METABOLISME & VOEDING WEEK 2
MODULE 2B: STOFWISSELINGSZIEKTEN EN METABOLIET HERSTEL
Een gen codeert voor een eiwit, als het gaat over de stofwisselingsziekten dan is het
meestal een enzym dat een functie heeft maar als er een genetische variant of een
mutatie in dat gen aanwezig is en zeker wanneer die mutatie aanwezig is vanaf het
kiemcelstadium dus vanaf de bevruchte eicel, dan leidt dat tot verlies van de
enzymactiviteit die verbonden is aan dat gen in het hele lichaam en dat kan de regeling
van de metabole flux gaan verstoren. Als we achterhaald hebben voor welk enzym dat
gen codeert en wat de functie van dat enzym/eiwit is, dan kan men een therapie
ontwerpen die dat defect gaat corrigeren of gaat bijsturen en zo kan men preventie van
ziekte gaan toepassen.
WAT IS EEN STOFWISSELINGSZIEKTE? (INBORN ERROR OF METABOLISM)
Wat is een stofwisselingsziekte?
= dat zijn monogenetische (veroorzaakt door genetische varianten in 1 gen)
‘aangeboren’ ziekten met een typisch mendeliaans overervingspatroon, het fenotype
van die ziekte is verbonden aan een defect in 1 of meerdere metabole paden. Het
fenotype kan dus ook afgeleid worden uit het geïdentificeerd genetisch defect.
• Meestal veroorzaakt door een mutatie in een gen dat codeert voor een enzym,
maar soms is dat ook een transporteiwit of een regulatorisch eiwit dat een enzym
controleert.
• Het overervingspatroon is Mendeliaans en meestal autosomaal recessief dus
geërfd van beide ouders, soms is het autosomaal dominant en gaat het dus van
generatie op generatie worden doorgegeven met een kans van 50%. Soms is het
X-gebonden, dan kan het recessief zijn dus zien we het helemaal niet bij
vrouwen, als het dominant is zien we het zowel bij mannen als bij vrouwen. Maar
soms gaat het ook volgens het mitochondriaal overervingspatroon dus defecten
in het mitochondriaal DNA die in maternale lijn doorgegeven worden dus van
moeder op alle kinderen.
• De meeste van die ziekten zijn zeldzaam maar als groep is het een courant
medisch probleem, er zijn zo’n 4 000 families bekend in Vlaanderen.
• De ziektemechanismen zijn divers maar vaak voorkomend ziet men dat door
opstapeling van metabolieten stroomopwaarts van het enzymdefect dat
daardoor een probleem ontstaat en/of door een tekort aan metabolieten
stroomafwaarts. Soms ziet men dat een van de metabolieten onderweg
, gedevieerd word naar andere metabole paden en zo kunnen er toxische
nevenproducten ontstaan.
Op de slide zien we dat als er bijvoorbeeld een mutatie is in enzym 3 van de pathway,
dan gaat er een defect zijn in katalyse van de reactie stap van C naar D en dan krijgen we
opstapeling van A, B, C en een tekort van D, E, F, G, H, I. Dus elk van die opties,
opstaling stroomopwaarts, tekort aan metabolieten stroomafwaarts, elk van die feiten
kan medische problemen en symptomen veroorzaken.
MEHCANISMEN DIE MEESPELEN BIJ EEN STOFWISSELINGZIEKTE
Zie prent slides!
De patiënt met een stofwisselingsziekte heeft de rode balkjes, en een normaal individu
heeft de zwarte balkjes. Als er een defect is in 3 zie je dus duidelijk dat er opstapeling en
tekorten ontstaan. Meestal zijn we vooral geïnteresseerd in het eindproduct van de
pathway en er ontstaat dus wel degelijk een tekort aan I.
Een ander pathofysiologisch mechanisme is dat er deviaties ontstaan van sommige van
die opstapelende metabolieten, die vallen dan ten prooi aan enzymes die die
metabolieten ook wel kunnen gebruiken als substraat en dan kunnen er toxische
nevenproducten ontstaan door opstapeling stroomopwaarts van het enzymatisch
defect.
ONTDEKKING VAN HET IDEE VAN EEN STOFWISSELINGSZIEKTE
Alkaptonurie is een ziekte die ontstaat door een monogenetisch recessief defect (dus
van beide ouders geërfd, ¼ van de kinderen van 2 drager ouders kan die ziekte hebben).
Het is typisch een ziekte die zich presenteert op volwassen leeftijd maar die al wel aan
het broeien is van de geboorte.
