Hoofdstuk 16: Cell Signaling
Signaalmoleculen:
Signaaltransductie = conversie van ene type signaal naar een ander. Cel-signalering kan op verschillende manieren gebeuren:
• Endocriene signalering: Hormonen worden in de bloedbaan verspreid en beïnvloeden
doelcellen op afstand.
o Kenmerk: Hormonen, hoge affiniteit en dus lage Kd
• Paracriene signalering: Signaalmoleculen diffunderen kort, gericht op naburige cellen.
o Kenmerk: Lokale mediatoren en autocrien (zichzelf signaleren)
• Neurale signalering: Neuronen zenden snelle elektrische impulsen en
neurotransmittersignalen uit.
o Kenmerk: Neurotransmitters, lage affiniteit en dus hoge Kd
• Contactafhankelijke signalering: Direct cel-cel contact activeert signalering via
membraanreceptoren.
o Kenmerk: Membraan-gebonden signaalmoleculen
Cellen ontvangen en verwerken veel signalen. Deze signalen kunnen induceren tot overleving, groei en deling, en differentiatie. Afwezigheid van
signalen leidt meestal tot celdood.
Signaalreceptoren:
• Hydrofiel signaalmolecuul → celoppervlakten-receptoren
• Klein hydrofoob signaalmolecuul → intra-cellulaire receptoren
Steroïde-hormoonreceptors: intracellulair en dienen als transcriptiefactor. Receptoren ondergaan conformationele verandering door binding
aan ligand → geactiveerde receptor-ligand complex beweegt naar nucleus.
Notch-Delta-signalering: ontwikkelende cel brengt Delta tot expressie → Delta bindt aan Notch van buurcellen → buurcellen ondergaan
transcriptie van Notch-responsieve genen die ontwikkeling remmen (celspecialisatie en laterale inhibitie).
Hetzelfde signaalmolecuul kan verschillende reacties in verschillende doelcellen veroorzaken:
• Acetylcholine in hart-pacemaker cel → afname van fire-rate
• Acetylcholine in speekselklier cel → secretie
• Acethylcholine in skeletal spiercel → contractie
Samenvatting: Algemene principes van celsignalering
• Signalen kunnen over een lange of korte afstand werken
• Signaalreceptoren kunnen extra- of intracellulair zijn
• Sommige receptoren activeren een snelle route naar de kern
• Sommige hormonen passeren het plasmamembraan en binden aan intracellulaire receptoren
• Elke cel reageert op een beperkte set van extracellulaire signalen, afhankelijk van zijn geschiedenis en huidige toestand
Respons: Verschillende snelheden
• Snelle respons: binding signaalmolecuul aan receptor → veranderde eiwitfunctie (seconden tot minuten)
• Langzame respons: binding signaalmolecuul aan receptor → via nucleus → veranderde eiwitsynthese (minuten tot uren)
Intracellulaire routes:
Veel extracellulaire signalen activeren intracellulaire signaalroutes om het gedrag van de doelcel te veranderen. Oppervlaktereceptoren geven
signalen door via intracellulaire routes. Dezelfde extracellulaire signaalmolecuul, receptor-eiwit en intracellulaire signaalmoleculen leiden tot
verschillende effectoreiwitten → verschillende doelcel-responsen.
Feedback-loops:
Feedback = proces waarbij een systeem zijn output gebruikt om zijn eigen werking te reguleren
• Positieve feedback versterkt verandering, waardoor systeem verder afwijkt van oorspronkelijke staat
o Respons: snelle en versterkende reactie
• Negatieve feedback werkt stabiliserend door een afwijking tegen te gaan
o Respons: corrigerende aanpassing die het systeem in balans houdt
1|Page
,Intracellulaire signalerings cascades (pathways):
• Signaal doorgeven (Relay): Het signaal wordt van de ene component naar de andere binnen de cel
verplaatst (door scaffold).
• Signaal versterken (Amplify): Een klein initiële signaal wordt omgezet in een sterker effect door
cascade-reacties.
• Reguleren: Cel beheerst de sterkte en duur van het signaal om de juiste respons te garanderen.
o Integreren: Verschillende signalen worden gecombineerd, zodat de cel een gecoördineerde
reactie kan geven.
o Feedback: De cel past haar signaalroute aan op basis van teruggekoppelde informatie om
homeostase te handhaven.
