ALGEMENE TOXICOLOGIE
3e Bachelor Farmacie
ACADEMIEJAAR 2024-2025
,INHOUDSOPGAVE
Hoofdstuk 1. Inleiding............................................................................................................................................. 4
1. Definities ......................................................................................................................................................... 4
1.1 Toxicologie ................................................................................................................................................ 4
1.2 Humane toxicologie .................................................................................................................................. 4
1.3 Analytische toxicologie ............................................................................................................................. 4
2. Toxicologisch matrices en toegepaste technieken ......................................................................................... 5
2.1 Toxicologisch relevante matrices .............................................................................................................. 5
2.2 Testen gebruikt in toxicologisch onderzoek ............................................................................................. 8
3. Terminologie van toxische effecten.............................................................................................................. 11
4. Aard van het toxisch effect ........................................................................................................................... 12
4.1 Necrose – directe destructie van cellen en weefsels .............................................................................. 12
4.2 Binding/inactivatie van essentiële cellulaire componenten ................................................................... 13
4.3 Ontsteking............................................................................................................................................... 13
4.4 Interferentie met essentiële transporteiwitten ...................................................................................... 13
4.5 Enzym inhibitie ....................................................................................................................................... 13
4.6 Interferentie met cellulaire energieproductie ........................................................................................ 14
4.7 Letale inbouw ......................................................................................................................................... 14
4.8 Peroxidatie van vetten ............................................................................................................................ 14
4.9 Covalente binding ................................................................................................................................... 14
4.10 Receptor interactie ............................................................................................................................... 15
4.11 Sensitisatie- en overgevoeligheidsreactie ............................................................................................ 15
4.12 Immunosuppressie ............................................................................................................................... 15
4.13 Neurologische onderdrukking .............................................................................................................. 15
4.14 Interferentie met neurotransmitters .................................................................................................... 15
4.15 Neoplasie .............................................................................................................................................. 16
4.16 Toxiciteit op ontwikkelende foetus ...................................................................................................... 17
Hoofdstuk II: Toxico(farmaco)kinetiek en -dynamiek ........................................................................................... 18
1. Toxico(farmaco)dynamiek ............................................................................................................................ 18
2. Toxico(farmaco)kinetiek ............................................................................................................................... 21
2.1 Absorptie ................................................................................................................................................ 21
2.2 Distributie ............................................................................................................................................... 24
2.3 Metabolisatie en eliminatie .................................................................................................................... 25
3. Biotransformatie ........................................................................................................................................... 26
3.1 Fase I reacties ......................................................................................................................................... 27
3.2 Fase II reacties ........................................................................................................................................ 30
1
, 4. Bio-activering ................................................................................................................................................ 31
4.1 Paracetamol ............................................................................................................................................ 32
4.2 Alcohol: methanol en ethyleenglycol ..................................................................................................... 33
4.3 Isoniazide (isonicotinezuurhydrazide) .................................................................................................... 34
5. Belang van farmacogenetica/dynamiek en geneesmiddeleninteracties ...................................................... 35
5.1 CYP1A2 .................................................................................................................................................... 36
5.2 CYP2C9 .................................................................................................................................................... 36
5.3 CYP2C19 .................................................................................................................................................. 36
5.4 CYP2D6.................................................................................................................................................... 37
5.5 CYP2E1 .................................................................................................................................................... 37
5.6 CYP3A4 .................................................................................................................................................... 38
5.7 Glucuronidatie ........................................................................................................................................ 38
5.8 Glutathion sulfotransferase .................................................................................................................... 38
5.9 N-acetylering .......................................................................................................................................... 38
5.10 Methylering .......................................................................................................................................... 39
5.11 Geneesmiddelentransporters ............................................................................................................... 39
5.12 Serotoninesyndroom ............................................................................................................................ 39
