Celfysiologie
H4: synapsen
1. Inleiding
Synapsen:
= de functionele contactplaatsen tussen neuronen onderling of tussen een neuron en een
effectorcel → zijn de communicatiepunten waar cellen signalen aan elkaar doorgeven
Synapsen centraal in hersenaandoeningen:
= structurele veranderingen in synapsen en dendritische uitsteeksels (dendritic spines)
staan centraal bij verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen.
Voorbeelden:
• Normale Neuron → Gezonde, normale dichtheid en vorm van spines
• Rett syndrome / Fragile X syndrome / Down syndrome → Tonen vaak dunnere, minder ontwikkelde of
afwijkende aantallen spines (onrijpe morfologie).
• Stress and anxiety / Alzheimer’s disease → Laten een duidelijke afname (atrofie) en verlies van
synaptische contacten/spines zien
Synapsen die er niet normaal uitzien veroorzaken aandoeningen
Onderzoek UHasselt – DISC1 (Disrupted-in-schizophrenia-1):
= Wetenschappelijk onderzoek naar het risicogen DISC1 bij schizofrenie
➔ Genetische uitschakeling (knock-out of mutatie) leidt tot synaptische disfunctie.
Methode: een muizenbrein waarin via een pipet (mPSC's - miniature PostSynaptic Currents) metingen worden
verricht, en een gedragstest (Object Recognition Task) waarbij het geheugen van de muis wordt getest
Minder synaptische stromen : kunnen ze zien door de mPSC-frequentie Hz te meten
• De Wild Type (WT, controlemuis) → normale frequentie
• gemuteerde/LI-groep → significant lagere frequentie
lagere frequentie = verminderde spontane
neurotransmitterafgifte!
Grafiek "Slechter geheugen": Discrimination Index
(geheugenprestatie)
• De mutanten → scoren significant lager dan de WT
= duidt op cognitieve defecten veroorzaakt door de
synaptische problemen
1
,Er zijn twee typen Synapsen:
Elektrische synaps
• De pre- en postsynaptische membranen liggen extreem dicht bij elkaar
• → zijn fysiek verbonden via gap junctions (intercellulaire kanalen opgebouwd uit connexines).
• Werking = Ionenstromen stromen direct en zonder vertraging van de ene cel naar de andere
→ kan vaak in beide richtingen (bidirectioneel) + zorgt voor synchrone activiteit van celgroepen
Reciproke synaps = een synaps waarbij de stroom in beide richtingen kan lopen met eenzelfde rendement
Rectifying synaps = een synaps waarbij de stroom enkel van de presynaptische cel naar de post synaptische
cel gaat
Chemische synaps
• De presynaptische zijde = bevat synaptische vesicles (blaasjes) gevuld met neurotransmitters en veel
mitochondriën (voor ATP-energie)
• De postsynaptische zijde= bevat specifieke neurotransmitterreceptoren.
• Werking = De elektrische prikkel (actiepotentiaal) wordt omgezet in een chemisch signaal
(neurotransmitter)
→ steekt over en wekt aan de overkant weer een elektrisch signaal op
! Een chemische synaps is unidirectioneel (éénrichtingsverkeer)!
Elektrische synapsen geven spanningsveranderingen rechtstreeks door van de ene cel naar de andere
over de lage- weerstandscontinuïteit die wordt verschaft door de connexon-kanalen.
Chemische synapsen verbinden twee cellen door de diffusie van een chemische transmitter over de grote
kloof die hen scheidt
2
, Algemeen proces van chemische transmissie: wordt in het hfdstuk gedetailleerd uitgelegd
1) Neurotransmittermoleculen wordt verpakt in synaptische vesikels
- Vesiculaire transporters concentreren neurotransmitters in de vesikels met behulp van de energie
van een H+ elektrochemische gradiënt.
2) Een actiepotentiaal, waarbij spanningsgeactiveerde natrium en kalium kanalen betrokken zijn, arriveert in
het presynaptische zenuwuiteinde
3) Depolarisatie opent spanningsgevoelige calcium kanalen → calcium kan het presynatpische
zenuwuiteinde kan binnendringen
4) De toename van de intracellulaire calcium concentratie brengt de fusie van de synaptische vesikels met
het presynaptisch membraan op gang
- Gevolg = komen pakketjes transmoleculen vrij in de synaptische spleet
5) Zendermoleculen diffunderen door de synaptische spleet en bnden zich aan specifieke receptoren op het
membraan van de postsynaptische cel
6) Binding van de zender activeert de receptor, die op zijn beurt de postsynaptische cel activeert.