Kenmerkende symptomen van deze recessieve aandoening:
• Urine verkleurt zwart/donker rood à dit wordt soms op kinderleeftijd al
opgemerkt, als de ziekte niet opgemerkt word dan kan de ziekte stilaan
voortbroeden en uiteindelijk leiden tot neerslag van een grijsblauwe stof. Die
slaat bij voorkeur neer in het kraakbeen van de neus, in het bindweefsel van de
cornea (oogwit), in het oorsmeer en in de oorschelpen. Die kleurstof gaat ook
kristallen vormen in de gewrichten waardoor er gewrichtsontsteking ontstaat en
dus versnelde degeneratie van de gewrichten: kniën, disci in rug, … verkleuren
zwart. Daarom word ziekte vaak vastgesteld door orthopedisten die opereren en
zwart bindweefsel zien in gewrichten. Er zal ook neerslag zijn in de hartkleppen
waardoor die kapot gaan, maar er kunnen ook nierstenen ontstaan door
uitrkristaliseren van het zuur in de urine.
,à Het gendefect ligt in het HGD-gen
Die Alkaptonurie was de eerste genetische stofwisselingsziekte die uitgeklaard werd,
dat gebeurde door Sir Archibald Garrod. Hij zag in dat de alkaptonurie ontstond door
opstappeling van homogentisaat. Hij kwam tot de hypothese dat als een gen defect is,
in dit geval beide allelen, dat er dan een enzym ontbreekt of niet goed genoeg
functioneert en dat dan een functie van dat enzym niet naar behoren functioneert en dat
er dus een onderbreking van een metabool pad kan optreden. Hij vond dus het verband
tussen het gentoype: beide allelen zijn gemuteerd, en het fenotype: zwarte verkleuring in
ogen, neus,… , de artritis, hartkleppen, nierstenen,…. Hij kwam dus tot de hypothese
dat een gen codeert voor een enzym en als dat enzym een functie heeft, en als dat gen
gemuteerd is op beide allelen, dan is de functie gecompromiteerd.
Als het HGD-enzym niet normaal functioneert of niet aanwezig is, dan krijgen we een
onderbreking ter hoogte van homogentisaat, dat kan niet omgezet worden naar
maleyacetoacetaat omdat het enzym niet functioneert. Dus de redenering is: er is een
gendefect waardoor een enzymdefect ontstaat, daardoor gaat de metabole pathway
abnormaal werken en gaan upstream metabolieten opstapelen, in dit geval zien we
vooral gevolgen van de opstapeling van homogentisaat en dat veroorzaakt dan de
klachten en symptomen van de patiënt. Dit is dus een typische ziekte waarbij de
upstream opstapeling de problemen veroorzaakt, de downstream tekorten veroorzaken
in deze ziekte minder problemen.
OVERZICHT VAN BELANGRIJKE STOFWISSELINGSZIEKTEN
Er kunnen problemen zijn met koolhydraat metabolisme, met lipidenmetabolisme en
met eiwitmetabolisme. Dus de 3 grote groepen van voeding, daarin kan telkens een
metabool probleem ontstaan:
• Koolhydraatmetabolisme:
o glycogeenstapelingsziekte = glycogenosen, glycogeen is vooral gestapelt
in lever en skeletspieren dus gaat vooral daar problemen kunnen
veroorzaken en een van die symptomen die we kunnen zien wanneer ons
glycogeen niet goed gemobiliseerd kan worden is hypoglycemie.
o Fructosemie = fructose intolerantie, het enzym hierbij is voor actief in de
lever en kan dus ziekte veroorzaken van de lever maar kan ook ziekte
veroorzaken door hypoglycemiën die optreden.
• Lipidenmetabolisme:
o Er zijn defecten van de peroxisomen, van de gangliosiden, ziektes die
leiden tot opstapeling van afbraakproducten in lysosomen dus die leiden
tot lysosomale stapelingsziekten.
• Aminozuurmetabolisme:
, o Stoornissen van de ureumcyclus in de lever, die cyclus dient vooral om
ammoniak te gaan metaboliseren tot ureum dat dan uitgeplast kan
worden. Als die cyclus niet werkt dan gaat ammoniak opgestapeld worden
in het lichaam en gaan vooral de hersenen daarvan afzien, we gaan dan
verward zijn en uiteindelijk kunnen we in coma geraken en sterven in
hersenoedeem. Deze aandoening kan zich presenteren net na de
geboorte maar kan ook laat in het leven opduiken bij mensen die een
eiwitbelasting ondergaan bijvoorbeeld proteïnshakes voor bodybuilders,
uitgebreide bbq met heel veel vlees,… kan een trigger zijn om
hyperammoniëmie te ontwikkelen en dus symptomen te ontwikkelen.