5.13 Genetische polymorfismen thv receptor .............................................................................................. 39
Hoofdstuk III: Toxicologie bij diverse klassen van geneesmiddelen ..................................................................... 40
1. Bewustzijnsonderdrukkende middelen (psycholeptica) ............................................................................... 40
1.1 Ethanol .................................................................................................................................................... 40
2. Barbituraten.............................................................................................................................................. 45
3. Benzodiazepines ....................................................................................................................................... 47
4. Sedativa/hypnotica ................................................................................................................................... 50
5. Opiaten en opioïden ................................................................................................................................. 50
6. Vluchtige solventen (snuifmiddelen) ........................................................................................................ 60
2. bewustzijnsstimulerende middelen (psycholeptica) .................................................................................... 61
2.1 Cocaïne ................................................................................................................................................... 61
2.2 Amfetamines en aanverwante drugs ...................................................................................................... 64
2.3 KHAT en aanverwante drugs .................................................................................................................. 67
3. Psycholeptica ................................................................................................................................................ 68
3.1 Marihuana .............................................................................................................................................. 68
Hoofdstuk IV: Gassen............................................................................................................................................ 70
1. Koolstofmonoxide (CO) ................................................................................................................................. 70
1.1 Statistieken ............................................................................................................................................. 70
1.2 Kenmerken .............................................................................................................................................. 70
1.3 Bronnen van CO ...................................................................................................................................... 70
2
, 1.4 Kinetiek ................................................................................................................................................... 71
2. CN/HCN ......................................................................................................................................................... 73
2.1 Voorkomen ............................................................................................................................................. 73
2.2 Kinetiek ................................................................................................................................................... 73
2.3 Effect ....................................................................................................................................................... 74
2.4 Risico’s .................................................................................................................................................... 74
2.5 Aantonen van cyanide intoxicatie .......................................................................................................... 74
2.6 Behandeling ............................................................................................................................................ 75
Hoofdstuk V: Toxidromen ..................................................................................................................................... 76
1. Cholinerg syndroom...................................................................................................................................... 76
1.1 Inleiding .................................................................................................................................................. 76
1.2 Fysiopathologie ....................................................................................................................................... 76
1.3 Symptomatologie.................................................................................................................................... 76
1.4 Diagnose ................................................................................................................................................. 76
1.5 Behandeling ............................................................................................................................................ 76
2. Anticholinerg syndroom ............................................................................................................................... 77
2.1 Inleiding .................................................................................................................................................. 77
2.2 Fysiopathologie ....................................................................................................................................... 77
2.3 Symptomatologie.................................................................................................................................... 77
2.4 Diagnose ................................................................................................................................................. 77
2.5 behandeling ............................................................................................................................................ 77
3. Serotoninesyndroom .................................................................................................................................... 78
3.1 Inleiding .................................................................................................................................................. 78
3.2 Fysiopathologie ....................................................................................................................................... 78
3.3 Symptomatologie.................................................................................................................................... 78
3.4 Diagnose ................................................................................................................................................. 78
3.5 behandeling ............................................................................................................................................ 78
3
,ALGEMENE TOXICOLOGIE
HOOFDSTUK 1. INLEIDING
EXAMEN: 9 termen -> verdeel in 3 groepen + geef de link
1 of meerdere vragen geïnspireerd op student-gegenereerde examenvragen
1. DEFINITIES
1.1 TOXICOLOGIE
= Studie vd interactie v potentieel schadelijke stoffen op levende organismen
Doel: risico v blootstelling voor gezondheid (& milieu) beperken
Experimenteel onderzoek: grenswaarden (specifiek voor elke stof) bepalen die geen schadelijke effecten geven
1.2 HUMANE TOXICOLOGIE
= onderzoek naar relatie tussen dosis en werking v schadelijke stoffen bij de mens
Overlap tussen:
• Klinische Toxicologie (obv toxidroom kan ook al wat afgeleid w -> bv. pupilgrootte, naaldwonden,
hyperthermie,..)