• Distribueren (Branching): Eén signaal kan meerdere paden activeren, waardoor verschillende
processen tegelijk worden beïnvloed.
Moleculaire schakelaars: Fosforylatie / Defosforylatie
• Eiwit kinase fosforyleert en activeert een eiwit (met behulp van ATP)
• Eiwit fosfatase defosforyleert en deactiveert een eiwit (anorganisch P komt vrij)
Aminozuren serine (S), threonine (T) en tyrosine (Y) kunnen gefosforyleerd worden aan hun OH-groep.
Moleculaire schakelaars: G-eiwitten
• GTP-binding activeert een eiwit (GDP uitgewisseld voor GTP)
• GTP-hydrolyse deactiveert een eiwit (anorganisch P komt vrij)
Actief G-eiwit (GTP’ase) deactiveert zichzelf → tijdsgebonden activering. Typen G-eiwitten: trimere en monomere.
Monomere G-eiwitten (bv: Ras):
Kleine GTP’asen (groen) zijn gecontroleerd door regulatoire eiwitten.
• Guanine nucleotide exchange factor (GEF) stimuleert activering van monomere GTP’ase
• GTP’ase activating factor (GAP) stimuleert deactivering van monomere GTP’ase
Samenvatting: Algemene principes van celsignalering
• Celoppervlakreceptoren geven extracellulaire signalen door via intracellulaire signaalroutes
• De reactie van een cel op een signaal kan snel of langzaam zijn
• Sommige intracellulaire signaaleiwitten werken als moleculaire schakelaars
• Belangrijke soorten signaalschakelaars zijn afhankelijk van fosforylatie en GTP-hydrolyse
Cel-oppervlakten receptoren:
• Ion-kanaal gekoppelde receptoren:
o Conversie van chemische signalen tot elektrische signalen
o Openen na binding van signaalmolecuul en laten ionen door
• G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCRs):
o Receptoren activeren G-eiwitten, die enzymen of ionkanalen aansturen
Samenvatting: Cel-oppervlakten receptoren
• Sommige receptoren activeren een snelle route naar de kern
• Ion-kanaal-gekoppelde receptoren converteren chemische signalen in elektrische
• G-proteïne-gekoppelde receptoren activeren G-proteïnen
2|Page
, GPCR-signalering:
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR) = transmembraan die zeven
keer door het plasmamembraan gaat (bestaan uit alfa-helixen) en het
doelwit is voor veel drugs. Veel GPCRs voor reuk.
Signalering door GPCRs gaat via heterotrimeric G-eiwitten. Inactief G-
eiwit is in cytosol, bestaat uit α-, β- en γ-subunits waarvan α- en γ-subunits
ieder één lipide-staart gebonden hebben aan membraan.
1. Begin: inactief receptor-eiwit en inactief G-eiwit (met GDP)
2. Binding signaalmolecuul: geactiveerde receptor-eiwit →
conformatie-verandering → actief G-eiwit (GDP-dissociatie)
3. Binding GTP: G-eiwit verandert → geactiveerde α-subunit (met
GTP) en geactiveerde βγ-subunit.
4. Activatie doeleiwit: geactiveerde α-subunit (met GTP) activeert
ander eiwit → GTP-hydrolyse → inactief α-subunit (met GDP)
Invloed van toxines:
• Cholera toxin: Houdt specifieke Ga(s) in de GTP-vorm (efflux van Cl- en water).
• Pertussis toxin: Houdt specifieke Ga(i) in de GDP-vorm
Acethycholine via GPCR-signalering op hartcellen:
• Acetylcholine bindt aan zijn GPCR op hartcellen → activatie van het heterotrimere G-eiwit Gi
• Het vrijgekomen βγ-complex opent direct een K⁺-kanaal in het plasmamembraan
→ verhoogde K⁺-permeabiliteit → hyperpolarisatie van het membraan → vertraagde hartslag
Samenvatting: G-eiwit gekoppelde receptoren
• Stimulatie van GPCRs activeert G-eiwit subunits
• Sommige bacteriële toxines veroorzaken ziekte door de activiteit van G-eiwitten te veranderen
• Sommige G-eiwitten reguleren direct ionkanalen
• Veel G-eiwitten activeren membraan-gebonden enzymen die kleine boodschappermoleculen produceren
Second messengers:
G-eiwitten kunnen productie van second messengers stimuleren doormiddel van geactiveerde α-subunit (met GTP) die enzym activeert.
