GeneticaGenomica
H12: de genetische basis van kanker
Relatie tussen kanker en de celcyclus
1. Celdifferentiatie
= proces waarbij nakomende cellen genen tot expressie brengen die specifiek zijn aan het weefsel
Belangrijke kenmerken:
• Gaat meestal gepaard met een verlies van het vermogen om te delen
• Cellen die volledig gedifferentieerd zijn, kunnen zich niet meer vermenigvuldigen en worden terminaal
gedifferentieerde cellen genoemd
Terminally differentiated cells:
• Hebben een eindige levensduur binnen het weefsel
• Worden vervangen door nieuwe cellen die ontstaan door deling van ongespecialiseerde cellen, de
stamcellen
Stamcellen:
• Vormen een kleine fractie van de cellen in een weefsel
• Hebben het vermogen tot zelfvernieuwing (self-renewal)
• Zorgen continu voor de aanmaak van nieuwe, gedifferentieerde cellen
2. Regulatie van de celcyclus
Celcyclus van meeste somatische cellen in eukaryoten: ingedeeld in 4 fases
➔ Gap 1 (G1) , synthese (S), gap 2 (G2) en mitose (M)
2.1. Checkpoints
= controle punten op verschillende plaatsen in de celcyclus waarbij de celcyclus wordt tegengehouden
wanneer er schade is aan het genoom of de celcyclus machine
➔ schade kan hersteld worden of wanneer dit niet mogelijk is zal de cel vernietigd worden
1
,Tijdens G1:
1) G1-checkpoint (ook START in gist)
• Locatie = begin van de celcyclus, net na mitose
• Functie = checkt of de cel klaar is voor DNA-replicatie (S-fase)
• Wat wordt gecontroleerd?:
- Genoom is intact (geen schade)
- Genoeg voedingsstoffen aanwezig
- Cel is groot genoeg
• Als iets niet klopt → cel stopt of gaat naar apoptose
2) G2-to-M checkpoint (belangrijkste)
• Locatie = einde G2-fase, vóór mitose
• Functie = checkt of de cel klaar is voor mitose
• Wat wordt gecontroleerd:
- Is al het DNA volledig en correct gerepliceerd?
- Is de cel groot genoeg?
- Zijn de omstandigheden goed?
• Als iets niet klopt → cel stopt in G2 tot probleem opgelost is
2) M-checkpoint (mitose)
• Locatie = tijdens mitose, bij de metafase
• Functie = checkt of alle chromosomen correct aan de spoeldraden (mitotische spoel) zijn verbonden
• Waarom belangrijk = voorkomt dat chromatiden verkeerd verdeeld worden → voorkomt fouten in
dochtercellen
• Als iets niet klopt → mitose stopt tot chromosomen goed verbonden zijn
Regulatie van checkpoints: cyclines en cyclin dependent kinases (Cdks)
Cycline = eiwitten waarvan de concentratie ritmisch stijgt en daalt tijdens de
celcyclus
• worden gemaakt en weer afgebroken afhankelijk van de fase:
- stijgen tijdens G₁, S en G₂,
- vallen terug na de M-fase (mitose)
• Oranje lijn = MPF activity → actief als cycline hoog genoeg is
• Cycline zelf doet niets zonder Cdk, maar bepaalt wanneer Cdk actief
kan worden
Cdk = cyclin dependent kinase
• Altijd aanwezig in de cel → maar inactief zolang er geen cycline
gebonden is
• cycline bindt aan Cdk = vorming MPF (= actief complex)
• Kinase gaan bepaalde eiwitten fosforyleren
MPF is dus het signaal dat de cel in mitose (M-fase) mag gaan
In de G2-fase bindt een cyclin aan een Cdk. Het Cdk is dan nog inactief,
omdat er een remmende fosforylatie op zit. Wanneer de cel klaar is om
mitose te starten, verwijdert een fosfatase dit fosfaat. Daardoor wordt het
Cdk geactiveerd en kan het cyclin-Cdk-complex zijn doelwitten fosforyleren.
2
, Functie MPF: maturation-promoting factor
• MPF wordt actief → fosforyleert (voegt fosfaatgroepen toe aan) specifieke eiwitten, o.a.:
- eiwitten die het kernmembraan laten fragmenteren
- eiwitten die chromatinecondensatie en spoelvorming stimuleren
Voorbeelden:
• CDK4 en cycline D = activeert genexpressie voor DNA-replicatie (in G1)
• CDK1 en cycline B = start mitose (in M-fase) → chromosoomcondensatie, kernmembraanafbraak
Terug naar inactieve toestand: na de M-fase
• Cycline wordt afgebroken (degraded)
• Cdk blijft over, maar is weer inactief zonder cycline
➔ Zo voorkomt de cel dat ze zomaar nog eens deelt
Relatie met kanker:
• Mutaties in checkpoint genen → celdeling zonder DNA-reparatie = opstapeling mutaties
• Verkeerde expressie van cyclines/cdk’s = continue celdeling en falen om naar G0 te gaan
• Gevolg : verlies proliferatiecontrole → kankerontwikkeling
2.2. Regulerende signalen
Waarom regulatie nodig?:
• Cellen mogen niet zomaar blijven delen
• Celdeling = streng gecontroleerd door signalen van binnen en buiten de cel
Er zijn twee soorten regulerende signalen → extracellulaire moleculen en intracellulaire moleculen
Link met kanker: Als deze regulatie verstoord raakt ..