• Arbeidstoxicologie
• Voedingstoxicologie
• Forensische Toxicologie
1.3 ANALYTISCHE TOXICOLOGIE
Analytische toxicologie & Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
➔ Toepassen v analytisch-chemische technieken voor identificatie (kwalitatief) & kwantificatie v potentieel
schadelijke stoffen en GMen in levende organismen
➔ Gerechtelijke Toxicologie (procedure v bepaling = vastgelegd) / Wetgeving / TDM
TDM = Therapeutic Drug Monitoring
• GM-dosis optimaliseren voor krijgen v effect en geen toxiciteit
Bv1. immunosuppresiva (afstoting v orgaan tegengaan <-> gevoelig voor infecties)
Bv2. AB (bacterie afdoden <-> toxiciteit en bijwerkingen)
• Verband tussen conc en effect
• Verband tussen dosis en conc: intra- en interindividuele verschillen
• GM bij bepaalde dosis niet effectief? Kan aan therapietrouw liggen
• Bepaalde conc geeft niet bij iedereen zelfde effect: tolerantie kan ervoor zorgen dat dodelijke dosis niet
dodelijk is
4
,2. TOXICOLOGISCH MATRICES EN TOEGEPASTE TECHNIEKEN
2.1 TOXICOLOGISCH RELEVANTE MATRICES
1. Bloed:
• Bloed – plasma (= met stollingsfactoren, met anticoagulans en enkel waterig deel) – serum (zonder
stollingsfactoren)
• Meest relevante matrix: bij TDM vooral plasma en serum
• Bewijs
• Hoofdcomponenten (acuut) + metabolieten (chronisch)
• Belang afnameplaats
• Klinische Toxicologie – Post Mortem Toxicologie (perifere bloefafname door PM redistributie)
• De novo vorming (in lijk of tijdens bewaring staal) / afbraak door bacteriën of vrijstelling v enzymen
• Microsampling – DBS (= Dry Blood spot Sampling)
Toepassingen v microsampling: toxicokinetiek, epidemiologie, omgevings- en forensische toxicologie,
sporenelementen, GMen, drugs, omgevingscontaminanten en toxines
Studies:
• DBS: maakt analyse mogelijk op grote schaal (niet duur) + makkelijker dan obv voeding bloedwaarden te
schatten
• Tournee Mineral: afname v fosfatidylethanol (= metaboliet ethanol = merker) onderzoeken
➔ Gevolg: Effect v 4 weken zonder alcohol kan voorspeld w
Voordelen Nadelen
Klein volume Beperkte hoeveelheid
Minimaal invasief Capillair-veneuze verschillen
Gemakkelijk Interpretatie (bloed vs plasma)
Economisch Stabiliteitsproblemen
Kan geautomatiseerd w Staalkwaliteit
Simpele staalvoorbereiding Specifieke DBS problemen
Handige bewaring en transport (bij kamerT) • Recovery problemen (conc na 1 dag en 4
dagen moet gelijk zijn)
Stabiliserend effect (metaboliet kan bij bloed na • Hematocriet effect (+- 42% = normale
afname nog stijgen) waarde = 42% bloedcellen + 58% plasma)
Ethisch (3 R’s) • Volumeproblemen (saturatie)
• Spot inhomogeneïteit (donkere en lichtere
delen vd spot)
2. Urine: Naast bloed 1 vd voornaamste matrices in toxicologie
• Metabolieten
• Conc (veelal) hoger
• Tijdsvenster langer (10 dagen)
• DFSA = Drug Facilitated Sexual Assault (na alcohol blackout w er al gedacht dat er gespiked werd)
• Interpretatie concentratie? Minder eenduidig
Verdunde conc indien veel drinken -> OPL: ratio conc GM/conc creatine
• Correctie densiteit?
