1. Doelgerichte kankerbehandeling [12]
1.1. Inleiding
1.1.A. Overzicht: hallmarks van kanker
* *
*Tumor = tumorcellen + bloedvaten + IM -cellen + stromale cellen = tumor micro -omgeving
1.1.B. Klassieke vs. nieuwe behandelingsmogelijkheden
Klassieke/conventionele therapieën Nieuwe therapieën
Chirurgie Doelgerichte (moleculaire) therapieën
Radiotherapie Immuuntherapie
Chemotherapie Gentherapie
Anti-angiogene therapie
❥ Bij conventionele therapieën…
❣ Wil men idealiter…
⤷ Selectieve en complete verwijdering/vernietiging van de tumor
⤷ Echter geen ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel voorhanden: tumor is heterogeen en
bevat verschillende hallmarks dus combo-therapie is vereist
❣ Hangt de methodiek van de bestrijding af van…
⤷ Soort tumor (hersentumor >< longtumor >< bottumor >< prostaattumor >< …)
⤷ Lokalisatie en spreiding: lokale tumor vs. metastasen
❣ Kan men de therapiesoorten combineren
⤷ Adjuvante therapie: therapie die chirurgie aanvult om restanten of metastasen uit te roeien
⤷ Neo-adjuvante therapie: therapie die chirurgie voorafgaat om de tumor makkelijker te maken
voor chirurgische verwijdering (door hem te verkleinen)
❣ Ontstaan nevenwerkingen dus werkt men een gefractioneerde aanpak;
⤷ Stel: RT van 20 Gy moet worden toegediend
⤷ Zonder fractionering: zowel kankercellen als normale cellen
sterven af door de straling
⤷ Met fractionering: door de verminderde DNA-herstel van
kankercellen zullen deze i.v.m. normale cellen veel slechter
recupereren tijdens de recuperatiefase waardoor over het
algemeen vooral de kankercellen afsterven en de normale cellen zichzelf herstellen
❣ Kan men 2 doelen hebben…
⤷ Curatief: men tracht de kanker volledig te verwijderen en de patiënt te genezen
⤷ Palliatief: men tracht de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren want genezing is niet
meer mogelijk (dit kan door bv. alsnog de kanker de targeten)
1 | 65
,1.2. Doelgerichte kankerbehandeling
1.2.A. Algemeen
❥ Doelgerichte therapie target vooral kankergenen en signaalpathways
❥ Doelgerichte therapie is ook geïndividualiseerd en gebaseerd op…
❣ Genetische achtergrond van de patiënt
❣ Genetische expressieprofiel van de individuele tumor (primaire tumor kan ≠ metastasen)
❣ Processen op post-transcriptieniveau
❥ Selectieve en geïndividualiseerde therapieën geeft minder
❥ Definities van doelgerichte therapie…
❥ Volgens de FDA;
“Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde diagnostische test,
waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg voordeel kan halen uit de therapie.”
❣ Doelgerichte therapie vereist gekoppeld te zijn aan een diagnostische test, als je bv. HER2 wilt
targeten in een patiënt moet je eerst de overexpressie ervan kunnen diagnoseren in die patiënt
❣ Als die overexpressie dan wordt gevonden kan de doelgerichte therapie, die specifiek HER2
target, worden toegediend (bv. trastuzumab)
❣ De patiënt zal hier voordeel uit halen omdat het geïndividualiseerd is tot de noden van deze
patiënt
❥ Volgens oncologen/wetenschappers
“Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische pathway die, bij inactivatie,
regressie of stopzetting van het maligne proces veroorzaakt.”
❣ Doelgerichte therapie vereist dus een specifiek doelwit of pathway te targeten
❣ Als deze doelwit dan wordt geïnactiveerd zou hij het maligne proces moeten stopzetten of laten
terugvallen (regressie)
❥ Ideale targets: macromoleculen, signaalpathway of genetisch profiel die…
❣ Zowel cruciaal als specifiek is voor het maligne fenotype
❣ Niet of beperkt tot expressie komt in vitale organen/weefsels
❣ Biologisch relevant; de gekozen target moet de kanker een voordeel leveren zodat hem targeten
zin heeft
❣ Reproduceerbaar zijn; tumoren met dezelfde target moeten na targeten hetzelfde effect
vertonen
❣ Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst; er moet een duidelijke link zijn tussen de target en
het verbeteren/verslechteren van de prognose
❣ Inhibitie, onderdrukking of uitschakeling van de target moet een klinische reactie geven in de
patiënt met tumor met de target niet in patiënt zonder tumoren met de target
❣ Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drugs; er moet een drug kunnen worden
gemaakt die erop kan inwerken
❣ Moet veilig zijn; de target moet geen/weinig nevenwerkingen geven en geen of beheersbare
toxiciteit hebben in vitale niet-tumorcellen
2 | 65
,❥ Doelgerichte therapie is erop gericht
❣ Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen (bv.
