FYSICOCHEMIE VAN HET
GENEESMIDDEL
2e Bachelor Farmaceutische Wetenschappen
ACADEMIEJAAR 2023-2024
,INHOUDSOPGAVE
Part I: Physicochemical properties of drugs ....................................................................................................................................... 3
1. Drugs in the solid state ............................................................................................................................................................... 3
1.1 Introduction .......................................................................................................................................................................... 3
1.2 Amorphous, crystalline and polymorphic drugs ................................................................................................................... 3
1.3 Supercooled liquids and glassy state .................................................................................................................................... 4
1.4 Hygroscopicity of solids......................................................................................................................................................... 6
1.5 Calorimetry to characterize the solid state of drugs ............................................................................................................. 8
2. Drugs in solution ......................................................................................................................................................................... 9
2.1 Introduction .......................................................................................................................................................................... 9
2.2 Solutions vs dispersions ........................................................................................................................................................ 9
2.3 Analytic concentration vs physicochemical activity of (drug) solutions ............................................................................... 9
2.4 Osmotic properties of (drug) solutions ............................................................................................................................... 10
2.5 Ionization of drugs in solution ............................................................................................................................................ 16
2.6 Solubility and dissolution rate of drugs .............................................................................................................................. 20
2.7 Chemical stability of drugs in solution ................................................................................................................................ 25
Part II: Physicochemical properties of pharmaceutical excipients ................................................................................................... 31
1. Pharmaceutical polymers.......................................................................................................................................................... 31
1.1 Terminology ........................................................................................................................................................................ 31
1.2 Pharmaceutical use of polymers ......................................................................................................................................... 32
1.3 Determination of the average moleculare weight (distribution) ........................................................................................ 33
Part III: Physicochemical aspects of drug release and absorption .................................................................................................... 36
1. Physicochemical aspects of drug release .................................................................................................................................. 36
1.1 Introductie .......................................................................................................................................................................... 36
1.2 General release kinetics ...................................................................................................................................................... 37
1.3 Mathematical models for drug sollution and release ......................................................................................................... 37
2. Physicochemical aspects of drug absorption ............................................................................................................................ 41
2.1 Absorption over biological membranes .............................................................................................................................. 41
2.2 Absorption via ph partition ................................................................................................................................................. 41
2.3 Absorption in therms of the partition law and the law of fick ............................................................................................ 43
Part IV: Physicochemical methods in pharmacy ............................................................................................................................... 44
1. Calorimerty ............................................................................................................................................................................... 44
2. Rheology ................................................................................................................................................................................... 44
Part V: Physicochemical processes on (boundary) surfaces ............................................................................................................. 48
1. Adsorption of molecules on a (solid) surface ............................................................................................................................ 48
1.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 48
1.2 Relationship between concentration and the adsorbed quantity ...................................................................................... 49
2. ‘Tensions in a surface’ ............................................................................................................................................................... 52
Part VI: Physicochemical methods in pharmacy ............................................................................................................................... 55
1
,1. Protein and peptide drugs ........................................................................................................................................................ 55
1.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 55
1.2 Physicochemical properties ................................................................................................................................................ 56
1.3 Stability ............................................................................................................................................................................... 57
2. SEC, AUC and FFF for protein drugs and polymer analysis ....................................................................................................... 59
2.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 59
2.2 Analysis of molecular mass and aggregates ........................................................................................................................ 59
3. Light scattering .......................................................................................................................................................................... 61
3.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 61
3.2 Static light scattering .......................................................................................................................................................... 62
4.3 Dynamic light scattering ..................................................................................................................................................... 63
3.4 Zeta potential ...................................................................................................................................................................... 64
2
,FYSICOCHEMIE VAN HET GENEESMIDDEL
PART I: PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES OF DRUGS
1. DRUGS IN THE SOLID STATE
1.1 INTRODUCTION
Terminologie: drug (active substance + exipients), formulation, dosage form en exipients (hulpstoffen)
1.2 AMORPHOUS, CRYSTALLINE AND POLYMORPHIC DRUGS
A. GENERAL
Moleculen w vooral gesynthetiseerd in opgeloste vorm
Hoe drug in vaste vorm bekomen? Verdamping (v solvent), complexatie (neerslag vormen->filteren) en vriezen
Kristallijne materialen: gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare structuren,
bestaande uit driedimensionale "rooster" waarin de individuele moleculen zijn gepositioneerd op de
zijden van dit kristalrooster
➔ In 1 kristal zitten miljarden moleculen vh GM
Amorfe materialen: niet goed gedefinieerd, eerder willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
Kristal in oplossing -> amorf (oplossing is NOOIT kristallijn)
Macrokristallen: (gemiddelde) grootte vd meeste kristallen is 10tal µm (bv. lichaamcellen)
Nanokristallen: grootte v 100tal nm
➔ Bacteriën > HIV > proteïne/lipide
Hoe grootte v kristallen bepalen? Microscopisch (tot 0,5 µm), zeefanalyse en light scattering
Polymorfe materialen: soms kristallijn, soms amorf (bv. poeder dat oplost -> acetylsalicylzuur) of
verschillende kristallijne vormen (verschillende manieren van rangschikking binnen het rooster -> verschillend smeltpunt)
• Spontane conversie naar thermodynamisch meest gunstige vorm (amorf -> kristallijn als energie vrijkomt bij binding tussen
moleculen)
• Polymorfen hebben verschillende fysische en chemische eigenschappen (bv. smeltpunt, oplosbaarheid,..)
