ Directe pathway stimuleren
▪ Indirecte pathway inhiberen
Stimulatie van beweging is geïnhibeerd
- Delen op de cortex
Symptomen: begint aan een kant, blijft aan die kant erger
- bradykinesie = traagheid van beweging
- Tremor en schudden
- Stijfheid
- Instabiliteit in het postuur
- Moeite om te beginnen bewegen, eens op gang wel ok = verlies van automatische
beweging
o Bij afleiding gaat bewegen ook beter
- Moeite met balans
- Zacht en onduidelijke spraak
Proteïne aggregaten: alfa-synucleïne aggregaten → Lewy bodies
- Vooral in neuronen met zwart pigment
- Spatio-temporale progressie van de aggregaten
De pathologie (Braak hypothese):
- Stadium 1-2: geen motorsymptomen
o Onderste hersenstam aangetast → slaapstoornis/depressie
o Olfactorische bulbus → verminderd reukvermogen
- Stadium 3-4: motor symptomen
o Middenbrein substantia nigra aangetast → diagnose
- Stadium 5-6: cerebrale cortex aangetast → dementie/hallucinatie
Genetica: verschillende genen betrokken (familiale vorm)
- Alfa-synuclein → autosomaal dominant
- LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) , SNCA → autosomaal dominant
- PINK1 (PTEN-induced kinase 1) , PARK7, PRKN→ autosomaal recessief
Amyotrophic Lateral sclerosis (ALS – motorische aandoening)
- Progressieve degeneratie van bovenste en onderste motorneuronen in de hersenen en
ruggenmerg
- Bij mannen van gemiddelde leeftijd (vanaf de late 40 jaar) → bijna altijd sporadisch
Betrokken hersenregio: degeneratie van de bovenste en onderste motorneuron in de hersenen
en ruggenmerg
Symptomen: 2-10 jaar
1) Spiertrekkingen, krampen, stijfheid, zwakte
2) Moeilijkheden met kauwen en slikken (= dysphagie), onduidelijke spraak (= dysarhria)
3) Spieren worden zwakker, verliezen van kracht, niet meer kunnen wandelen en
armen/handen gebruiken, dagelijkse dingen niet meer kunnen
4) Ademhalingsfalen
Proteïne aggregaten: enkele verschillende mogelijk
- TDP-43, FUS an SOD1
neurodegeneratieve ziekte
HC 1: Neurodegeneratieve ziektes
Doelstellingen:
- Je kan de algemene strategie uitleggen die gebruikt wordt om therapeutische strategiëen
voor neurologische aandoeningen te ontwikkelen.
- Je kan uitleggen welke modellen daarvoor gebruikt worden (muismodellen en huIPSC
modellen), en hoe deze gevalideerd worden.
- Je kan zelf een model voorstellen voor verschillende neurologische aandoeningen
- Je kent de kenmerkende symptomen van de verschillende voorgestelde
neurodegeneratieve ziekten, je kan ziekten herkennen aan de voorgestlde symptomen/
pathologie / genetisch defect.
(de ziekte van Huntington, de ziekte van Parkinson, Amyotrofe Laterale Sclerosis, de
ziekte van Alzheimer, de ziekte van Pick (frontotemporale dementie) )
- Je kent de karakteristieke proteïne aggregaten en hun karakteristieke naam voor de
verschillende ziekten.
- Je kent de meest kenmerkende genen die causaal gelinkt zijn aan deze
neurodegeneratieve ziekten.
- Je kent de term autosomaal dominante, autosomaal recessieve overerving
- Je weet dat de meest voorkomende vormen van neurodegeneratieve ziekten
sporadische vormen zijn, dit wil zeggen dat deze bepaald worden door een combinatie
van omgevingsfactoren en genetische risicofactoren.
- De identificatie van mutaties in specifieke genen vormt een aangrijpinsgpunt voor de
studie van de ziekteprocessen en de ontwikkeling van nieuwe therapieën.
- Je weet dat de symptomen van neurodegeneratieve aandoeningen bepaald worden door
de betrokken hersenregio (cfr Biomedische Neurowetenschappen vorig jaar).