Cyclisch-AMP (cAMP):
Geactiveerde G-eiwitten stimuleren enzym adenyl-cyclase (enzym die ATP wijzigt naar cAMP). cAMP activeert protein kinase A die weer
doeleiwitten fosforyleert.
• cAMP/PKA-signalering reguleert glycogeen-niveau’s in spieren door binding van epinephrine: epinephrine → cAMP → PKA
→ activatie glycogeen fosforylase / inactivatie glycogeen synthetase → glycogeen-afbraak.
• cAMP/PKA-signalering reguleert gen-transcriptie: cAMP → PKA → fosforylering en activering van transcriptie-regulator
→ transcriptie van doelwitgen.
Inositol fosfolipide pathway:
Geactiveerde G-eiwitten activeren fosfolipase C die inositol fosfolipide afbreekt tot diacylglycerol en inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3).
• Inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) opent calcium-kanalen van endoplasmatisch reticulum → calcium uit ER-lumen naar cytosol
• Diacylglycerol bindt met vrije calcium-ionen in cytosol aan protein kinase C → activering PKC
Calcium-ionen (Ca2+) als second messengers:
Calcium-concentraties is 10.000x hoger in ER en extracellulair dan in cytosol → effectieve second messenger. Methoden om cytosolair calcium
laag te houden: Ca2+-pompen in ER-membraan en plasma-membraan, Ca2+-bindende moleculen in cytoplasma, Na+-Ca2+-exchanger op plasma-
membraan en actieve Ca2+-import in mitochondrium.
Calmoduline = Ca2+-gevoelige eiwit die aan andere eiwitten (bv: CaM-kinase) kan binden en werking aanpassen.
3|Page
Signaalmoleculen:
Signaaltransductie = conversie van ene type signaal naar een ander. Cel-signalering kan op verschillende manieren gebeuren:
• Endocriene signalering: Hormonen worden in de bloedbaan verspreid en beïnvloeden
doelcellen op afstand.
o Kenmerk: Hormonen, hoge affiniteit en dus lage Kd
• Paracriene signalering: Signaalmoleculen diffunderen kort, gericht op naburige cellen.
o Kenmerk: Lokale mediatoren en autocrien (zichzelf signaleren)
• Neurale signalering: Neuronen zenden snelle elektrische impulsen en
neurotransmittersignalen uit.
o Kenmerk: Neurotransmitters, lage affiniteit en dus hoge Kd
• Contactafhankelijke signalering: Direct cel-cel contact activeert signalering via
membraanreceptoren.
o Kenmerk: Membraan-gebonden signaalmoleculen
Cellen ontvangen en verwerken veel signalen. Deze signalen kunnen induceren tot overleving, groei en deling, en differentiatie. Afwezigheid van
signalen leidt meestal tot celdood.
Signaalreceptoren:
• Hydrofiel signaalmolecuul → celoppervlakten-receptoren
• Klein hydrofoob signaalmolecuul → intra-cellulaire receptoren
Steroïde-hormoonreceptors: intracellulair en dienen als transcriptiefactor. Receptoren ondergaan conformationele verandering door binding
aan ligand → geactiveerde receptor-ligand complex beweegt naar nucleus.
Notch-Delta-signalering: ontwikkelende cel brengt Delta tot expressie → Delta bindt aan Notch van buurcellen → buurcellen ondergaan
transcriptie van Notch-responsieve genen die ontwikkeling remmen (celspecialisatie en laterale inhibitie).