• Amorfe vorm = vaak meer oplosbaar dan kristallijne vorm
B. DETERMINE WHETHER A DRUG IS CRYSTALLINE, AMORPHOUS OR POLYMORPHOUS
Microscoop: lichtmicroscoop, elektronenmicroscoop,..
Calorimetrie: Smeltpunt -> kristallijn, glass transition state -> amorf
• Differential scanning calorimetrie = kristallisatie-, smelt- en glasovergangstemperaturen van vaste stof geneesmiddelen
bepalen
3
,C. BIOPHARMACEUTICAL IMPORTANCE OF THE CRYSTALLINE VS. AMORPHOUS STATE OF A DRUG
Amorfe vaste stoffen:
• Minder stabiel hogere energietoestand dan kristallijne vaste stoffen
• Hogere moleculaire mobiliteit -> sterkere chemische reactiviteit en snellere chemische afbraak
• Hogere oplosbaarheid dan kristallijne vorm (gebruikt voor een hogere BB in geval v slecht oplosbare drug)
Belang van kennis of drug amorf, kristallijn of polymorf is? Invloed op oplosbaarheid en technologische verwerkbaarheid vh GM
in vaste vorm
1.3 SUPERCOOLED LIQUIDS AND GLASSY STATE
A. WHAT ARE SUPERCOOLED LIQUIDS?
Figuur: fasediagram v water
Temperatuur onder vriespunt = kristallisatie
Nucleatie: kristallisatieproces begint bij een zaadkristal of onzuiverheid
waarrond vaste stof ontstaat of door voldoende storing (bv. schudden)
• Indien niet het geval: onderkoelde vloeistof (vloeistof bij
temperatuur onder vriespunt)
Onderkoelde vloeistof = amorf, thermodynamisch onstabiel
EXAMPLE 1: PURE WATER
Puur water traag afkoelen:
Als er in de onderkoelde vorm ijskristallen vormen komt energie (=warmte) vrij en
stijgt de temperatuur tot 0°C. Vervolgens is er een plateau doordat er nog steeds
kristallisatie plaatstvindt (=warmte). Temperatuur daalt eens al het water is
gekristalliseerd.