- Je kent de term “prion” (proteinaceous infectious particle) en je kan uitleggen waarom
dit proces intensief bestudeerd wordt in de context van neurodegeneratieve
aandoeningen die gekenmerkt wordt door proteïne aggregatie
- Je kent de algemene hallmarks of cellulaire/moleculaire processen van
neurodegeneratieve aandoeningen (Review Cell)
,Neurodegeneratieve ziekte. verliezen van de fysiologische functie van de hersenen
- Door vorming van proteïne aggregaten in bepaalde hersengebieden
- Aggregaten zetten zich uit → uiteindelijk hele gebieden/hersenen aangetast
o Symptomen verergeren dus
Hoe onderzoek hiervoor gedaan/therapiën voor gezocht?
- Inzicht krijgen in cellulaire en moleculaire mechanisme van neurologische ziektes (=
pathofysiologie)
o Via genetica en pathologische kenmerken
o Betrokken eiwitten
o Betrokken hersenregio’s en celtypes
o Verstoring van proteostase, mitochondriën, …
- Hoe? Modellen bouwen gebaseerd op genetica die de
ziekte nabootsen en dan therapieën ontwerpen
- Het stappenplan:
1) Identificeer de genen
2) Genereer een genetisch gemodificieerd
model → valideer dit
3) Valideer de pathologie (en symptomen)
4) Krijgt inzicht in moleculaire en cellulaire
mechanisme
5) Ontwerp therapeutische strategie →
valideer dit met het model
Muismodellen:
- Waarom gebruikt?
o Begrijpen van pathofysiologie
o Testen van geneesmiddelen
o Bestuderen van gedrag en motoriek
- Types muismodellen:
o Transgene muizen → overexpressie van menselijk mutant eiwit
o Knock-in modellen → humane mutatie op de muizenlocus
o Knock-out modellen → genverlies
- Valideren van het model
o Construct validity: juiste genetische oorzaak
o Face validity: lijkt het klinisch op menselijke ziekte
o Predictive validity: reageert het op behandelingen zoals de mens
Humane iPSC-modellen:
- Waarom gebruikt?
o Bestuderen van humane pathologie in humane cellen
o Inzicht krijgen in individuele verschillen
o Platform voor medicijnscreening
- Voordelen: mogelijkheid tot differentiatie, genetisch identiek aan de patiënt
- Nadelen: veroudering is moeilijk te vallideren, technische uitdagingen
- Valideren:
o Controleren expressieprofiel van gewenste neuronale markers
o Nagaan of pathologische processen overeenkomen met humane ziekte
Herhaling vorig jaar
Verschillende regio’s in de hersenen, controleren verschillende functies:
- Frontale lob: uitvoerende functies
o Denken, plannen, organiseren, probleemoplossend denken
o Emoties, gedragscontrole, persoonlijkheid
, o Spraak
o Werkgeheugen
- Motor cortex: controle van beweging
- Sensorische cortex: de zintuigen, voelen
- Pariëtale lob:
o Integratie multimodale sensoriële informatie
o Extrapersonele ruimte (oriënteren in tijd en ruimte)
▪ Vb. Left neglect syndroom = doen alsof je linkerhelft niet bestaat
o Cognitie en taal
- Occipitale lob: zien
- Temporale lob: geheugen, begrijpen, taal, horen
- Limbische systeem: emoties, geheugen
o Hippocampus: declaratief geheugen
o Striatum: procedureel geheugen
Elk sensorisch systeem heeft een plaats op de cerebrale cortex
Hersenstam: vitale functies
Basale ganglia: controleren van beweging → gaan de hogere motorneuronen aansturen
- Thalamus constant geïnhibeerd door basale ganglia → inhibitie van inhibitie = beweging
- Directe pathway: stimulatie van beweging
- Indirecte pathway: inhibitie van beweging
Aphasie:
- Expressieve aphasie: gebied van Broca is aangetast
- Receptieve aphasie: gebied van Wernicke is aangetast