o Fenylketonurie
o Alkaptonurie
o Porfyrieën: dit zijn aandoeningen van de heemsynthese
• Nucleotidenmetabolisme:
o Deze stofwisselinsziekten gaan vooral in het anabolisme, de opbouw van
nucleotiden een probleem vertonen bijvoorbeeld Lesh-Nyhan-syndroom:
dit zijn jongetjes (X-gebonden aandoening) die ernstige mentale retardatie
vertonen, automutilatie, deze ziekte ziet men vaak bij Joden.
o Adenosinedeaminasedeficiëntie
Zo zijn er in totaal 1800 gekende metabole ziekten maar elke week worden er nieuwe
metabole defecten beschreven met nieuwe fenotypes. Ook liggen de fenotypes van de
bestaande ziekten ook nog niet vast. Ook worden er vaak milderen metabole ziekte
gevonden op volwassen leeftijd, het fenotype daarvan is men nog volop aan het
ontdekken.
ONTDEKKING VAN HET IDEE VAN EEN STOFWISSELINGSZIEKTE
Niet alleen binnen die koolhydraat pathways zijn er defecten die de verschillende
enzymes die nodig zijn om een pathway te volbrengen, dat die defect kunnen zijn. Maar
ook in het eiwitmetabolisme zien we dat er verschillende enzymdefecten bekend
kunnen zijn in 1 pathway.
Op de slide zie je de pathway waarbij de fenylalanine word omgezet naar tyrosine, dat
word dan afgebroken. Elk van die enzymes kan defect zijn en elk van die enzymdefecten
kan ziekte veroorzaken, sommige zijn meer prevalent dan anderen. Zo krijgen we dus
fenylketonurie wanneer het eerste enzym defect is want dan ga je fenylalanine stapelen.
Maar als het enzym HGD-defect is krijg je alkaptonurie. Dat is dus binnen dezelfde
pathway!
Er kan dus ook tyrosinemie ontstaan, dit is een tyrosine stappelingsziekte. Dus tyrosine
aan het begin van de pathway gaat stapelen bij verschillende enzymdefecten
downstream. Maar ook zijtakken van deze pathway bijvoorbeeld die van tyrosine-
MODULE 2B: STOFWISSELINGSZIEKTEN EN METABOLIET HERSTEL
Een gen codeert voor een eiwit, als het gaat over de stofwisselingsziekten dan is het
meestal een enzym dat een functie heeft maar als er een genetische variant of een
mutatie in dat gen aanwezig is en zeker wanneer die mutatie aanwezig is vanaf het
kiemcelstadium dus vanaf de bevruchte eicel, dan leidt dat tot verlies van de
enzymactiviteit die verbonden is aan dat gen in het hele lichaam en dat kan de regeling
van de metabole flux gaan verstoren. Als we achterhaald hebben voor welk enzym dat
gen codeert en wat de functie van dat enzym/eiwit is, dan kan men een therapie
ontwerpen die dat defect gaat corrigeren of gaat bijsturen en zo kan men preventie van
ziekte gaan toepassen.
WAT IS EEN STOFWISSELINGSZIEKTE? (INBORN ERROR OF METABOLISM)
Wat is een stofwisselingsziekte?
= dat zijn monogenetische (veroorzaakt door genetische varianten in 1 gen)
‘aangeboren’ ziekten met een typisch mendeliaans overervingspatroon, het fenotype
van die ziekte is verbonden aan een defect in 1 of meerdere metabole paden. Het
fenotype kan dus ook afgeleid worden uit het geïdentificeerd genetisch defect.
• Meestal veroorzaakt door een mutatie in een gen dat codeert voor een enzym,
maar soms is dat ook een transporteiwit of een regulatorisch eiwit dat een enzym
controleert.
• Het overervingspatroon is Mendeliaans en meestal autosomaal recessief dus
geërfd van beide ouders, soms is het autosomaal dominant en gaat het dus van
generatie op generatie worden doorgegeven met een kans van 50%. Soms is het
X-gebonden, dan kan het recessief zijn dus zien we het helemaal niet bij
vrouwen, als het dominant is zien we het zowel bij mannen als bij vrouwen. Maar
soms gaat het ook volgens het mitochondriaal overervingspatroon dus defecten
in het mitochondriaal DNA die in maternale lijn doorgegeven worden dus van
moeder op alle kinderen.
• De meeste van die ziekten zijn zeldzaam maar als groep is het een courant
medisch probleem, er zijn zo’n 4 000 families bekend in Vlaanderen.