Verschil ijs -1°C en -10°C? Hoe kouder hoe minder beweging/”trilling” vd moleculen
Puur water snel afkoelen:
Snelheid waarmee vloeistof w afgekoeld > snelheid waarmee moleculen zichzelf in
een kristalrooster kunnen rangschikken
• Amorf water = vloeistof met hoge viscositeit door lage energie (beschouwd als
vaste stof)
• Glass transitie temperature (Tg) = temperatuur waarbij deze verandering plaatsvindt (= -113°C voor water) of waarbij
vloeistof in amorfe toestand is
• Onder GTT -> glass state
• Vitrification = verglazing
Bv. Gesmolten glaskristallen snel afkoelen -> glas
Bv. IVF: langzaam afkoelen (water in cel zet uit en cel barst) <-> snel invriezen (glass state)
Kristal is niet doorzichtig, glass state wel (GM moet niet doorzichtig zijn voor blote oog om amorf te zijn)
4
,Metastabiele toestand: bij wat energie zal hij direct van de berg rollen naar
stabielere toestand
Supercooling: flesje water in de vriezer + tik tegen geven = ijs
Overheating: tas water in microgolf + lepel erin steken = damp
EXAMPLE 2: MELTED SUCROSE (100%)
Gesmolten sucrose traag afkoelen:
T > Tmelt: sucrose moleculen zijn gesmolten
T = Tmelt: sucrose moleculen zijn gekristaliseerd
T < Tmelt: sucrose moleculen zijn gekristaliseerd
Gesmolten sucrose snel afkoelen:
T > Tmelt: sucrose moleculen zijn gesmolten
T = Tmelt: geen kristallisatie want moleculen hebben hier geen tijd voor
Tmelt > T > Tg: net voor Tg is sucrose rubberig
T < Tg: sucrose moleculen zijn amorf, een vaste stof en lijkt op glas
EXAMPLE 3: MELTED SUCROSE (40%)
Glucose oplossing traag afkoelen:
Supercooled liquid onder het vriespunt (= lager dan bij puur water door sucrose)
Water begint te kristalleren -> energie (=warmte) komt vrij
Sucrose concentratie stijgt tot saturatie -> sucrose kristallen beginnen zich ook te vormen
Glucose oplossing snel afkoelen:
Water kristalliseert -> stijging in de concentratie van sucrose -> hoge viscositeit en
rubberige voeistof
Water en sucrose moleculen hebben geen tijd om hun te rangschikken in een
kristalrooster -> supercooled water en sucrose worden immobiel -> glass state
T = Tg: amorfe toestand
Drying methods: lyophilization en spray drying
B. GLASS TRANSITION TEMPERATURE: PHARMACEUTICAL IMPORTANCE
Plasticizing = Moleculen met laag moleculair gewicht verlagen de glass transition temperature v moleculen met een hoog
moleculair gewicht
• Grote moleculen krijgen meer bewegelijkheid als er kleine moleculen tussen zitten
• Polymeer + kleine moleculen: polymeer wordt weker/plastischer
5
,• Nagellak: bewaartemperatuur < Tg (aceton verlaagt Tg)
Op nagel verdampt aceton en wordt nagellak een plastische film
T < Tg: amorf/broos
T > Tg: kristal/rubber
Capsule coaten met polymeer met carboxylgroep -> bij pH vd maag nog niet in oplossing
Tg relevant voor bewaartemperatuur te bepalen: (50 °C) bewaren onder de Tg (= amorfe toestand)
• Ook bij GMen die enkel amorf voorkomen
• Moleculen liggen stil en stabiel: geen ongewenste reacties
Bij vochtopname kan Tg dalen, waardoor bewaartemperatuur ook zal dalen
1.4 HYGROSCOPICITY OF SOLIDS
A. PHARMACEUTICAL IMPORTANCE
Activiteit vd vaste stof, drugdegradatie en soms bepaalde zouten v drugs
Kunnen we hygroscopiciteit voorspellen adhv de chemische structuur? Neen, heel moeilijk te bepalen/voorspellen ->
hydroxylgroepen = wateraantrekkend
Zout v een GM (meestal kristallijn) = minder/meer hygroscopisch
B. HOW TO DETERMINE THE MOISTURE CONTENT OF SOLIDS (HYGROSCOPICITY)
3 soorten water kunnen voorkomen in een vaste stof
• Kristalwater = watermoleculen strikt gebonden aan het kristalrooster (benoemd via x*H 2O)
• Gebonden water = water van de omgeving dat aan het oppervlak vd drug bindt -> dunne film v water (niet in staat zich te
gedragen als een solvent)
• Vrij water = watermoleculen die los gebonden zijn aan de drugmoleculen
Karl-Fisher methode:
Totale hoeveelheid water (= kristalwater + gebonden water + vrij water) bepalen
• Drug oplossen in watervrij solvent + titratie met I2
• Water uit de drug zet I2 om naar I-
• Kleur gaat van lichtgeel naar donker geel: al het water is weggereageerd
Gravimetrische determinatie:
Staal afwegen + drogen in oven tot constante massa + staal opnieuw afwegen -> % water verloren
• Voorkeur gaat naar Karl-Fisher: bij verdamping verdampt het water in
het kristal niet (niet accuraat)
Meestal willen we de hygroscopiciteit van een vast geneesmiddel weten bij
een bepaalde relatieve luchtvochtigheid.