Hetzelfde signaalmolecuul kan verschillende reacties in verschillende doelcellen veroorzaken:
• Acetylcholine in hart-pacemaker cel → afname van fire-rate
• Acetylcholine in speekselklier cel → secretie
• Acethylcholine in skeletal spiercel → contractie
Samenvatting: Algemene principes van celsignalering
• Signalen kunnen over een lange of korte afstand werken
• Signaalreceptoren kunnen extra- of intracellulair zijn
• Sommige receptoren activeren een snelle route naar de kern
• Sommige hormonen passeren het plasmamembraan en binden aan intracellulaire receptoren
• Elke cel reageert op een beperkte set van extracellulaire signalen, afhankelijk van zijn geschiedenis en huidige toestand
Respons: Verschillende snelheden
• Snelle respons: binding signaalmolecuul aan receptor → veranderde eiwitfunctie (seconden tot minuten)
• Langzame respons: binding signaalmolecuul aan receptor → via nucleus → veranderde eiwitsynthese (minuten tot uren)
Intracellulaire routes:
Veel extracellulaire signalen activeren intracellulaire signaalroutes om het gedrag van de doelcel te veranderen. Oppervlaktereceptoren geven
signalen door via intracellulaire routes. Dezelfde extracellulaire signaalmolecuul, receptor-eiwit en intracellulaire signaalmoleculen leiden tot
verschillende effectoreiwitten → verschillende doelcel-responsen.
Feedback-loops:
Feedback = proces waarbij een systeem zijn output gebruikt om zijn eigen werking te reguleren
• Positieve feedback versterkt verandering, waardoor systeem verder afwijkt van oorspronkelijke staat
o Respons: snelle en versterkende reactie
• Negatieve feedback werkt stabiliserend door een afwijking tegen te gaan
o Respons: corrigerende aanpassing die het systeem in balans houdt
1|Page
,Intracellulaire signalerings cascades (pathways):
• Signaal doorgeven (Relay): Het signaal wordt van de ene component naar de andere binnen de cel
verplaatst (door scaffold).
• Signaal versterken (Amplify): Een klein initiële signaal wordt omgezet in een sterker effect door
cascade-reacties.
• Reguleren: Cel beheerst de sterkte en duur van het signaal om de juiste respons te garanderen.
o Integreren: Verschillende signalen worden gecombineerd, zodat de cel een gecoördineerde
reactie kan geven.
o Feedback: De cel past haar signaalroute aan op basis van teruggekoppelde informatie om
homeostase te handhaven.
• Distribueren (Branching): Eén signaal kan meerdere paden activeren, waardoor verschillende
processen tegelijk worden beïnvloed.
Moleculaire schakelaars: Fosforylatie / Defosforylatie
• Eiwit kinase fosforyleert en activeert een eiwit (met behulp van ATP)
• Eiwit fosfatase defosforyleert en deactiveert een eiwit (anorganisch P komt vrij)
Aminozuren serine (S), threonine (T) en tyrosine (Y) kunnen gefosforyleerd worden aan hun OH-groep.
Moleculaire schakelaars: G-eiwitten
• GTP-binding activeert een eiwit (GDP uitgewisseld voor GTP)
• GTP-hydrolyse deactiveert een eiwit (anorganisch P komt vrij)
Actief G-eiwit (GTP’ase) deactiveert zichzelf → tijdsgebonden activering. Typen G-eiwitten: trimere en monomere.
Monomere G-eiwitten (bv: Ras):
Kleine GTP’asen (groen) zijn gecontroleerd door regulatoire eiwitten.
• Guanine nucleotide exchange factor (GEF) stimuleert activering van monomere GTP’ase
• GTP’ase activating factor (GAP) stimuleert deactivering van monomere GTP’ase
Samenvatting: Algemene principes van celsignalering
• Celoppervlakreceptoren geven extracellulaire signalen door via intracellulaire signaalroutes
• De reactie van een cel op een signaal kan snel of langzaam zijn
• Sommige intracellulaire signaaleiwitten werken als moleculaire schakelaars
• Belangrijke soorten signaalschakelaars zijn afhankelijk van fosforylatie en GTP-hydrolyse
Cel-oppervlakten receptoren:
• Ion-kanaal gekoppelde receptoren:
o Conversie van chemische signalen tot elektrische signalen
o Openen na binding van signaalmolecuul en laten ionen door
• G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCRs):
o Receptoren activeren G-eiwitten, die enzymen of ionkanalen aansturen
Samenvatting: Cel-oppervlakten receptoren
• Sommige receptoren activeren een snelle route naar de kern
• Ion-kanaal-gekoppelde receptoren converteren chemische signalen in elektrische
• G-proteïne-gekoppelde receptoren activeren G-proteïnen
2|Page
, GPCR-signalering:
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR) = transmembraan die zeven
keer door het plasmamembraan gaat (bestaan uit alfa-helixen) en het
doelwit is voor veel drugs. Veel GPCRs voor reuk.