• De ziektemechanismen zijn divers maar vaak voorkomend ziet men dat door
opstapeling van metabolieten stroomopwaarts van het enzymdefect dat
daardoor een probleem ontstaat en/of door een tekort aan metabolieten
stroomafwaarts. Soms ziet men dat een van de metabolieten onderweg
, gedevieerd word naar andere metabole paden en zo kunnen er toxische
nevenproducten ontstaan.
Op de slide zien we dat als er bijvoorbeeld een mutatie is in enzym 3 van de pathway,
dan gaat er een defect zijn in katalyse van de reactie stap van C naar D en dan krijgen we
opstapeling van A, B, C en een tekort van D, E, F, G, H, I. Dus elk van die opties,
opstaling stroomopwaarts, tekort aan metabolieten stroomafwaarts, elk van die feiten
kan medische problemen en symptomen veroorzaken.
MEHCANISMEN DIE MEESPELEN BIJ EEN STOFWISSELINGZIEKTE
Zie prent slides!
De patiënt met een stofwisselingsziekte heeft de rode balkjes, en een normaal individu
heeft de zwarte balkjes. Als er een defect is in 3 zie je dus duidelijk dat er opstapeling en
tekorten ontstaan. Meestal zijn we vooral geïnteresseerd in het eindproduct van de
pathway en er ontstaat dus wel degelijk een tekort aan I.
Een ander pathofysiologisch mechanisme is dat er deviaties ontstaan van sommige van
die opstapelende metabolieten, die vallen dan ten prooi aan enzymes die die
metabolieten ook wel kunnen gebruiken als substraat en dan kunnen er toxische
nevenproducten ontstaan door opstapeling stroomopwaarts van het enzymatisch
defect.
ONTDEKKING VAN HET IDEE VAN EEN STOFWISSELINGSZIEKTE
Alkaptonurie is een ziekte die ontstaat door een monogenetisch recessief defect (dus
van beide ouders geërfd, ¼ van de kinderen van 2 drager ouders kan die ziekte hebben).
Het is typisch een ziekte die zich presenteert op volwassen leeftijd maar die al wel aan
het broeien is van de geboorte.
Kenmerkende symptomen van deze recessieve aandoening:
• Urine verkleurt zwart/donker rood à dit wordt soms op kinderleeftijd al
opgemerkt, als de ziekte niet opgemerkt word dan kan de ziekte stilaan
voortbroeden en uiteindelijk leiden tot neerslag van een grijsblauwe stof. Die
slaat bij voorkeur neer in het kraakbeen van de neus, in het bindweefsel van de
cornea (oogwit), in het oorsmeer en in de oorschelpen. Die kleurstof gaat ook
kristallen vormen in de gewrichten waardoor er gewrichtsontsteking ontstaat en
dus versnelde degeneratie van de gewrichten: kniën, disci in rug, … verkleuren
zwart. Daarom word ziekte vaak vastgesteld door orthopedisten die opereren en
zwart bindweefsel zien in gewrichten. Er zal ook neerslag zijn in de hartkleppen
waardoor die kapot gaan, maar er kunnen ook nierstenen ontstaan door
uitrkristaliseren van het zuur in de urine.
,à Het gendefect ligt in het HGD-gen
Die Alkaptonurie was de eerste genetische stofwisselingsziekte die uitgeklaard werd,
dat gebeurde door Sir Archibald Garrod. Hij zag in dat de alkaptonurie ontstond door
opstappeling van homogentisaat. Hij kwam tot de hypothese dat als een gen defect is,
in dit geval beide allelen, dat er dan een enzym ontbreekt of niet goed genoeg
functioneert en dat dan een functie van dat enzym niet naar behoren functioneert en dat
er dus een onderbreking van een metabool pad kan optreden. Hij vond dus het verband
tussen het gentoype: beide allelen zijn gemuteerd, en het fenotype: zwarte verkleuring in
ogen, neus,… , de artritis, hartkleppen, nierstenen,…. Hij kwam dus tot de hypothese
dat een gen codeert voor een enzym en als dat enzym een functie heeft, en als dat gen
gemuteerd is op beide allelen, dan is de functie gecompromiteerd.