apoptose stimuleren)
❣ De groei van kankercellen af te remmen (bv. inhibitie van
groeistimulerende R/pathways)
❣ De aanvoer of werking van groeibevorderende hormonen
te blokkeren (bv. via mAb)
❣ Kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem
(=immuuntherapie)
❣ De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen (anti-angiogene therapie)
❣ Celdodende stoffen bij de kankercel te brengen (bv. via mAb)
1.2.B. Soorten doelgerichte therapie
① Hormonale therapie
❥ Hormonale therapie omvat het gebruik van hormonen om kankergroei te remmen via de inhibitie
of stimulatie van hormonen of hormoonreceptoren
❥ Vaak benut bij baarmoeder-, borst- en prostaatkanker
❥ Kan (neo-)adjuvant of palliatief zijn
A . Ta m ox i fe n
❥ Target de oestrogeenreceptor; bindt reversibel aan de oestrogeenreceptor (ER) als agonist en
antagonist afhankelijk van het soort weefsel
❥ Werkt dus enkel op ER+ tumorcellen
❥ Heeft weinig bijwerkingen en is zeer efficiënt
❥ Door bovenstaand wordt het preventief benut
tegen borstkanker bij familiale borstkanker
❥ Triple – borstkanker: tumor die ER,
progesteronereceptor en HER2 negatief is
B.
B. Aromatase inhibitoren
A.
❥ Aromatase is nodig voor androgeenproductie
❥ In postmenopauzale vrouwen is de grootste
bron van oestrogeen afkomstig van
androgenen
❥ Bij hen kan dus aromatase worden geïnhibeerd om de aanvoer van oestrogeen stil te leggen
3 | 65
, C. Chemische/medische castratie
❥ Benut bij prostaatkanker; deze tumorcellen zijn afhankelijk van testosteron die vooral in de
testikels worden aangemaakt
❥ Regulatie van testosteronproductie
❣ Hypothalamus produceert gonadotropin-
releasing hormone (GnRH) ookwel LH-releasing
hormone (LHRH) alsook corticotropin-releasing
hormone (CRH)
❣ In de anterieure hypofyse: GnRH stimuleert
gonadotrope cellen om LH te produceren en
CRH stimuleert corticotrope cellen om ACTH te
produceren
❣ Endocriene target: LH en ACTH zullen resp. de testis en bijnier stimuleren om testosteron te
produceren (testis testosteronproductie >> bijnier testosteronproductie)
❣ Negatieve feedback; testosteron inhibeert LH-/ACTH- en GnRH-/CRH-vrijstelling
❥ Vroeger werd chirurgische castratie gedaan maar deze is irreversibel en zorgt voor permanente
onvruchtbaarheid
❥ Nu kan ook aan chemische/medische castratie; het stilleggen van testosteron vrijstelling welk
reversibel is en dus niet zorgt voor permanente onvruchtbaarheid
❣ Chemische castratie via medicatie die inwerkt op de LH-receptor
⤷ Via analoog of agonist van de LH-receptor (vroeger)
⧙ Zorgt eerst voor een flair-up: tijdens de eerste weken zal door de agonist het
testosterongehalte veel stijgen
⧙ Daarna zal een uitputting optreden van testosteron
waardoor het gehalte zal afnemen
⧙ Niet ideaal; zorgt dus eerst voor die flair-up wat eigenlijk
vermeden wil worden
⤷ Via LH-receptor antagonist (Firmagon): geeft geen flair-up
en is dus een verbetering
❣ Chemische castratie via medicatie die inwerkt op
androgenen (zoals testosteron)
⤷ Antiandrogenen: inhiberen de binding van testosteron op
de androgene receptor
⤷ Androgeen-synthase inhibitoren: remmen de productie van testosteron in de testikels, bijnier
en prostaatkankercellen
4 | 65
1.1. Inleiding
1.1.A. Overzicht: hallmarks van kanker
* *
*Tumor = tumorcellen + bloedvaten + IM -cellen + stromale cellen = tumor micro -omgeving
1.1.B. Klassieke vs. nieuwe behandelingsmogelijkheden
Klassieke/conventionele therapieën Nieuwe therapieën
Chirurgie Doelgerichte (moleculaire) therapieën
Radiotherapie Immuuntherapie
Chemotherapie Gentherapie
Anti-angiogene therapie
❥ Bij conventionele therapieën…
❣ Wil men idealiter…
⤷ Selectieve en complete verwijdering/vernietiging van de tumor
⤷ Echter geen ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel voorhanden: tumor is heterogeen en