Hoe? We stellen de drug bloot aan lucht met een 'gereguleerde'
luchtvochtigheid. We plaatsen een bakje water (met glucose) in een
gesloten ruimte met de drug. Na een paar dagen bepalen we de
hoeveelheid water in de drug.
6
, Onzuiver water -> minder verdamping
Waarom? Meer wanorde en entropie door glucose -> minder neiging om wanorde te veroorzaken door verdamping
Hoeveelheid glucose (C₆H₁₂O₆) bepalen:
Raoult’s law:
Algemene gaswet: pV = nRT
Absolute vochtigheid = massa (g) H2O “opgelost” per volume (L) lucht
Maximale absolute luchtvochtigheid = Hoeveelheid water dat maximaal aanwezig kan zijn in de lucht bij een bepaalde
temperatuur
Relatieve vochtigheid (25 °C) = Absolute vochtigheid (25 °C) / Max absolute vochtigheid (25 °C)
(Absolute) vochtigheid bepalen:
• Hair tension hygrometer: Menselijk/dierlijk haar (=hygroscopisch) onder
spanning gehouden
-> Nat = langer
• Chilled mirror dew point hygrometer (dalpunthygrometrie):
Blauw glazen spiegeltje kan afgekoeld w en er schijnt een lichtstraal op
Lucht van 25°C begint te condenseren op 17°C -> vochtigheid = max absolute
vochtigheid bij 17°C
Surface condensation:
Water uit omgeving condenseert op koud GM (niet accuraat gewicht bij afwegen vd
stof) -> GM eerst op kamertemperatuur brengen vooraleer je de pot opent
Phosphorus pentoxide (P2O2 ):
Heel hygroscopisch, kan luchtvochtigheid naar 0% reduceren en drug zal vocht
verliezen als het in zelfde ruimte is
C. WATER ACTIVITY VS. MOISTURE CONTENT
Wateractiviteit = aw =
Poeder in “kamertje” v machine -> water verdampt (niet alles want klein kamertje) -> bij
evenwicht dampdruk (=P) meten
P0 = dampdruk bij evenwicht als zuiver water in “kamertje” zit
➔ We meten enkel actief water (= vrij water) voor de wateractiviteit
7
GENEESMIDDEL
2e Bachelor Farmaceutische Wetenschappen
ACADEMIEJAAR 2023-2024
,INHOUDSOPGAVE
Part I: Physicochemical properties of drugs ....................................................................................................................................... 3
1. Drugs in the solid state ............................................................................................................................................................... 3
1.1 Introduction .......................................................................................................................................................................... 3
1.2 Amorphous, crystalline and polymorphic drugs ................................................................................................................... 3
1.3 Supercooled liquids and glassy state .................................................................................................................................... 4
1.4 Hygroscopicity of solids......................................................................................................................................................... 6
1.5 Calorimetry to characterize the solid state of drugs ............................................................................................................. 8
2. Drugs in solution ......................................................................................................................................................................... 9
2.1 Introduction .......................................................................................................................................................................... 9
2.2 Solutions vs dispersions ........................................................................................................................................................ 9
2.3 Analytic concentration vs physicochemical activity of (drug) solutions ............................................................................... 9
2.4 Osmotic properties of (drug) solutions ............................................................................................................................... 10
2.5 Ionization of drugs in solution ............................................................................................................................................ 16
2.6 Solubility and dissolution rate of drugs .............................................................................................................................. 20
2.7 Chemical stability of drugs in solution ................................................................................................................................ 25
Part II: Physicochemical properties of pharmaceutical excipients ................................................................................................... 31
1. Pharmaceutical polymers.......................................................................................................................................................... 31
1.1 Terminology ........................................................................................................................................................................ 31
1.2 Pharmaceutical use of polymers ......................................................................................................................................... 32
1.3 Determination of the average moleculare weight (distribution) ........................................................................................ 33
Part III: Physicochemical aspects of drug release and absorption .................................................................................................... 36
1. Physicochemical aspects of drug release .................................................................................................................................. 36
1.1 Introductie .......................................................................................................................................................................... 36
1.2 General release kinetics ...................................................................................................................................................... 37
1.3 Mathematical models for drug sollution and release ......................................................................................................... 37
2. Physicochemical aspects of drug absorption ............................................................................................................................ 41