Als het HGD-enzym niet normaal functioneert of niet aanwezig is, dan krijgen we een
onderbreking ter hoogte van homogentisaat, dat kan niet omgezet worden naar
maleyacetoacetaat omdat het enzym niet functioneert. Dus de redenering is: er is een
gendefect waardoor een enzymdefect ontstaat, daardoor gaat de metabole pathway
abnormaal werken en gaan upstream metabolieten opstapelen, in dit geval zien we
vooral gevolgen van de opstapeling van homogentisaat en dat veroorzaakt dan de
klachten en symptomen van de patiënt. Dit is dus een typische ziekte waarbij de
upstream opstapeling de problemen veroorzaakt, de downstream tekorten veroorzaken
in deze ziekte minder problemen.
OVERZICHT VAN BELANGRIJKE STOFWISSELINGSZIEKTEN
Er kunnen problemen zijn met koolhydraat metabolisme, met lipidenmetabolisme en
met eiwitmetabolisme. Dus de 3 grote groepen van voeding, daarin kan telkens een
metabool probleem ontstaan:
• Koolhydraatmetabolisme:
o glycogeenstapelingsziekte = glycogenosen, glycogeen is vooral gestapelt
in lever en skeletspieren dus gaat vooral daar problemen kunnen
veroorzaken en een van die symptomen die we kunnen zien wanneer ons
glycogeen niet goed gemobiliseerd kan worden is hypoglycemie.
o Fructosemie = fructose intolerantie, het enzym hierbij is voor actief in de
lever en kan dus ziekte veroorzaken van de lever maar kan ook ziekte
veroorzaken door hypoglycemiën die optreden.
• Lipidenmetabolisme:
o Er zijn defecten van de peroxisomen, van de gangliosiden, ziektes die
leiden tot opstapeling van afbraakproducten in lysosomen dus die leiden
tot lysosomale stapelingsziekten.
• Aminozuurmetabolisme:
, o Stoornissen van de ureumcyclus in de lever, die cyclus dient vooral om
ammoniak te gaan metaboliseren tot ureum dat dan uitgeplast kan
worden. Als die cyclus niet werkt dan gaat ammoniak opgestapeld worden
in het lichaam en gaan vooral de hersenen daarvan afzien, we gaan dan
verward zijn en uiteindelijk kunnen we in coma geraken en sterven in
hersenoedeem. Deze aandoening kan zich presenteren net na de
geboorte maar kan ook laat in het leven opduiken bij mensen die een
eiwitbelasting ondergaan bijvoorbeeld proteïnshakes voor bodybuilders,
uitgebreide bbq met heel veel vlees,… kan een trigger zijn om
hyperammoniëmie te ontwikkelen en dus symptomen te ontwikkelen.
o Fenylketonurie
o Alkaptonurie
o Porfyrieën: dit zijn aandoeningen van de heemsynthese
• Nucleotidenmetabolisme:
o Deze stofwisselinsziekten gaan vooral in het anabolisme, de opbouw van
nucleotiden een probleem vertonen bijvoorbeeld Lesh-Nyhan-syndroom:
dit zijn jongetjes (X-gebonden aandoening) die ernstige mentale retardatie
vertonen, automutilatie, deze ziekte ziet men vaak bij Joden.
o Adenosinedeaminasedeficiëntie
Zo zijn er in totaal 1800 gekende metabole ziekten maar elke week worden er nieuwe
metabole defecten beschreven met nieuwe fenotypes. Ook liggen de fenotypes van de
bestaande ziekten ook nog niet vast. Ook worden er vaak milderen metabole ziekte
gevonden op volwassen leeftijd, het fenotype daarvan is men nog volop aan het
ontdekken.
ONTDEKKING VAN HET IDEE VAN EEN STOFWISSELINGSZIEKTE
Niet alleen binnen die koolhydraat pathways zijn er defecten die de verschillende
enzymes die nodig zijn om een pathway te volbrengen, dat die defect kunnen zijn. Maar
ook in het eiwitmetabolisme zien we dat er verschillende enzymdefecten bekend
kunnen zijn in 1 pathway.
Op de slide zie je de pathway waarbij de fenylalanine word omgezet naar tyrosine, dat
word dan afgebroken. Elk van die enzymes kan defect zijn en elk van die enzymdefecten
kan ziekte veroorzaken, sommige zijn meer prevalent dan anderen. Zo krijgen we dus
fenylketonurie wanneer het eerste enzym defect is want dan ga je fenylalanine stapelen.
Maar als het enzym HGD-defect is krijg je alkaptonurie. Dat is dus binnen dezelfde
pathway!
Er kan dus ook tyrosinemie ontstaan, dit is een tyrosine stappelingsziekte. Dus tyrosine
aan het begin van de pathway gaat stapelen bij verschillende enzymdefecten
downstream. Maar ook zijtakken van deze pathway bijvoorbeeld die van tyrosine-
