samenvatting ontstaansmechanismen van ziekten

Samenvatting Ontstaansmechanismen van ziekten

De epidemiologische triade bestaat uit pathologen, host en environment.


Inhoud
Prof. Wilmer...................................................................................................................................................2
Verouderen................................................................................................................................................2
Inflammatie...............................................................................................................................................5
Gastro-intestinale pathofysiologie.............................................................................................................8
Hepatobiliaire pathofysiologie.................................................................................................................12
Prof. Vandenberk.........................................................................................................................................15
Atherosclerose en ischemisch hartlijden.................................................................................................15
Fysiologie van het hart en syncope..........................................................................................................20
Hartfalen en cardiogene shock................................................................................................................25
Oncologie................................................................................................................................................30
Prof. Vanderschueren...................................................................................................................................36
Nierpathologie.........................................................................................................................................36
Pijn...........................................................................................................................................................44
Diabetes mellitus.....................................................................................................................................46
Calcium en botstofwisseling....................................................................................................................49
Prof. Van Wijngaerden.................................................................................................................................53
Thermoregulatie en koorts......................................................................................................................53
Pathofysiologie van het respiratoir systeem............................................................................................55
Respiratoire ziekten.................................................................................................................................58
Restrictieve longaandoeningen...............................................................................................................62




1

,Prof. Wilmer
Verouderen
- Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een
progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden.
- Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische
stress niet overschrijden.
- Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood.

Fundamentele observaties bij veroudering
- Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces
- Gepaard met reductie in herstelfunctie en het regeneratieve potentieel van weefsels en organen:
macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van cel organellen (bvb: beschadiging DNA, telomeren
dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie)
- Gebeurt op moleculair, cellulair, orgaan en organisme niveau met modulatie door genetische,
epigenetische en omgevingsfactoren: Verandering in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven
tot een gedaalde capaciteit om weefsel te herstellen of te vervangen
- Chronische laaggradige inflammatie (steriele inflammatie)
- Belangrijke risicofactor voor chronische ziekten: cellulaire senescentie = degeneratieve verandering
die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte, geen proliferatie, verhoogde aanmaak eiwitten,
weerstand tegen apoptose, gewijzigde metabole activiteit, grijs haar)


Hoe bestuderen we veroudering?

- Lifespan = max aantal jaren voor specifieke populatie
- Diermodellen à wormen, fruitvlieg, muis, aap
- Genetische analyses, populaties studies
- Moleculaire pathways, stamcellen: 25% verouderingsprocessen
genetische basis




Age-dependent bodily functions:
= niet alle organen verouderen even snel
- Cardiac output daalt snel
- Ademcapaciteit daalt snel want O2 nodig voor veroudering
- Basaal metabolisme daalt: minder kcal nodig
- Zenuwgeleidingssnelheid




Theorieën gebaseerd op (patho)fysiologische processen




2

,Veroudering is de resultante van verandering in de genen tgv een vastgelegd intrinsiek programma: rol
van telomeren
= staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chromosomen
= onderhouden door telomerase enzyme (TE)
= lengte belangrijk voor replicatie en veroudering (positieve correlatie)
- Geïmmortaliseerde tumorcellen = telomeren van cte lengte
- Lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
- Telomeer hypothese = onderdrukt tijdens embryogenese  telomeer verkort tot ‘Hayflick limiet’
- Wanneer de telomeren te kort zijn, stopt celdeling

Veroudering is een gevolg van progressieve toevallige schade aan cellulaire en subcellulaire structuren of
aan genen of tgv onvoldoende functionaliteit van stamcellen.

Hallmarks of aging
o Primaire: oorzaken van schade
- Genoom instabiliteit:
 Accumulatie van DNA beschadiging thv de nucleus: ds breuken, mismatch, base beschadiging
 Toenemende mutaties in mitochondriale DNA met leeftijd > nucleaire DNA
 Toenemende hoeveelheid vrij cytoplasmatisch DNA
- Telomeren verkorting
- Epigenetische veranderingen
 Histon modificatie
 Chromatine remodeling
 DNA methylatie
 RNA modificatie
- Verlies van proteostase
 Eiwitten niet meer juist afbreken en aggregeren, accumuleren
o Antagonistische: antwoord op schade
- Gedereguleerde detectie van voedingsstoffen
- Mitochondriale disfunctie
- Cellulaire senescentie
 Getriggerd door meerdere genetische wijzigingen geïnduceerd
door oxidatieve stress, DNA of telomeer schade
 Permanente groei stop
 Verhoogde expressie van celcyclus inhibitoren
 Veranderingen in cellulaire structuren en proteïne expressie
 Verspreid autocrien of paracrien naar naburige tumorcellen door
vrijzetten SASP (senescence-associated secretory phenotype) of
SMS (senescence-messaging secretome)
o Eindresultaat: verantwoordelijk voor functionele afname
- Uitputting van stamcellen
- Verandering intercellulaire communicatie




Driver verouderen = oxidatieve stress door vrije radicalen
- Oxidatie van basen in DNA: kwantitatief meest belangrijk mechanisme van oxidatieve stress
- Ook andere macromoleculen: eiwitten, lipiden
- Mitochondriaal DNA kwetsbaarder dan genomisch DNA

3

, Ontstaan oxidatieve stress:
- Intracellulaire oxidantia
 Vrije radicalen + andere zuurstof species
 Ontstaan door splitsing covalente bindingen
 Normaal fysiologisch proces: modulatie redox-status, activatie factoren voor gentranscriptie,
transductie van signalen
 Niet gecontroleerde reacties van vrije radicalen
 Ontstaan door UV-licht, ultratonen, ioniserende straling, chemische stoffen, metaal ionen
- Bescherming tegen vrije radicalen:
 Vitamine E
 Glutathion
 Catalasen + peroxidasen
 Superoxide dismutase (SOD)




4