• Onderdeel ‘uitwendige schouwing’
• Privacy-issue / supervisie
5
,3. Vitreum (glasvocht):
• +- 1 ml / oog
• Visceuze, kleurloze, heldere oplossing
• Acellulair en beschermd
• Stabiele matrix (want steriel)
• Typische bepalingen in oogvocht:
o Na, K en Cl
o Glucose (post mortem: glucose -> lactaat)
o ß-hydroxybutyraat
• Belang:
o Alternatief voor bloed (verandert teveel)
o Opsporen hypoglycermie (teveel insuline) en hyperglycemie (diabetes)
o Schatting post-mortem interval (K is nrml intracellulair -> vrijgesteld bij afbraak v cellen -> schatten
wnr gestorven)
o Opsporen ketonen (bij ketoacidose = aceton en beta-hydroxyboterzuur verhoogd)
Gebruikt PM bij vermoeden dat glycemie doodsoorzaak is (glycemie PM bepalen v voor dood = glu + lac)
4. Speeksel:
• Correctere term: oral fluid
• Eenvoudige afname (kan in verkeer)
• Geen privacy issues
• Drugs & driving (& TDM)
• Speekseltest (= screening) – speekselanalyse (= in labo) -> enkel bij vermoeden v gebruik
• Niet altijd correlatie met bloed -> moeilijk om bij TDM gepaste D te bepalen
• Belang staalafname
• (Ion)-trapping (polaire GMen gaan niet door membranen en geraken niet tot oral fluid)
Bv. amfetamine: aminefunctie w in zuur milieu geprotoneerd -> gevangen in zuur milieu
• Contaminatie (positief indien gekust met cocaïnegebruiker of in wietrook zitten)
OPM: altijd -30% vd gemeten conc voor meetonzekerheden (hierna nog steeds boven cut-off? Positief)
5. Haar:
Incorperatie v drugs en GMen in haar:
• Passieve blootstelling (externe contaminatie): bv. verhoogd gehalte in schaamhaar want metaboliet zit
ook in urine
• “Baden” vh haar in het zweet-en sebumsecretie
• Vanuit bloedstroom tijdens groei vh haar -> binding aan de haarmatrix
Gekleurd/beschadigd haar -> minder terugvindbaarheid (CAVE: toxicoloog moet oppassen voor uitspraken
zoals hoge dosis of intensief gebruik)
1 cm groei/maand (afh v plaats en type haar) -> 4 weken tot haar uit hoofdhuid komt
Daterend vermogen = NIET absoluut
➔ Niet mogelijk exacte tijdstip v inname te bepalen: bij sommige dag erna al in haar
6
, Voordelen Nadelen
Niet-invasief (Zeer) gevoelige methodiek nodig
Onder toezicht (geen manipulatie mogelijk) Uitsluiten contaminatie!
Geen privacy-issues Het maken v kwantitatieve en/of ‘daterende’
uitspraken = uitdaging
Uitgebreid window of detection (maanden-jaren)
Mogelijkheid om historiek te reconstitueren
Mogelijkheid tot 2 onafhankelijke afname in
gevallen v discussie inzake chain of custody
Stabiele matrix (bewaring bij kamerT)
Voornaamste toepassingen:
• Archeologie: bv. gebruik van coca-bladeren door Inca’s duizenden jaren geleden
• Populatie-onderzoek: bv. nagaan blootstelling
• Complementaire informatiebron om abstinentie bij gekende gebruikers na te gaan
o Drugs of abuse & Ethanol
o Veelal toegepast in het kader van het ver- of terugkrijgen van een rijbewijs
o Beter dan urine in deze context
o Aantonen van compliance bij substitutie- en onderhoudstherapie
• Opsporen (onbekende) drug: bv. misbruik van anesthetica door anesthesisten + dopingcontrole (geen
vervanging, maar complementair aan, urine)
• Aantonen blootstelling aan drug bij gevallen van “drug-facilitated sexual assault”
o Staalname 4-6 weken na het voorval
o Segmentele analyse: bv. benzodiazepines, zolpidem, GHB (= gamma-hydroxyboterzuur), barbituraten,
sildenafil, ...