- Globale aphasie: beide zijn aangetast
Horen: auditieve cortex → Wernick’s gebied → arcuate fasciculus → broca’s gebied
Lezen: primaire visuele cortex → angular gyrus → Wernick’s gebied → broca’s gebied en motor
cortex
Huntington (motorische aandoening)
- Begint in het midden van het adulte leven (35-45 jaar)
- Autosomaal dominant
Betrokken hersenregio: volledige hersenen aangetast maar sommige meer gevoelig
- Atrofie van de caudate nucleus en putamen => verlies van basale ganglia
- Dilatatie van de anterior deel van laterale ventrikel
- Projectie naar de globus pallidus externa
Indirecte pathway aangetast
- Andere betrokken delen:
o Substantia nigra
o Cerebrale cortex (laag 3,5 en 6)
o Hippocampus
o Purkinjecellen in het cerebellum
o Laterale tubulaire nuclei van de hypothalamus
o Delen van de thalamus
Symptomen: ongecontroleerde bewegingen
- Chorea: problemen met de spiercoördinatie → ongecontroleerde bewegingen
- Cognitieve aftakeling
- Psychiatrische problemen
Proteïne aggregaten: Huntington proteïne dat meer als 40 CAG repeats lang is (HTT-gen)
- Normaal: minder dan 26 repeats
Genetica: CAG triplet repeat stretch in het Huntington gen
, Parkinson (motorische aandoening)
- Start vanaf 60-65 jaar
- Dopamine geven aan de patiënt => bewegen gaat beter
- Stimulatie van subthalamische nucleus => bewegen gaat beter
- Door een interactie van genetische en omgevingsfactoren (sporadische vorm)
Betrokken hersenregio:
- Verlies van dopaminerge neuronen = substantia nigra
o Normale functie dopamine:
▪ Directe pathway stimuleren
▪ Indirecte pathway inhiberen
Stimulatie van beweging is geïnhibeerd
- Delen op de cortex
Symptomen: begint aan een kant, blijft aan die kant erger
- bradykinesie = traagheid van beweging
- Tremor en schudden
- Stijfheid
- Instabiliteit in het postuur
- Moeite om te beginnen bewegen, eens op gang wel ok = verlies van automatische
beweging
o Bij afleiding gaat bewegen ook beter
- Moeite met balans
- Zacht en onduidelijke spraak
Proteïne aggregaten: alfa-synucleïne aggregaten → Lewy bodies
- Vooral in neuronen met zwart pigment
- Spatio-temporale progressie van de aggregaten
De pathologie (Braak hypothese):
- Stadium 1-2: geen motorsymptomen
o Onderste hersenstam aangetast → slaapstoornis/depressie
o Olfactorische bulbus → verminderd reukvermogen
- Stadium 3-4: motor symptomen
o Middenbrein substantia nigra aangetast → diagnose
- Stadium 5-6: cerebrale cortex aangetast → dementie/hallucinatie
Genetica: verschillende genen betrokken (familiale vorm)
- Alfa-synuclein → autosomaal dominant
- LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) , SNCA → autosomaal dominant
- PINK1 (PTEN-induced kinase 1) , PARK7, PRKN→ autosomaal recessief
Amyotrophic Lateral sclerosis (ALS – motorische aandoening)
- Progressieve degeneratie van bovenste en onderste motorneuronen in de hersenen en
ruggenmerg
- Bij mannen van gemiddelde leeftijd (vanaf de late 40 jaar) → bijna altijd sporadisch
Betrokken hersenregio: degeneratie van de bovenste en onderste motorneuron in de hersenen
en ruggenmerg
Symptomen: 2-10 jaar
1) Spiertrekkingen, krampen, stijfheid, zwakte
2) Moeilijkheden met kauwen en slikken (= dysphagie), onduidelijke spraak (= dysarhria)
3) Spieren worden zwakker, verliezen van kracht, niet meer kunnen wandelen en
armen/handen gebruiken, dagelijkse dingen niet meer kunnen
4) Ademhalingsfalen
Proteïne aggregaten: enkele verschillende mogelijk
- TDP-43, FUS an SOD1
