PK-PD IN DRUG DEVELOPMENT
HOOFDSTUK 1 - INTRODUCTIE
1.1 Drug development
Kiezen van het ziektedomein waarin een bedrijf GM ontwikkelt, is een cruciale strategische
stap. De belangrijkste domeinen zijn:
1. Oncologie
2. Immunologie
3. Neurowetenschap
4. X-TA à cardiovasculair, metabolisme
a. Cross-TherapeuLc Area = overkoepelend gebied
Na het kiezen van deze domeinen wordt nog een verdere indeling gemaakt: bv. oncologie →
hematologie of vaste tumoren (long, prostaat, blaas).
Verder stappenplan:
- Molecule gevonden met gewenste eigenschappen
- Lead compound opLmaliseren
- Dierproeven (veiligheid testen)
- Farmacologie experimenten op dieren: bewijzen dat molecule gewenste acLviteit heeS
- Tegelijk vaak toxiciteitstesten (veiligheid aTankelijk van dosis: dosis ~ blootstelling)
- Range van concentraLes bepalen die veilig is bij mensen obv data uit dierenproeven
- Klinische proeven: fase 1, fase 2 en fase 3
- FIH = First In Human
- Grote indiening van alle documenten voor goedkeurig van het product
DIEREN: muizen, raVen, honden (vnl vervangen door mini varkens: minder materiaal), apen
(monoklonale AL, vergelijkbaar immuunsysteem als de mens) én konijnen (genotoxiciteit)
→ ETHISCH COMITEE
Targets:
- Receptoren (vnl.)
- Transporters
- Enzymes
- Ionkanalen
- Proteïnen …
1
,De ontdekking van een nieuw GM (‘discovery’) verloopt moeizaam:
IND = Inves*ga*onal New Drug
NDA = New Drug Applica*on
2
,LOA (‘likelihood of approval’) is zéér laag. Het hangt af van de fase van klinische proeven én
het therapeuLsch gebied (laagst in oncologie, hoogst in infecLeuze aandoeningen).
Er is zéér veel verlies van compounds want nu is het veel moeilijker geworden om een nieuw
GM met succes op de markt te brengen. Een nieuw GM moet aantoonbaar beter zijn dan
bestaande therapieën. De belangrijkste reden van verlies is dat de effecJviteit van bestaande
behandelingen vaak al hoog ligt, waardoor nieuwe GM een meerwaarde moeten bewijzen om
goedgekeurd te worden en compeLLef te blijven. Andere redenen: veiligheid en commercieel.
→ NDA = small molecules; BLA = biologics (monoklonale an7lichamen)
NDA: new drug application
BLA: biologics license application
3
, Vereisten voor succes van de compound:
1. Blootstelling op target site
a. Nodig om gedurende een gewenste Ljd een farmacologisch effect te hebben
2. Binden op farmacologische target
a. Voorwaarde voor expressie van farmacologie en target modulaLe
3. Expressie van farmacologie
a. FuncLonele modulaLe van het target is een voorwaarde voor de expressie van
farmacologische acLviteit om het mechanisme te testen
1.2 Fasen van de drug development
Ontdekking: farmacologische acLviteit (in vitro/ex vivo/in vivo diermodellen).
Preklinisch/Niet-klinisch: veiligheid en karakterisering van PK in toxicologische diermodellen
(= toxicokineLek) → vaak nog als GM al in klinische fasen wordt gegeven (niet sequenLeel!).
Klinisch
- Fase 1: Veiligheid, typisch HV (healthy volunteers), PK
- Fase 2: Proof of concept (2a), dosisbepaling (2b)
- POC: tonen dat target en molecule goed interageren met als gevolg een
downstream effect
- Fase 3: bevesLgen van veiligheid en efficaciteit
4
HOOFDSTUK 1 - INTRODUCTIE
1.1 Drug development
Kiezen van het ziektedomein waarin een bedrijf GM ontwikkelt, is een cruciale strategische
stap. De belangrijkste domeinen zijn:
1. Oncologie
2. Immunologie
3. Neurowetenschap
4. X-TA à cardiovasculair, metabolisme
a. Cross-TherapeuLc Area = overkoepelend gebied
Na het kiezen van deze domeinen wordt nog een verdere indeling gemaakt: bv. oncologie →
hematologie of vaste tumoren (long, prostaat, blaas).
Verder stappenplan:
- Molecule gevonden met gewenste eigenschappen
- Lead compound opLmaliseren
- Dierproeven (veiligheid testen)
- Farmacologie experimenten op dieren: bewijzen dat molecule gewenste acLviteit heeS
- Tegelijk vaak toxiciteitstesten (veiligheid aTankelijk van dosis: dosis ~ blootstelling)
- Range van concentraLes bepalen die veilig is bij mensen obv data uit dierenproeven
- Klinische proeven: fase 1, fase 2 en fase 3
- FIH = First In Human
- Grote indiening van alle documenten voor goedkeurig van het product
DIEREN: muizen, raVen, honden (vnl vervangen door mini varkens: minder materiaal), apen
(monoklonale AL, vergelijkbaar immuunsysteem als de mens) én konijnen (genotoxiciteit)
→ ETHISCH COMITEE
Targets:
- Receptoren (vnl.)
- Transporters
- Enzymes
- Ionkanalen
- Proteïnen …
1
,De ontdekking van een nieuw GM (‘discovery’) verloopt moeizaam:
IND = Inves*ga*onal New Drug
NDA = New Drug Applica*on
2
,LOA (‘likelihood of approval’) is zéér laag. Het hangt af van de fase van klinische proeven én
het therapeuLsch gebied (laagst in oncologie, hoogst in infecLeuze aandoeningen).
Er is zéér veel verlies van compounds want nu is het veel moeilijker geworden om een nieuw
GM met succes op de markt te brengen. Een nieuw GM moet aantoonbaar beter zijn dan
bestaande therapieën. De belangrijkste reden van verlies is dat de effecJviteit van bestaande
behandelingen vaak al hoog ligt, waardoor nieuwe GM een meerwaarde moeten bewijzen om
goedgekeurd te worden en compeLLef te blijven. Andere redenen: veiligheid en commercieel.
→ NDA = small molecules; BLA = biologics (monoklonale an7lichamen)
NDA: new drug application
BLA: biologics license application
3
, Vereisten voor succes van de compound:
1. Blootstelling op target site
a. Nodig om gedurende een gewenste Ljd een farmacologisch effect te hebben
2. Binden op farmacologische target
a. Voorwaarde voor expressie van farmacologie en target modulaLe
3. Expressie van farmacologie
a. FuncLonele modulaLe van het target is een voorwaarde voor de expressie van
farmacologische acLviteit om het mechanisme te testen
1.2 Fasen van de drug development
Ontdekking: farmacologische acLviteit (in vitro/ex vivo/in vivo diermodellen).
Preklinisch/Niet-klinisch: veiligheid en karakterisering van PK in toxicologische diermodellen
(= toxicokineLek) → vaak nog als GM al in klinische fasen wordt gegeven (niet sequenLeel!).
Klinisch
- Fase 1: Veiligheid, typisch HV (healthy volunteers), PK
- Fase 2: Proof of concept (2a), dosisbepaling (2b)
- POC: tonen dat target en molecule goed interageren met als gevolg een
downstream effect
- Fase 3: bevesLgen van veiligheid en efficaciteit
4