➔ GHB: moeilijk om gebruik aan te tonen door korte T1/2 (na 5 x T1/2 is stof geëlimineerd, hier:
10u)
Staalname:
• Klassieke plaats: hoofdhaar, thv vertex posterior
• Afname zo dicht mogelijk bij hoofdhuid
• Hoeveelheid: ‘bundeltje(s)’ van 2-4 mm diameter
• Enkele tientallen mg haar
• Moet niet door medisch personeel
• Rapportering van kleur, lengte, afnameplaats en evidente cosmetische behandeling
• ! Aanduiding proximaal & distaal
• Post mortem: bij het begin vd autopsie
Decontaminatie: ESSENTIEEL onderdeel v staalvoorbereiding (maar niet altijd mogelijk)
1) Resten cosmetica, transpiratievocht, sebum, stof, ... -> verhoogd achtergrondsignaal bij analyse (= gedaalde
gevoeligheid)
2) Uitsluiten v passieve blootstelling (externe contaminatie)
Uitvoering: wasstap met organisch solvent (2 of meer keer) + wasstap met water
Bepalende parameters = gevoeligheid en uitsluiten v (externe) contaminatie
OPM: bepaalde metabolieten gevormd tijdens staalvoorbereiding en -analyse of al aanwezig in drugsbereiding
7
3e Bachelor Farmacie
ACADEMIEJAAR 2024-2025
,INHOUDSOPGAVE
Hoofdstuk 1. Inleiding............................................................................................................................................. 4
1. Definities ......................................................................................................................................................... 4
1.1 Toxicologie ................................................................................................................................................ 4
1.2 Humane toxicologie .................................................................................................................................. 4
1.3 Analytische toxicologie ............................................................................................................................. 4
2. Toxicologisch matrices en toegepaste technieken ......................................................................................... 5
2.1 Toxicologisch relevante matrices .............................................................................................................. 5
2.2 Testen gebruikt in toxicologisch onderzoek ............................................................................................. 8
3. Terminologie van toxische effecten.............................................................................................................. 11
4. Aard van het toxisch effect ........................................................................................................................... 12
4.1 Necrose – directe destructie van cellen en weefsels .............................................................................. 12
4.2 Binding/inactivatie van essentiële cellulaire componenten ................................................................... 13
4.3 Ontsteking............................................................................................................................................... 13
4.4 Interferentie met essentiële transporteiwitten ...................................................................................... 13
4.5 Enzym inhibitie ....................................................................................................................................... 13
4.6 Interferentie met cellulaire energieproductie ........................................................................................ 14
4.7 Letale inbouw ......................................................................................................................................... 14
4.8 Peroxidatie van vetten ............................................................................................................................ 14
4.9 Covalente binding ................................................................................................................................... 14
4.10 Receptor interactie ............................................................................................................................... 15
4.11 Sensitisatie- en overgevoeligheidsreactie ............................................................................................ 15
4.12 Immunosuppressie ............................................................................................................................... 15
4.13 Neurologische onderdrukking .............................................................................................................. 15
4.14 Interferentie met neurotransmitters .................................................................................................... 15
4.15 Neoplasie .............................................................................................................................................. 16
4.16 Toxiciteit op ontwikkelende foetus ...................................................................................................... 17
Hoofdstuk II: Toxico(farmaco)kinetiek en -dynamiek ........................................................................................... 18
1. Toxico(farmaco)dynamiek ............................................................................................................................ 18
2. Toxico(farmaco)kinetiek ............................................................................................................................... 21
2.1 Absorptie ................................................................................................................................................ 21
2.2 Distributie ............................................................................................................................................... 24
2.3 Metabolisatie en eliminatie .................................................................................................................... 25
3. Biotransformatie ........................................................................................................................................... 26
3.1 Fase I reacties ......................................................................................................................................... 27
3.2 Fase II reacties ........................................................................................................................................ 30
1
, 4. Bio-activering ................................................................................................................................................ 31
4.1 Paracetamol ............................................................................................................................................ 32
4.2 Alcohol: methanol en ethyleenglycol ..................................................................................................... 33
4.3 Isoniazide (isonicotinezuurhydrazide) .................................................................................................... 34
5. Belang van farmacogenetica/dynamiek en geneesmiddeleninteracties ...................................................... 35
5.1 CYP1A2 .................................................................................................................................................... 36
5.2 CYP2C9 .................................................................................................................................................... 36
5.3 CYP2C19 .................................................................................................................................................. 36
5.4 CYP2D6.................................................................................................................................................... 37
5.5 CYP2E1 .................................................................................................................................................... 37
5.6 CYP3A4 .................................................................................................................................................... 38
5.7 Glucuronidatie ........................................................................................................................................ 38
5.8 Glutathion sulfotransferase .................................................................................................................... 38
5.9 N-acetylering .......................................................................................................................................... 38