bevat verschillende hallmarks dus combo-therapie is vereist
❣ Hangt de methodiek van de bestrijding af van…
⤷ Soort tumor (hersentumor >< longtumor >< bottumor >< prostaattumor >< …)
⤷ Lokalisatie en spreiding: lokale tumor vs. metastasen
❣ Kan men de therapiesoorten combineren
⤷ Adjuvante therapie: therapie die chirurgie aanvult om restanten of metastasen uit te roeien
⤷ Neo-adjuvante therapie: therapie die chirurgie voorafgaat om de tumor makkelijker te maken
voor chirurgische verwijdering (door hem te verkleinen)
❣ Ontstaan nevenwerkingen dus werkt men een gefractioneerde aanpak;
⤷ Stel: RT van 20 Gy moet worden toegediend
⤷ Zonder fractionering: zowel kankercellen als normale cellen
sterven af door de straling
⤷ Met fractionering: door de verminderde DNA-herstel van
kankercellen zullen deze i.v.m. normale cellen veel slechter
recupereren tijdens de recuperatiefase waardoor over het
algemeen vooral de kankercellen afsterven en de normale cellen zichzelf herstellen
❣ Kan men 2 doelen hebben…
⤷ Curatief: men tracht de kanker volledig te verwijderen en de patiënt te genezen
⤷ Palliatief: men tracht de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren want genezing is niet
meer mogelijk (dit kan door bv. alsnog de kanker de targeten)
1 | 65
,1.2. Doelgerichte kankerbehandeling
1.2.A. Algemeen
❥ Doelgerichte therapie target vooral kankergenen en signaalpathways
❥ Doelgerichte therapie is ook geïndividualiseerd en gebaseerd op…
❣ Genetische achtergrond van de patiënt
❣ Genetische expressieprofiel van de individuele tumor (primaire tumor kan ≠ metastasen)
❣ Processen op post-transcriptieniveau
❥ Selectieve en geïndividualiseerde therapieën geeft minder
❥ Definities van doelgerichte therapie…
❥ Volgens de FDA;
“Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde diagnostische test,
waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg voordeel kan halen uit de therapie.”
❣ Doelgerichte therapie vereist gekoppeld te zijn aan een diagnostische test, als je bv. HER2 wilt
targeten in een patiënt moet je eerst de overexpressie ervan kunnen diagnoseren in die patiënt
❣ Als die overexpressie dan wordt gevonden kan de doelgerichte therapie, die specifiek HER2
target, worden toegediend (bv. trastuzumab)
❣ De patiënt zal hier voordeel uit halen omdat het geïndividualiseerd is tot de noden van deze
patiënt
❥ Volgens oncologen/wetenschappers
“Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische pathway die, bij inactivatie,
regressie of stopzetting van het maligne proces veroorzaakt.”
❣ Doelgerichte therapie vereist dus een specifiek doelwit of pathway te targeten
❣ Als deze doelwit dan wordt geïnactiveerd zou hij het maligne proces moeten stopzetten of laten
terugvallen (regressie)
❥ Ideale targets: macromoleculen, signaalpathway of genetisch profiel die…
❣ Zowel cruciaal als specifiek is voor het maligne fenotype
❣ Niet of beperkt tot expressie komt in vitale organen/weefsels
❣ Biologisch relevant; de gekozen target moet de kanker een voordeel leveren zodat hem targeten
zin heeft
❣ Reproduceerbaar zijn; tumoren met dezelfde target moeten na targeten hetzelfde effect
vertonen
❣ Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst; er moet een duidelijke link zijn tussen de target en
het verbeteren/verslechteren van de prognose
❣ Inhibitie, onderdrukking of uitschakeling van de target moet een klinische reactie geven in de
patiënt met tumor met de target niet in patiënt zonder tumoren met de target
❣ Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drugs; er moet een drug kunnen worden
gemaakt die erop kan inwerken
❣ Moet veilig zijn; de target moet geen/weinig nevenwerkingen geven en geen of beheersbare
toxiciteit hebben in vitale niet-tumorcellen
2 | 65
,❥ Doelgerichte therapie is erop gericht
❣ Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen (bv.