2.1 Absorption over biological membranes .............................................................................................................................. 41
2.2 Absorption via ph partition ................................................................................................................................................. 41
2.3 Absorption in therms of the partition law and the law of fick ............................................................................................ 43
Part IV: Physicochemical methods in pharmacy ............................................................................................................................... 44
1. Calorimerty ............................................................................................................................................................................... 44
2. Rheology ................................................................................................................................................................................... 44
Part V: Physicochemical processes on (boundary) surfaces ............................................................................................................. 48
1. Adsorption of molecules on a (solid) surface ............................................................................................................................ 48
1.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 48
1.2 Relationship between concentration and the adsorbed quantity ...................................................................................... 49
2. ‘Tensions in a surface’ ............................................................................................................................................................... 52
Part VI: Physicochemical methods in pharmacy ............................................................................................................................... 55
1
,1. Protein and peptide drugs ........................................................................................................................................................ 55
1.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 55
1.2 Physicochemical properties ................................................................................................................................................ 56
1.3 Stability ............................................................................................................................................................................... 57
2. SEC, AUC and FFF for protein drugs and polymer analysis ....................................................................................................... 59
2.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 59
2.2 Analysis of molecular mass and aggregates ........................................................................................................................ 59
3. Light scattering .......................................................................................................................................................................... 61
3.1 Introduction ........................................................................................................................................................................ 61
3.2 Static light scattering .......................................................................................................................................................... 62
4.3 Dynamic light scattering ..................................................................................................................................................... 63
3.4 Zeta potential ...................................................................................................................................................................... 64
2
,FYSICOCHEMIE VAN HET GENEESMIDDEL
PART I: PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES OF DRUGS
1. DRUGS IN THE SOLID STATE
1.1 INTRODUCTION
Terminologie: drug (active substance + exipients), formulation, dosage form en exipients (hulpstoffen)
1.2 AMORPHOUS, CRYSTALLINE AND POLYMORPHIC DRUGS
A. GENERAL
Moleculen w vooral gesynthetiseerd in opgeloste vorm
Hoe drug in vaste vorm bekomen? Verdamping (v solvent), complexatie (neerslag vormen->filteren) en vriezen
Kristallijne materialen: gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare structuren,
bestaande uit driedimensionale "rooster" waarin de individuele moleculen zijn gepositioneerd op de
zijden van dit kristalrooster
➔ In 1 kristal zitten miljarden moleculen vh GM
Amorfe materialen: niet goed gedefinieerd, eerder willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
Kristal in oplossing -> amorf (oplossing is NOOIT kristallijn)
Macrokristallen: (gemiddelde) grootte vd meeste kristallen is 10tal µm (bv. lichaamcellen)
Nanokristallen: grootte v 100tal nm
➔ Bacteriën > HIV > proteïne/lipide
Hoe grootte v kristallen bepalen? Microscopisch (tot 0,5 µm), zeefanalyse en light scattering
Polymorfe materialen: soms kristallijn, soms amorf (bv. poeder dat oplost -> acetylsalicylzuur) of
verschillende kristallijne vormen (verschillende manieren van rangschikking binnen het rooster -> verschillend smeltpunt)
• Spontane conversie naar thermodynamisch meest gunstige vorm (amorf -> kristallijn als energie vrijkomt bij binding tussen
moleculen)
• Polymorfen hebben verschillende fysische en chemische eigenschappen (bv. smeltpunt, oplosbaarheid,..)
• Amorfe vorm = vaak meer oplosbaar dan kristallijne vorm
B. DETERMINE WHETHER A DRUG IS CRYSTALLINE, AMORPHOUS OR POLYMORPHOUS
Microscoop: lichtmicroscoop, elektronenmicroscoop,..
Calorimetrie: Smeltpunt -> kristallijn, glass transition state -> amorf
• Differential scanning calorimetrie = kristallisatie-, smelt- en glasovergangstemperaturen van vaste stof geneesmiddelen
bepalen
3
,C. BIOPHARMACEUTICAL IMPORTANCE OF THE CRYSTALLINE VS. AMORPHOUS STATE OF A DRUG
Amorfe vaste stoffen:
• Minder stabiel hogere energietoestand dan kristallijne vaste stoffen
• Hogere moleculaire mobiliteit -> sterkere chemische reactiviteit en snellere chemische afbraak
• Hogere oplosbaarheid dan kristallijne vorm (gebruikt voor een hogere BB in geval v slecht oplosbare drug)
Belang van kennis of drug amorf, kristallijn of polymorf is? Invloed op oplosbaarheid en technologische verwerkbaarheid vh GM