5.10 Methylering .......................................................................................................................................... 39
5.11 Geneesmiddelentransporters ............................................................................................................... 39
5.12 Serotoninesyndroom ............................................................................................................................ 39
5.13 Genetische polymorfismen thv receptor .............................................................................................. 39
Hoofdstuk III: Toxicologie bij diverse klassen van geneesmiddelen ..................................................................... 40
1. Bewustzijnsonderdrukkende middelen (psycholeptica) ............................................................................... 40
1.1 Ethanol .................................................................................................................................................... 40
2. Barbituraten.............................................................................................................................................. 45
3. Benzodiazepines ....................................................................................................................................... 47
4. Sedativa/hypnotica ................................................................................................................................... 50
5. Opiaten en opioïden ................................................................................................................................. 50
6. Vluchtige solventen (snuifmiddelen) ........................................................................................................ 60
2. bewustzijnsstimulerende middelen (psycholeptica) .................................................................................... 61
2.1 Cocaïne ................................................................................................................................................... 61
2.2 Amfetamines en aanverwante drugs ...................................................................................................... 64
2.3 KHAT en aanverwante drugs .................................................................................................................. 67
3. Psycholeptica ................................................................................................................................................ 68
3.1 Marihuana .............................................................................................................................................. 68
Hoofdstuk IV: Gassen............................................................................................................................................ 70
1. Koolstofmonoxide (CO) ................................................................................................................................. 70
1.1 Statistieken ............................................................................................................................................. 70
1.2 Kenmerken .............................................................................................................................................. 70
1.3 Bronnen van CO ...................................................................................................................................... 70
2
, 1.4 Kinetiek ................................................................................................................................................... 71
2. CN/HCN ......................................................................................................................................................... 73
2.1 Voorkomen ............................................................................................................................................. 73
2.2 Kinetiek ................................................................................................................................................... 73
2.3 Effect ....................................................................................................................................................... 74
2.4 Risico’s .................................................................................................................................................... 74
2.5 Aantonen van cyanide intoxicatie .......................................................................................................... 74
2.6 Behandeling ............................................................................................................................................ 75
Hoofdstuk V: Toxidromen ..................................................................................................................................... 76
1. Cholinerg syndroom...................................................................................................................................... 76
1.1 Inleiding .................................................................................................................................................. 76
1.2 Fysiopathologie ....................................................................................................................................... 76
1.3 Symptomatologie.................................................................................................................................... 76
1.4 Diagnose ................................................................................................................................................. 76
1.5 Behandeling ............................................................................................................................................ 76
2. Anticholinerg syndroom ............................................................................................................................... 77
2.1 Inleiding .................................................................................................................................................. 77
2.2 Fysiopathologie ....................................................................................................................................... 77
2.3 Symptomatologie.................................................................................................................................... 77
2.4 Diagnose ................................................................................................................................................. 77
2.5 behandeling ............................................................................................................................................ 77
3. Serotoninesyndroom .................................................................................................................................... 78
3.1 Inleiding .................................................................................................................................................. 78
3.2 Fysiopathologie ....................................................................................................................................... 78
3.3 Symptomatologie.................................................................................................................................... 78
3.4 Diagnose ................................................................................................................................................. 78
3.5 behandeling ............................................................................................................................................ 78
3
,ALGEMENE TOXICOLOGIE
HOOFDSTUK 1. INLEIDING
EXAMEN: 9 termen -> verdeel in 3 groepen + geef de link
1 of meerdere vragen geïnspireerd op student-gegenereerde examenvragen
1. DEFINITIES
1.1 TOXICOLOGIE
= Studie vd interactie v potentieel schadelijke stoffen op levende organismen
Doel: risico v blootstelling voor gezondheid (& milieu) beperken
Experimenteel onderzoek: grenswaarden (specifiek voor elke stof) bepalen die geen schadelijke effecten geven
1.2 HUMANE TOXICOLOGIE
= onderzoek naar relatie tussen dosis en werking v schadelijke stoffen bij de mens
Overlap tussen:
• Klinische Toxicologie (obv toxidroom kan ook al wat afgeleid w -> bv. pupilgrootte, naaldwonden,
hyperthermie,..)
