FARMACOLOGIE EN FARMAKINETIEK
DEEL 1: INTRODUCTIE
Farmacologie = studie v medicijnen = wetenschap die de interactie tss levende
organismen en chemische compounds onderzoekt
Klinische farmacologie = drugs in mensen + ontwikkelen v nieuwe drugs en
testen
Farmacotherapie = gebruik v drugs voor preventie, behandeling of diagnose
Farmacie = kennis v drugs, farmacotherapie en preparatie v drug (voor
toediening)
Toxicologie = moleculen bestuderen vanuit ongewenste effecten ipv gewenste
Farmacokinetiek = wat lich doet met de drugs <-> farmacodynamiek = wat drugs
doet met ons lich
Sigmoidaal
verband
ABSORPTIE:
Extravasculaire opname : transport over membranen na orale inname
Orale opname = meest frequente en minst invasieve manier
Nood aan passeren v barriere
De vasculaire compartimenten te bereiken + systemische effecten te geven
o Uitz. Medicijnen parasieten te doden moeten niet in circulatie raken : niet
absorberen
1. Farmaceutische fase = disintegratie + dissolutie (door pH en water) = 1uur
= Drugs vrijgelaten in maag vooraleer
beschikbaar voor absorptie (uitz. Drugs met
vertraagde vrijlating of maag resistente formules)
API = active pharmaceutical ingredient = het actieve deel van de pil
● Dit komt vrij bij disintegratie : afbraak v omhulsel van pil
● En dit lost op in het waterig milieu van de maag bij dissolutie en klaar voor
opname
o Maag ook zuur pH1-2 : meeste geneesmiddelen zijn zwakke zuren of
basen
o Veranderen v ionisatiegraad en dus ook oplosbaarheid!
Onder gestandaardiseerde toestand = met waterinname (240ml) + vastend (>=8
uur)
1
, Meer efficient indien ook waterinname (uitz.
Belang van doorslikken en niet kauwen
o Actieve stof kan toxisch zijn (ulceraties aan mucosa) of in vrije toestand
onstabiel
In geval v bruistabletten: farmaceutische fase in het glas en niet maag!
o Kan versnellen v onset v drug activiteit
2. Longitudinal gastrointestinal transport (proximal to distal) + axial transport
Door de beweging vh chyme door peristalsis
Door diffusie
3. Echte absorptie naar de vasculaire ruimte vooral in proximale dunne darm,
duodenum en jejenum
Maag = portaal dat invloed heeft op de snelheid inwelke de drug is
gepresenteerd aan de darmen
MECHANISMES VOOR OPNAME SUBSTANTIES OVER BIOLOGISCHE MEMBR;
Paracellulair transport = door poriën tss cellen (enterocyten)
beperkte deelname aan drugsopname (enkel kleine, hoog
wateroplosbare componenten: bv. Lithium)
Transcellulair transport = door/over het cellulair membraan
belangrijkste route voor opname componenten over
intestinale mucosa
Passieve diffusie : concentratiegradient als drijvingskracht
Rate of diffusie (flux, J) of het aantal partikels welke getransporteerd per minuut
Ficks law of diffusion = J = dS/dt = D . (A/d).P.(C0-Ci)
o D = diffusie cste
o A = oppervlakte
o d = dikte membraan
o C0-Ci = concentratiegradient
o P = partitie coefficient = men moet v waterig milieu naar lipide en terug
naar water
Bepalen: proefbuis met water + octanol (vet) + medicijn
schudden en medicijn lost op
Meten hvl medicijn in water en hvl in octanol
P = concentratie in octanol / concentratie in water
Lineaire correlatie tss snelheid v diffusie en concentratie gradient
o toename als molecule kleiner (MW<500Da )
o oppervlakte groter (kleine darmen > maag want vili, microvili en plooien)
o substantie meer lipofiel (grotere P)
2
, nadeel = wateroplosbaarheid daalt + dissolutie is gelimiteerde