in vaste vorm
1.3 SUPERCOOLED LIQUIDS AND GLASSY STATE
A. WHAT ARE SUPERCOOLED LIQUIDS?
Figuur: fasediagram v water
Temperatuur onder vriespunt = kristallisatie
Nucleatie: kristallisatieproces begint bij een zaadkristal of onzuiverheid
waarrond vaste stof ontstaat of door voldoende storing (bv. schudden)
• Indien niet het geval: onderkoelde vloeistof (vloeistof bij
temperatuur onder vriespunt)
Onderkoelde vloeistof = amorf, thermodynamisch onstabiel
EXAMPLE 1: PURE WATER
Puur water traag afkoelen:
Als er in de onderkoelde vorm ijskristallen vormen komt energie (=warmte) vrij en
stijgt de temperatuur tot 0°C. Vervolgens is er een plateau doordat er nog steeds
kristallisatie plaatstvindt (=warmte). Temperatuur daalt eens al het water is
gekristalliseerd.
Verschil ijs -1°C en -10°C? Hoe kouder hoe minder beweging/”trilling” vd moleculen
Puur water snel afkoelen:
Snelheid waarmee vloeistof w afgekoeld > snelheid waarmee moleculen zichzelf in
een kristalrooster kunnen rangschikken
• Amorf water = vloeistof met hoge viscositeit door lage energie (beschouwd als
vaste stof)
• Glass transitie temperature (Tg) = temperatuur waarbij deze verandering plaatsvindt (= -113°C voor water) of waarbij
vloeistof in amorfe toestand is
• Onder GTT -> glass state
• Vitrification = verglazing
Bv. Gesmolten glaskristallen snel afkoelen -> glas
Bv. IVF: langzaam afkoelen (water in cel zet uit en cel barst) <-> snel invriezen (glass state)
Kristal is niet doorzichtig, glass state wel (GM moet niet doorzichtig zijn voor blote oog om amorf te zijn)
4
,Metastabiele toestand: bij wat energie zal hij direct van de berg rollen naar
stabielere toestand
Supercooling: flesje water in de vriezer + tik tegen geven = ijs
Overheating: tas water in microgolf + lepel erin steken = damp
EXAMPLE 2: MELTED SUCROSE (100%)
Gesmolten sucrose traag afkoelen:
T > Tmelt: sucrose moleculen zijn gesmolten
T = Tmelt: sucrose moleculen zijn gekristaliseerd
T < Tmelt: sucrose moleculen zijn gekristaliseerd
Gesmolten sucrose snel afkoelen:
T > Tmelt: sucrose moleculen zijn gesmolten
T = Tmelt: geen kristallisatie want moleculen hebben hier geen tijd voor
Tmelt > T > Tg: net voor Tg is sucrose rubberig
T < Tg: sucrose moleculen zijn amorf, een vaste stof en lijkt op glas
EXAMPLE 3: MELTED SUCROSE (40%)
Glucose oplossing traag afkoelen:
Supercooled liquid onder het vriespunt (= lager dan bij puur water door sucrose)
Water begint te kristalleren -> energie (=warmte) komt vrij
Sucrose concentratie stijgt tot saturatie -> sucrose kristallen beginnen zich ook te vormen
Glucose oplossing snel afkoelen:
Water kristalliseert -> stijging in de concentratie van sucrose -> hoge viscositeit en
rubberige voeistof
Water en sucrose moleculen hebben geen tijd om hun te rangschikken in een
kristalrooster -> supercooled water en sucrose worden immobiel -> glass state
T = Tg: amorfe toestand
Drying methods: lyophilization en spray drying
B. GLASS TRANSITION TEMPERATURE: PHARMACEUTICAL IMPORTANCE
Plasticizing = Moleculen met laag moleculair gewicht verlagen de glass transition temperature v moleculen met een hoog
moleculair gewicht
• Grote moleculen krijgen meer bewegelijkheid als er kleine moleculen tussen zitten
• Polymeer + kleine moleculen: polymeer wordt weker/plastischer
5
,• Nagellak: bewaartemperatuur < Tg (aceton verlaagt Tg)
Op nagel verdampt aceton en wordt nagellak een plastische film
T < Tg: amorf/broos
T > Tg: kristal/rubber