• Arbeidstoxicologie
• Voedingstoxicologie
• Forensische Toxicologie
1.3 ANALYTISCHE TOXICOLOGIE
Analytische toxicologie & Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
➔ Toepassen v analytisch-chemische technieken voor identificatie (kwalitatief) & kwantificatie v potentieel
schadelijke stoffen en GMen in levende organismen
➔ Gerechtelijke Toxicologie (procedure v bepaling = vastgelegd) / Wetgeving / TDM
TDM = Therapeutic Drug Monitoring
• GM-dosis optimaliseren voor krijgen v effect en geen toxiciteit
Bv1. immunosuppresiva (afstoting v orgaan tegengaan <-> gevoelig voor infecties)
Bv2. AB (bacterie afdoden <-> toxiciteit en bijwerkingen)
• Verband tussen conc en effect
• Verband tussen dosis en conc: intra- en interindividuele verschillen
• GM bij bepaalde dosis niet effectief? Kan aan therapietrouw liggen
• Bepaalde conc geeft niet bij iedereen zelfde effect: tolerantie kan ervoor zorgen dat dodelijke dosis niet
dodelijk is
4
,2. TOXICOLOGISCH MATRICES EN TOEGEPASTE TECHNIEKEN
2.1 TOXICOLOGISCH RELEVANTE MATRICES
1. Bloed:
• Bloed – plasma (= met stollingsfactoren, met anticoagulans en enkel waterig deel) – serum (zonder
stollingsfactoren)
• Meest relevante matrix: bij TDM vooral plasma en serum
• Bewijs
• Hoofdcomponenten (acuut) + metabolieten (chronisch)
• Belang afnameplaats
• Klinische Toxicologie – Post Mortem Toxicologie (perifere bloefafname door PM redistributie)
• De novo vorming (in lijk of tijdens bewaring staal) / afbraak door bacteriën of vrijstelling v enzymen
• Microsampling – DBS (= Dry Blood spot Sampling)
Toepassingen v microsampling: toxicokinetiek, epidemiologie, omgevings- en forensische toxicologie,
sporenelementen, GMen, drugs, omgevingscontaminanten en toxines
Studies:
• DBS: maakt analyse mogelijk op grote schaal (niet duur) + makkelijker dan obv voeding bloedwaarden te
schatten
• Tournee Mineral: afname v fosfatidylethanol (= metaboliet ethanol = merker) onderzoeken
➔ Gevolg: Effect v 4 weken zonder alcohol kan voorspeld w
Voordelen Nadelen
Klein volume Beperkte hoeveelheid
Minimaal invasief Capillair-veneuze verschillen
Gemakkelijk Interpretatie (bloed vs plasma)
Economisch Stabiliteitsproblemen
Kan geautomatiseerd w Staalkwaliteit
Simpele staalvoorbereiding Specifieke DBS problemen
Handige bewaring en transport (bij kamerT) • Recovery problemen (conc na 1 dag en 4
dagen moet gelijk zijn)
Stabiliserend effect (metaboliet kan bij bloed na • Hematocriet effect (+- 42% = normale
afname nog stijgen) waarde = 42% bloedcellen + 58% plasma)
Ethisch (3 R’s) • Volumeproblemen (saturatie)
• Spot inhomogeneïteit (donkere en lichtere
delen vd spot)
2. Urine: Naast bloed 1 vd voornaamste matrices in toxicologie
• Metabolieten
• Conc (veelal) hoger
• Tijdsvenster langer (10 dagen)
• DFSA = Drug Facilitated Sexual Assault (na alcohol blackout w er al gedacht dat er gespiked werd)
• Interpretatie concentratie? Minder eenduidig
Verdunde conc indien veel drinken -> OPL: ratio conc GM/conc creatine
• Correctie densiteit?