factor
P te groot (>5) : diffusie probleem: drugs blijft in celmembraan
want lipide
P = 1 : geen probleem = snelheid v absorptie weinig beinvloed
hierdoor
P te klein: geen opname, kan niet door membr : niet gunstig voor
orale inname
Dissolutie juist makkelijker indien drug meer hydrofiel
o Concentratie gradient tss lumen intestine en vasculaire ruimte groter ( Ci >
C 0)
Permeabiliteit over lipide membraan bepaalt door diffusiecste en partition
coefficient
● Flux = K . (C0-Ci) K = cste vooral bepaalt door de partitiecoefficient (rico
bepaalt)
● P verkleint dan wordt grafiek minder steil en andersom
o P verkleint = wateroplosbaar <-> P vergroot = lipofieler = vetoplosb
(beter door membr)
o Maar max bij de P: te grootte P = blijft vastzitten in membr
Belang v fysiochemische eigenschappen (grootte en lipide oplosbaarheid) op
dissolutie en absorptie
Ook belang van pH en pKa : bepalen graad v ionisatie en dus ratio tss lipofiel en
hydrofiel
● Meeste compounds zijn zwakke zuren of basen
● Verschillen in pH (maag1-2) bepaalt ionisatiegraad en dus verschil in
oplosbaarheid
o zwak zuur makkelijk geabsorb in zuur milieu, zwakke base niet
o zwakke base in zuur milieu neemt H op, hierdoor geioniseerd = niet door
membr
Henderson Hasselbalch: wateroplosb v zwak zuur stijgt als pH > pKa =
↑ionisatie
Bv aspirine = zwak zuur (HA) <-> A- + H+ met pKa (zuurcste) = 3
3
, pKa – pH = log ([HA]/[A-])
aspirine in maag met pH = 1 3-1 = 2 = 10² dus 100x meer HA dan A-
HA beter over membr = ongeladen = neutraal = meer lipofiel <-> Geladen
= watermantel
In maag vooral HA dus kan goed geabsorbeerd worden
In dundarm met pH 5 is er 100x meer A- dan HA : maar toch meeste absorptie
o Kwantitatief de meeste HA die wordt geabsorbeert door grote oppervlakte
In circulatie pH=7, hierdoor 10.000x meer A- dan HA: iontrapping
o Bijna alle molec geioniseerd : knn niet over membr = zitten vast in
circulatie
o Molec hopen dus op aan de kant met hoogste graad v ionisatie = pH
partitietheorie
o Verdeling tss de 2 compartimenten afh vh verschi in pH en dus
ionisatie
Carrier mediated actief transport: gepolarizeerd transport tegen concentratie
gradient + nood aan E
Belangrijk voor hydrofiele stoffen (monosachariden, aminozuren, galzuren,…)
o L-dopa, peniciline, ACE inhibitoren, methotrexate,…
In de dunne darm, biliary ducts, renale tubulus en blood-brain barrier
Carrier protein = substraat specifiek (specificiteit), saturatie + mogelijks
competitie
Snelheid van opname = michaelis menten = dS/dt = C.Vmax / (Km + C)
Omzettingssnelheid afhv concentratie, cste, max opname snelheid
Gebied lineair met overgang naar maximum
Lage concentratie tov Km : C verwaarlozen in noemer
o V = Vmax . C / Km 2csten dus V rechtevenredig met C
o Lineair verband
Hoge concentratie tov Km: Km verwaarlozen in noemer en C schrappen
o V = Vmax gaat naar een maximum = saturatie mogelijk
o Opnamecapaciteit = gelimiteerd
Toch dosis proberen te verhogen ookal is er saturatie, enkel concentratie verhogen geen
nut, wel zelfde concentratie maar vaker achter elkaar toedienen !
Ontwikkelt v transporters om voedingstoffen op te nemen (sachariden, AZ)
medicijnen ontwikkelen die gelijken op deze stoffen bv L-dopa (parkinson)
L-dopa lijkt op AZ : kan via die transporter naar hersenen en vervolgens
decarboxylatie
o Hierdoor vormt dopamine
o Hoe toedienen? NUCHTER anders competitie met AZ die in voeding
zaten!!