7) Proces wordt beëindigd door:
- Enzymatische vernietiging van de transmitter
- Opname van de transmitter in het presynaptische uiteinde of in andere cellen door natrium
afhankelijke transportsystemen
- Diffusie van de transmittermolecule weg van de synaps
Neurotransmitterreceptoren geven informatie door via twee moleculaire mechanismen:
Ligand-gated ionakanalen (ionotroop)
= Activatie van een ionotrope receptor veroorzaakt een snelle opening van ionenkanalen
• resulteert op in depolarisatie of hyperpolarisatie van het postsynaptisch membraan (afhankelijk van de
ionische selectiviteit van de geleidingsverandering)
• Bemiddelen snelle ionische synaptische reacties die in miliseconden optreden
Proces (A op figuur)
• Nicotinisch receptor: AChR wordt geactiveerd door nicotine, waardoor het kanaal opent
• De opening van het AChR-kanaal resulteert in een voorbijgaande toename van de doorlaatbaarheid voor
natrium en kalium, die rechtstreeks een korte depolarisatie teweegbrengt die de spiervezel activeert.
G-eiwit-gekoppelde receptoren (metabotroop)
= aangezien hun activering een metabolisch proces in gang zet waarbij GTP betrokken is.
• resulteert in de productie van actieve α- en βγ-subeenheden → zetten een grote verscheidenheid van
cellulaire reacties in gang door directie interactie met ionkanaal eiwitten of andere second messenger
effectoreiwitten
• Bemiddelen langzame, biochemisch gemedieerde synaptische reacties in seconden tot minuten
Proces (B op figuur)
• Muscarine receptor = AChR wordt geactiveerd door muscarine
• → opent een inwendigrectifier kalium kanaal/GIRK via βγ subeenheden die vrijkomen van een geactiveerd
heterotrimerisch G-eiwit
• Versterkte opening van deze GIRK’s veroorzaakt membraanhyperpolarisatie → leidt tot remming van de
excitatie van het hart
3
H4: synapsen
1. Inleiding
Synapsen:
= de functionele contactplaatsen tussen neuronen onderling of tussen een neuron en een
effectorcel → zijn de communicatiepunten waar cellen signalen aan elkaar doorgeven
Synapsen centraal in hersenaandoeningen:
= structurele veranderingen in synapsen en dendritische uitsteeksels (dendritic spines)
staan centraal bij verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen.
Voorbeelden:
• Normale Neuron → Gezonde, normale dichtheid en vorm van spines
• Rett syndrome / Fragile X syndrome / Down syndrome → Tonen vaak dunnere, minder ontwikkelde of
afwijkende aantallen spines (onrijpe morfologie).
• Stress and anxiety / Alzheimer’s disease → Laten een duidelijke afname (atrofie) en verlies van
synaptische contacten/spines zien
Synapsen die er niet normaal uitzien veroorzaken aandoeningen
Onderzoek UHasselt – DISC1 (Disrupted-in-schizophrenia-1):
= Wetenschappelijk onderzoek naar het risicogen DISC1 bij schizofrenie
➔ Genetische uitschakeling (knock-out of mutatie) leidt tot synaptische disfunctie.
Methode: een muizenbrein waarin via een pipet (mPSC's - miniature PostSynaptic Currents) metingen worden
verricht, en een gedragstest (Object Recognition Task) waarbij het geheugen van de muis wordt getest
Minder synaptische stromen : kunnen ze zien door de mPSC-frequentie Hz te meten
• De Wild Type (WT, controlemuis) → normale frequentie
• gemuteerde/LI-groep → significant lagere frequentie
lagere frequentie = verminderde spontane
neurotransmitterafgifte!
Grafiek "Slechter geheugen": Discrimination Index
(geheugenprestatie)
• De mutanten → scoren significant lager dan de WT
= duidt op cognitieve defecten veroorzaakt door de
synaptische problemen
1
,Er zijn twee typen Synapsen:
Elektrische synaps
• De pre- en postsynaptische membranen liggen extreem dicht bij elkaar
• → zijn fysiek verbonden via gap junctions (intercellulaire kanalen opgebouwd uit connexines).