• te veel groeisignalen
• te weinig remmende signalen
kan leiden tot ongecontroleerde celdeling
3
H12: de genetische basis van kanker
Relatie tussen kanker en de celcyclus
1. Celdifferentiatie
= proces waarbij nakomende cellen genen tot expressie brengen die specifiek zijn aan het weefsel
Belangrijke kenmerken:
• Gaat meestal gepaard met een verlies van het vermogen om te delen
• Cellen die volledig gedifferentieerd zijn, kunnen zich niet meer vermenigvuldigen en worden terminaal
gedifferentieerde cellen genoemd
Terminally differentiated cells:
• Hebben een eindige levensduur binnen het weefsel
• Worden vervangen door nieuwe cellen die ontstaan door deling van ongespecialiseerde cellen, de
stamcellen
Stamcellen:
• Vormen een kleine fractie van de cellen in een weefsel
• Hebben het vermogen tot zelfvernieuwing (self-renewal)
• Zorgen continu voor de aanmaak van nieuwe, gedifferentieerde cellen
2. Regulatie van de celcyclus
Celcyclus van meeste somatische cellen in eukaryoten: ingedeeld in 4 fases
➔ Gap 1 (G1) , synthese (S), gap 2 (G2) en mitose (M)
2.1. Checkpoints
= controle punten op verschillende plaatsen in de celcyclus waarbij de celcyclus wordt tegengehouden
wanneer er schade is aan het genoom of de celcyclus machine
➔ schade kan hersteld worden of wanneer dit niet mogelijk is zal de cel vernietigd worden
1
,Tijdens G1:
1) G1-checkpoint (ook START in gist)
• Locatie = begin van de celcyclus, net na mitose
• Functie = checkt of de cel klaar is voor DNA-replicatie (S-fase)
• Wat wordt gecontroleerd?:
- Genoom is intact (geen schade)
- Genoeg voedingsstoffen aanwezig
- Cel is groot genoeg
• Als iets niet klopt → cel stopt of gaat naar apoptose
2) G2-to-M checkpoint (belangrijkste)
• Locatie = einde G2-fase, vóór mitose
• Functie = checkt of de cel klaar is voor mitose
• Wat wordt gecontroleerd:
- Is al het DNA volledig en correct gerepliceerd?
- Is de cel groot genoeg?
- Zijn de omstandigheden goed?
• Als iets niet klopt → cel stopt in G2 tot probleem opgelost is
2) M-checkpoint (mitose)
• Locatie = tijdens mitose, bij de metafase
• Functie = checkt of alle chromosomen correct aan de spoeldraden (mitotische spoel) zijn verbonden
• Waarom belangrijk = voorkomt dat chromatiden verkeerd verdeeld worden → voorkomt fouten in
dochtercellen
• Als iets niet klopt → mitose stopt tot chromosomen goed verbonden zijn
Regulatie van checkpoints: cyclines en cyclin dependent kinases (Cdks)
Cycline = eiwitten waarvan de concentratie ritmisch stijgt en daalt tijdens de
celcyclus
• worden gemaakt en weer afgebroken afhankelijk van de fase:
- stijgen tijdens G₁, S en G₂,
- vallen terug na de M-fase (mitose)
• Oranje lijn = MPF activity → actief als cycline hoog genoeg is
• Cycline zelf doet niets zonder Cdk, maar bepaalt wanneer Cdk actief
kan worden
Cdk = cyclin dependent kinase
• Altijd aanwezig in de cel → maar inactief zolang er geen cycline
gebonden is
• cycline bindt aan Cdk = vorming MPF (= actief complex)
• Kinase gaan bepaalde eiwitten fosforyleren
MPF is dus het signaal dat de cel in mitose (M-fase) mag gaan
In de G2-fase bindt een cyclin aan een Cdk. Het Cdk is dan nog inactief,
omdat er een remmende fosforylatie op zit. Wanneer de cel klaar is om
mitose te starten, verwijdert een fosfatase dit fosfaat. Daardoor wordt het
Cdk geactiveerd en kan het cyclin-Cdk-complex zijn doelwitten fosforyleren.
2
, Functie MPF: maturation-promoting factor
• MPF wordt actief → fosforyleert (voegt fosfaatgroepen toe aan) specifieke eiwitten, o.a.:
- eiwitten die het kernmembraan laten fragmenteren
- eiwitten die chromatinecondensatie en spoelvorming stimuleren
Voorbeelden:
• CDK4 en cycline D = activeert genexpressie voor DNA-replicatie (in G1)
• CDK1 en cycline B = start mitose (in M-fase) → chromosoomcondensatie, kernmembraanafbraak
Terug naar inactieve toestand: na de M-fase
• Cycline wordt afgebroken (degraded)
• Cdk blijft over, maar is weer inactief zonder cycline
➔ Zo voorkomt de cel dat ze zomaar nog eens deelt
Relatie met kanker:
• Mutaties in checkpoint genen → celdeling zonder DNA-reparatie = opstapeling mutaties
• Verkeerde expressie van cyclines/cdk’s = continue celdeling en falen om naar G0 te gaan
• Gevolg : verlies proliferatiecontrole → kankerontwikkeling
2.2. Regulerende signalen
Waarom regulatie nodig?:
• Cellen mogen niet zomaar blijven delen
• Celdeling = streng gecontroleerd door signalen van binnen en buiten de cel
Er zijn twee soorten regulerende signalen → extracellulaire moleculen en intracellulaire moleculen
Link met kanker: Als deze regulatie verstoord raakt ..
• te veel groeisignalen
• te weinig remmende signalen
kan leiden tot ongecontroleerde celdeling
3