Capsule coaten met polymeer met carboxylgroep -> bij pH vd maag nog niet in oplossing
Tg relevant voor bewaartemperatuur te bepalen: (50 °C) bewaren onder de Tg (= amorfe toestand)
• Ook bij GMen die enkel amorf voorkomen
• Moleculen liggen stil en stabiel: geen ongewenste reacties
Bij vochtopname kan Tg dalen, waardoor bewaartemperatuur ook zal dalen
1.4 HYGROSCOPICITY OF SOLIDS
A. PHARMACEUTICAL IMPORTANCE
Activiteit vd vaste stof, drugdegradatie en soms bepaalde zouten v drugs
Kunnen we hygroscopiciteit voorspellen adhv de chemische structuur? Neen, heel moeilijk te bepalen/voorspellen ->
hydroxylgroepen = wateraantrekkend
Zout v een GM (meestal kristallijn) = minder/meer hygroscopisch
B. HOW TO DETERMINE THE MOISTURE CONTENT OF SOLIDS (HYGROSCOPICITY)
3 soorten water kunnen voorkomen in een vaste stof
• Kristalwater = watermoleculen strikt gebonden aan het kristalrooster (benoemd via x*H 2O)
• Gebonden water = water van de omgeving dat aan het oppervlak vd drug bindt -> dunne film v water (niet in staat zich te
gedragen als een solvent)
• Vrij water = watermoleculen die los gebonden zijn aan de drugmoleculen
Karl-Fisher methode:
Totale hoeveelheid water (= kristalwater + gebonden water + vrij water) bepalen
• Drug oplossen in watervrij solvent + titratie met I2
• Water uit de drug zet I2 om naar I-
• Kleur gaat van lichtgeel naar donker geel: al het water is weggereageerd
Gravimetrische determinatie:
Staal afwegen + drogen in oven tot constante massa + staal opnieuw afwegen -> % water verloren
• Voorkeur gaat naar Karl-Fisher: bij verdamping verdampt het water in
het kristal niet (niet accuraat)
Meestal willen we de hygroscopiciteit van een vast geneesmiddel weten bij
een bepaalde relatieve luchtvochtigheid.
Hoe? We stellen de drug bloot aan lucht met een 'gereguleerde'
luchtvochtigheid. We plaatsen een bakje water (met glucose) in een
gesloten ruimte met de drug. Na een paar dagen bepalen we de
hoeveelheid water in de drug.
6
, Onzuiver water -> minder verdamping
Waarom? Meer wanorde en entropie door glucose -> minder neiging om wanorde te veroorzaken door verdamping
Hoeveelheid glucose (C₆H₁₂O₆) bepalen:
Raoult’s law:
Algemene gaswet: pV = nRT
Absolute vochtigheid = massa (g) H2O “opgelost” per volume (L) lucht
Maximale absolute luchtvochtigheid = Hoeveelheid water dat maximaal aanwezig kan zijn in de lucht bij een bepaalde
temperatuur
Relatieve vochtigheid (25 °C) = Absolute vochtigheid (25 °C) / Max absolute vochtigheid (25 °C)
(Absolute) vochtigheid bepalen:
• Hair tension hygrometer: Menselijk/dierlijk haar (=hygroscopisch) onder
spanning gehouden
-> Nat = langer
• Chilled mirror dew point hygrometer (dalpunthygrometrie):
Blauw glazen spiegeltje kan afgekoeld w en er schijnt een lichtstraal op
Lucht van 25°C begint te condenseren op 17°C -> vochtigheid = max absolute
vochtigheid bij 17°C
Surface condensation:
Water uit omgeving condenseert op koud GM (niet accuraat gewicht bij afwegen vd
stof) -> GM eerst op kamertemperatuur brengen vooraleer je de pot opent
Phosphorus pentoxide (P2O2 ):
Heel hygroscopisch, kan luchtvochtigheid naar 0% reduceren en drug zal vocht
verliezen als het in zelfde ruimte is
C. WATER ACTIVITY VS. MOISTURE CONTENT
Wateractiviteit = aw =
Poeder in “kamertje” v machine -> water verdampt (niet alles want klein kamertje) -> bij
evenwicht dampdruk (=P) meten
P0 = dampdruk bij evenwicht als zuiver water in “kamertje” zit
➔ We meten enkel actief water (= vrij water) voor de wateractiviteit
7