Signalering door GPCRs gaat via heterotrimeric G-eiwitten. Inactief G-
eiwit is in cytosol, bestaat uit α-, β- en γ-subunits waarvan α- en γ-subunits
ieder één lipide-staart gebonden hebben aan membraan.
1. Begin: inactief receptor-eiwit en inactief G-eiwit (met GDP)
2. Binding signaalmolecuul: geactiveerde receptor-eiwit →
conformatie-verandering → actief G-eiwit (GDP-dissociatie)
3. Binding GTP: G-eiwit verandert → geactiveerde α-subunit (met
GTP) en geactiveerde βγ-subunit.
4. Activatie doeleiwit: geactiveerde α-subunit (met GTP) activeert
ander eiwit → GTP-hydrolyse → inactief α-subunit (met GDP)
Invloed van toxines:
• Cholera toxin: Houdt specifieke Ga(s) in de GTP-vorm (efflux van Cl- en water).
• Pertussis toxin: Houdt specifieke Ga(i) in de GDP-vorm
Acethycholine via GPCR-signalering op hartcellen:
• Acetylcholine bindt aan zijn GPCR op hartcellen → activatie van het heterotrimere G-eiwit Gi
• Het vrijgekomen βγ-complex opent direct een K⁺-kanaal in het plasmamembraan
→ verhoogde K⁺-permeabiliteit → hyperpolarisatie van het membraan → vertraagde hartslag
Samenvatting: G-eiwit gekoppelde receptoren
• Stimulatie van GPCRs activeert G-eiwit subunits
• Sommige bacteriële toxines veroorzaken ziekte door de activiteit van G-eiwitten te veranderen
• Sommige G-eiwitten reguleren direct ionkanalen
• Veel G-eiwitten activeren membraan-gebonden enzymen die kleine boodschappermoleculen produceren
Second messengers:
G-eiwitten kunnen productie van second messengers stimuleren doormiddel van geactiveerde α-subunit (met GTP) die enzym activeert.
Cyclisch-AMP (cAMP):
Geactiveerde G-eiwitten stimuleren enzym adenyl-cyclase (enzym die ATP wijzigt naar cAMP). cAMP activeert protein kinase A die weer
doeleiwitten fosforyleert.
• cAMP/PKA-signalering reguleert glycogeen-niveau’s in spieren door binding van epinephrine: epinephrine → cAMP → PKA
→ activatie glycogeen fosforylase / inactivatie glycogeen synthetase → glycogeen-afbraak.
• cAMP/PKA-signalering reguleert gen-transcriptie: cAMP → PKA → fosforylering en activering van transcriptie-regulator
→ transcriptie van doelwitgen.
Inositol fosfolipide pathway:
Geactiveerde G-eiwitten activeren fosfolipase C die inositol fosfolipide afbreekt tot diacylglycerol en inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3).
• Inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) opent calcium-kanalen van endoplasmatisch reticulum → calcium uit ER-lumen naar cytosol
• Diacylglycerol bindt met vrije calcium-ionen in cytosol aan protein kinase C → activering PKC
Calcium-ionen (Ca2+) als second messengers:
Calcium-concentraties is 10.000x hoger in ER en extracellulair dan in cytosol → effectieve second messenger. Methoden om cytosolair calcium
laag te houden: Ca2+-pompen in ER-membraan en plasma-membraan, Ca2+-bindende moleculen in cytoplasma, Na+-Ca2+-exchanger op plasma-
membraan en actieve Ca2+-import in mitochondrium.
Calmoduline = Ca2+-gevoelige eiwit die aan andere eiwitten (bv: CaM-kinase) kan binden en werking aanpassen.
3|Page