apoptose stimuleren)
❣ De groei van kankercellen af te remmen (bv. inhibitie van
groeistimulerende R/pathways)
❣ De aanvoer of werking van groeibevorderende hormonen
te blokkeren (bv. via mAb)
❣ Kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem
(=immuuntherapie)
❣ De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen (anti-angiogene therapie)
❣ Celdodende stoffen bij de kankercel te brengen (bv. via mAb)
1.2.B. Soorten doelgerichte therapie
① Hormonale therapie
❥ Hormonale therapie omvat het gebruik van hormonen om kankergroei te remmen via de inhibitie
of stimulatie van hormonen of hormoonreceptoren
❥ Vaak benut bij baarmoeder-, borst- en prostaatkanker
❥ Kan (neo-)adjuvant of palliatief zijn
A . Ta m ox i fe n
❥ Target de oestrogeenreceptor; bindt reversibel aan de oestrogeenreceptor (ER) als agonist en
antagonist afhankelijk van het soort weefsel
❥ Werkt dus enkel op ER+ tumorcellen
❥ Heeft weinig bijwerkingen en is zeer efficiënt
❥ Door bovenstaand wordt het preventief benut
tegen borstkanker bij familiale borstkanker
❥ Triple – borstkanker: tumor die ER,
progesteronereceptor en HER2 negatief is
B.
B. Aromatase inhibitoren
A.
❥ Aromatase is nodig voor androgeenproductie
❥ In postmenopauzale vrouwen is de grootste
bron van oestrogeen afkomstig van
androgenen
❥ Bij hen kan dus aromatase worden geïnhibeerd om de aanvoer van oestrogeen stil te leggen
3 | 65
, C. Chemische/medische castratie
❥ Benut bij prostaatkanker; deze tumorcellen zijn afhankelijk van testosteron die vooral in de
testikels worden aangemaakt
❥ Regulatie van testosteronproductie
❣ Hypothalamus produceert gonadotropin-
releasing hormone (GnRH) ookwel LH-releasing
hormone (LHRH) alsook corticotropin-releasing
hormone (CRH)
❣ In de anterieure hypofyse: GnRH stimuleert
gonadotrope cellen om LH te produceren en
CRH stimuleert corticotrope cellen om ACTH te
produceren
❣ Endocriene target: LH en ACTH zullen resp. de testis en bijnier stimuleren om testosteron te
produceren (testis testosteronproductie >> bijnier testosteronproductie)
❣ Negatieve feedback; testosteron inhibeert LH-/ACTH- en GnRH-/CRH-vrijstelling
❥ Vroeger werd chirurgische castratie gedaan maar deze is irreversibel en zorgt voor permanente
onvruchtbaarheid
❥ Nu kan ook aan chemische/medische castratie; het stilleggen van testosteron vrijstelling welk
reversibel is en dus niet zorgt voor permanente onvruchtbaarheid
❣ Chemische castratie via medicatie die inwerkt op de LH-receptor
⤷ Via analoog of agonist van de LH-receptor (vroeger)
⧙ Zorgt eerst voor een flair-up: tijdens de eerste weken zal door de agonist het
testosterongehalte veel stijgen
⧙ Daarna zal een uitputting optreden van testosteron
waardoor het gehalte zal afnemen
⧙ Niet ideaal; zorgt dus eerst voor die flair-up wat eigenlijk
vermeden wil worden
⤷ Via LH-receptor antagonist (Firmagon): geeft geen flair-up
en is dus een verbetering
❣ Chemische castratie via medicatie die inwerkt op
androgenen (zoals testosteron)
⤷ Antiandrogenen: inhiberen de binding van testosteron op
de androgene receptor
⤷ Androgeen-synthase inhibitoren: remmen de productie van testosteron in de testikels, bijnier
en prostaatkankercellen
4 | 65