• Werking = Ionenstromen stromen direct en zonder vertraging van de ene cel naar de andere
→ kan vaak in beide richtingen (bidirectioneel) + zorgt voor synchrone activiteit van celgroepen
Reciproke synaps = een synaps waarbij de stroom in beide richtingen kan lopen met eenzelfde rendement
Rectifying synaps = een synaps waarbij de stroom enkel van de presynaptische cel naar de post synaptische
cel gaat
Chemische synaps
• De presynaptische zijde = bevat synaptische vesicles (blaasjes) gevuld met neurotransmitters en veel
mitochondriën (voor ATP-energie)
• De postsynaptische zijde= bevat specifieke neurotransmitterreceptoren.
• Werking = De elektrische prikkel (actiepotentiaal) wordt omgezet in een chemisch signaal
(neurotransmitter)
→ steekt over en wekt aan de overkant weer een elektrisch signaal op
! Een chemische synaps is unidirectioneel (éénrichtingsverkeer)!
Elektrische synapsen geven spanningsveranderingen rechtstreeks door van de ene cel naar de andere
over de lage- weerstandscontinuïteit die wordt verschaft door de connexon-kanalen.
Chemische synapsen verbinden twee cellen door de diffusie van een chemische transmitter over de grote
kloof die hen scheidt
2
, Algemeen proces van chemische transmissie: wordt in het hfdstuk gedetailleerd uitgelegd
1) Neurotransmittermoleculen wordt verpakt in synaptische vesikels
- Vesiculaire transporters concentreren neurotransmitters in de vesikels met behulp van de energie
van een H+ elektrochemische gradiënt.
2) Een actiepotentiaal, waarbij spanningsgeactiveerde natrium en kalium kanalen betrokken zijn, arriveert in
het presynaptische zenuwuiteinde
3) Depolarisatie opent spanningsgevoelige calcium kanalen → calcium kan het presynatpische
zenuwuiteinde kan binnendringen
4) De toename van de intracellulaire calcium concentratie brengt de fusie van de synaptische vesikels met
het presynaptisch membraan op gang
- Gevolg = komen pakketjes transmoleculen vrij in de synaptische spleet
5) Zendermoleculen diffunderen door de synaptische spleet en bnden zich aan specifieke receptoren op het
membraan van de postsynaptische cel
6) Binding van de zender activeert de receptor, die op zijn beurt de postsynaptische cel activeert.
7) Proces wordt beëindigd door:
- Enzymatische vernietiging van de transmitter
- Opname van de transmitter in het presynaptische uiteinde of in andere cellen door natrium
afhankelijke transportsystemen
- Diffusie van de transmittermolecule weg van de synaps
Neurotransmitterreceptoren geven informatie door via twee moleculaire mechanismen:
Ligand-gated ionakanalen (ionotroop)
= Activatie van een ionotrope receptor veroorzaakt een snelle opening van ionenkanalen
• resulteert op in depolarisatie of hyperpolarisatie van het postsynaptisch membraan (afhankelijk van de
ionische selectiviteit van de geleidingsverandering)
• Bemiddelen snelle ionische synaptische reacties die in miliseconden optreden
Proces (A op figuur)
• Nicotinisch receptor: AChR wordt geactiveerd door nicotine, waardoor het kanaal opent
• De opening van het AChR-kanaal resulteert in een voorbijgaande toename van de doorlaatbaarheid voor
natrium en kalium, die rechtstreeks een korte depolarisatie teweegbrengt die de spiervezel activeert.
G-eiwit-gekoppelde receptoren (metabotroop)
= aangezien hun activering een metabolisch proces in gang zet waarbij GTP betrokken is.
• resulteert in de productie van actieve α- en βγ-subeenheden → zetten een grote verscheidenheid van
cellulaire reacties in gang door directie interactie met ionkanaal eiwitten of andere second messenger
effectoreiwitten
• Bemiddelen langzame, biochemisch gemedieerde synaptische reacties in seconden tot minuten
Proces (B op figuur)
• Muscarine receptor = AChR wordt geactiveerd door muscarine
• → opent een inwendigrectifier kalium kanaal/GIRK via βγ subeenheden die vrijkomen van een geactiveerd
heterotrimerisch G-eiwit
• Versterkte opening van deze GIRK’s veroorzaakt membraanhyperpolarisatie → leidt tot remming van de
excitatie van het hart
3