4
DEEL 1: INTRODUCTIE
Farmacologie = studie v medicijnen = wetenschap die de interactie tss levende
organismen en chemische compounds onderzoekt
Klinische farmacologie = drugs in mensen + ontwikkelen v nieuwe drugs en
testen
Farmacotherapie = gebruik v drugs voor preventie, behandeling of diagnose
Farmacie = kennis v drugs, farmacotherapie en preparatie v drug (voor
toediening)
Toxicologie = moleculen bestuderen vanuit ongewenste effecten ipv gewenste
Farmacokinetiek = wat lich doet met de drugs <-> farmacodynamiek = wat drugs
doet met ons lich
Sigmoidaal
verband
ABSORPTIE:
Extravasculaire opname : transport over membranen na orale inname
Orale opname = meest frequente en minst invasieve manier
Nood aan passeren v barriere
De vasculaire compartimenten te bereiken + systemische effecten te geven
o Uitz. Medicijnen parasieten te doden moeten niet in circulatie raken : niet
absorberen
1. Farmaceutische fase = disintegratie + dissolutie (door pH en water) = 1uur
= Drugs vrijgelaten in maag vooraleer
beschikbaar voor absorptie (uitz. Drugs met
vertraagde vrijlating of maag resistente formules)
API = active pharmaceutical ingredient = het actieve deel van de pil
● Dit komt vrij bij disintegratie : afbraak v omhulsel van pil
● En dit lost op in het waterig milieu van de maag bij dissolutie en klaar voor
opname
o Maag ook zuur pH1-2 : meeste geneesmiddelen zijn zwakke zuren of
basen
o Veranderen v ionisatiegraad en dus ook oplosbaarheid!
Onder gestandaardiseerde toestand = met waterinname (240ml) + vastend (>=8
uur)
1
, Meer efficient indien ook waterinname (uitz.
Belang van doorslikken en niet kauwen
o Actieve stof kan toxisch zijn (ulceraties aan mucosa) of in vrije toestand
onstabiel
In geval v bruistabletten: farmaceutische fase in het glas en niet maag!
o Kan versnellen v onset v drug activiteit
2. Longitudinal gastrointestinal transport (proximal to distal) + axial transport
Door de beweging vh chyme door peristalsis
Door diffusie
3. Echte absorptie naar de vasculaire ruimte vooral in proximale dunne darm,
duodenum en jejenum
Maag = portaal dat invloed heeft op de snelheid inwelke de drug is
gepresenteerd aan de darmen
MECHANISMES VOOR OPNAME SUBSTANTIES OVER BIOLOGISCHE MEMBR;
Paracellulair transport = door poriën tss cellen (enterocyten)
beperkte deelname aan drugsopname (enkel kleine, hoog
wateroplosbare componenten: bv. Lithium)
Transcellulair transport = door/over het cellulair membraan
belangrijkste route voor opname componenten over
intestinale mucosa
Passieve diffusie : concentratiegradient als drijvingskracht
Rate of diffusie (flux, J) of het aantal partikels welke getransporteerd per minuut
Ficks law of diffusion = J = dS/dt = D . (A/d).P.(C0-Ci)
o D = diffusie cste
o A = oppervlakte
o d = dikte membraan
o C0-Ci = concentratiegradient
o P = partitie coefficient = men moet v waterig milieu naar lipide en terug
naar water
Bepalen: proefbuis met water + octanol (vet) + medicijn
schudden en medicijn lost op
Meten hvl medicijn in water en hvl in octanol
P = concentratie in octanol / concentratie in water
Lineaire correlatie tss snelheid v diffusie en concentratie gradient
o toename als molecule kleiner (MW<500Da )
o oppervlakte groter (kleine darmen > maag want vili, microvili en plooien)
o substantie meer lipofiel (grotere P)
2
, nadeel = wateroplosbaarheid daalt + dissolutie is gelimiteerde
factor
P te groot (>5) : diffusie probleem: drugs blijft in celmembraan
want lipide
P = 1 : geen probleem = snelheid v absorptie weinig beinvloed
hierdoor
P te klein: geen opname, kan niet door membr : niet gunstig voor
orale inname
Dissolutie juist makkelijker indien drug meer hydrofiel
o Concentratie gradient tss lumen intestine en vasculaire ruimte groter ( Ci >
C 0)
Permeabiliteit over lipide membraan bepaalt door diffusiecste en partition
coefficient
● Flux = K . (C0-Ci) K = cste vooral bepaalt door de partitiecoefficient (rico
bepaalt)
● P verkleint dan wordt grafiek minder steil en andersom
o P verkleint = wateroplosbaar <-> P vergroot = lipofieler = vetoplosb
(beter door membr)
o Maar max bij de P: te grootte P = blijft vastzitten in membr
Belang v fysiochemische eigenschappen (grootte en lipide oplosbaarheid) op
dissolutie en absorptie
Ook belang van pH en pKa : bepalen graad v ionisatie en dus ratio tss lipofiel en
hydrofiel
● Meeste compounds zijn zwakke zuren of basen
● Verschillen in pH (maag1-2) bepaalt ionisatiegraad en dus verschil in
oplosbaarheid
o zwak zuur makkelijk geabsorb in zuur milieu, zwakke base niet
o zwakke base in zuur milieu neemt H op, hierdoor geioniseerd = niet door
membr
Henderson Hasselbalch: wateroplosb v zwak zuur stijgt als pH > pKa =
↑ionisatie
Bv aspirine = zwak zuur (HA) <-> A- + H+ met pKa (zuurcste) = 3
3
, pKa – pH = log ([HA]/[A-])
aspirine in maag met pH = 1 3-1 = 2 = 10² dus 100x meer HA dan A-
HA beter over membr = ongeladen = neutraal = meer lipofiel <-> Geladen
= watermantel
In maag vooral HA dus kan goed geabsorbeerd worden
In dundarm met pH 5 is er 100x meer A- dan HA : maar toch meeste absorptie
o Kwantitatief de meeste HA die wordt geabsorbeert door grote oppervlakte
In circulatie pH=7, hierdoor 10.000x meer A- dan HA: iontrapping
o Bijna alle molec geioniseerd : knn niet over membr = zitten vast in
circulatie
o Molec hopen dus op aan de kant met hoogste graad v ionisatie = pH
partitietheorie
o Verdeling tss de 2 compartimenten afh vh verschi in pH en dus
ionisatie
Carrier mediated actief transport: gepolarizeerd transport tegen concentratie
gradient + nood aan E
Belangrijk voor hydrofiele stoffen (monosachariden, aminozuren, galzuren,…)
o L-dopa, peniciline, ACE inhibitoren, methotrexate,…
In de dunne darm, biliary ducts, renale tubulus en blood-brain barrier
Carrier protein = substraat specifiek (specificiteit), saturatie + mogelijks
competitie
Snelheid van opname = michaelis menten = dS/dt = C.Vmax / (Km + C)
Omzettingssnelheid afhv concentratie, cste, max opname snelheid
Gebied lineair met overgang naar maximum
Lage concentratie tov Km : C verwaarlozen in noemer
o V = Vmax . C / Km 2csten dus V rechtevenredig met C
o Lineair verband
Hoge concentratie tov Km: Km verwaarlozen in noemer en C schrappen
o V = Vmax gaat naar een maximum = saturatie mogelijk
o Opnamecapaciteit = gelimiteerd
Toch dosis proberen te verhogen ookal is er saturatie, enkel concentratie verhogen geen
nut, wel zelfde concentratie maar vaker achter elkaar toedienen !
Ontwikkelt v transporters om voedingstoffen op te nemen (sachariden, AZ)
medicijnen ontwikkelen die gelijken op deze stoffen bv L-dopa (parkinson)
L-dopa lijkt op AZ : kan via die transporter naar hersenen en vervolgens
decarboxylatie
o Hierdoor vormt dopamine
o Hoe toedienen? NUCHTER anders competitie met AZ die in voeding
zaten!!
4