• Onderdeel ‘uitwendige schouwing’
• Privacy-issue / supervisie
5
,3. Vitreum (glasvocht):
• +- 1 ml / oog
• Visceuze, kleurloze, heldere oplossing
• Acellulair en beschermd
• Stabiele matrix (want steriel)
• Typische bepalingen in oogvocht:
o Na, K en Cl
o Glucose (post mortem: glucose -> lactaat)
o ß-hydroxybutyraat
• Belang:
o Alternatief voor bloed (verandert teveel)
o Opsporen hypoglycermie (teveel insuline) en hyperglycemie (diabetes)
o Schatting post-mortem interval (K is nrml intracellulair -> vrijgesteld bij afbraak v cellen -> schatten
wnr gestorven)
o Opsporen ketonen (bij ketoacidose = aceton en beta-hydroxyboterzuur verhoogd)
Gebruikt PM bij vermoeden dat glycemie doodsoorzaak is (glycemie PM bepalen v voor dood = glu + lac)
4. Speeksel:
• Correctere term: oral fluid
• Eenvoudige afname (kan in verkeer)
• Geen privacy issues
• Drugs & driving (& TDM)
• Speekseltest (= screening) – speekselanalyse (= in labo) -> enkel bij vermoeden v gebruik
• Niet altijd correlatie met bloed -> moeilijk om bij TDM gepaste D te bepalen
• Belang staalafname
• (Ion)-trapping (polaire GMen gaan niet door membranen en geraken niet tot oral fluid)
Bv. amfetamine: aminefunctie w in zuur milieu geprotoneerd -> gevangen in zuur milieu
• Contaminatie (positief indien gekust met cocaïnegebruiker of in wietrook zitten)
OPM: altijd -30% vd gemeten conc voor meetonzekerheden (hierna nog steeds boven cut-off? Positief)
5. Haar:
Incorperatie v drugs en GMen in haar:
• Passieve blootstelling (externe contaminatie): bv. verhoogd gehalte in schaamhaar want metaboliet zit
ook in urine
• “Baden” vh haar in het zweet-en sebumsecretie
• Vanuit bloedstroom tijdens groei vh haar -> binding aan de haarmatrix
Gekleurd/beschadigd haar -> minder terugvindbaarheid (CAVE: toxicoloog moet oppassen voor uitspraken
zoals hoge dosis of intensief gebruik)
1 cm groei/maand (afh v plaats en type haar) -> 4 weken tot haar uit hoofdhuid komt
Daterend vermogen = NIET absoluut
➔ Niet mogelijk exacte tijdstip v inname te bepalen: bij sommige dag erna al in haar
6
, Voordelen Nadelen
Niet-invasief (Zeer) gevoelige methodiek nodig
Onder toezicht (geen manipulatie mogelijk) Uitsluiten contaminatie!
Geen privacy-issues Het maken v kwantitatieve en/of ‘daterende’
uitspraken = uitdaging
Uitgebreid window of detection (maanden-jaren)
Mogelijkheid om historiek te reconstitueren
Mogelijkheid tot 2 onafhankelijke afname in
gevallen v discussie inzake chain of custody
Stabiele matrix (bewaring bij kamerT)
Voornaamste toepassingen:
• Archeologie: bv. gebruik van coca-bladeren door Inca’s duizenden jaren geleden
• Populatie-onderzoek: bv. nagaan blootstelling
• Complementaire informatiebron om abstinentie bij gekende gebruikers na te gaan
o Drugs of abuse & Ethanol
o Veelal toegepast in het kader van het ver- of terugkrijgen van een rijbewijs
o Beter dan urine in deze context
o Aantonen van compliance bij substitutie- en onderhoudstherapie
• Opsporen (onbekende) drug: bv. misbruik van anesthetica door anesthesisten + dopingcontrole (geen
vervanging, maar complementair aan, urine)
• Aantonen blootstelling aan drug bij gevallen van “drug-facilitated sexual assault”
o Staalname 4-6 weken na het voorval
o Segmentele analyse: bv. benzodiazepines, zolpidem, GHB (= gamma-hydroxyboterzuur), barbituraten,
sildenafil, ...
➔ GHB: moeilijk om gebruik aan te tonen door korte T1/2 (na 5 x T1/2 is stof geëlimineerd, hier:
10u)
Staalname:
• Klassieke plaats: hoofdhaar, thv vertex posterior
• Afname zo dicht mogelijk bij hoofdhuid
• Hoeveelheid: ‘bundeltje(s)’ van 2-4 mm diameter
• Enkele tientallen mg haar
• Moet niet door medisch personeel
• Rapportering van kleur, lengte, afnameplaats en evidente cosmetische behandeling
• ! Aanduiding proximaal & distaal
• Post mortem: bij het begin vd autopsie
Decontaminatie: ESSENTIEEL onderdeel v staalvoorbereiding (maar niet altijd mogelijk)
1) Resten cosmetica, transpiratievocht, sebum, stof, ... -> verhoogd achtergrondsignaal bij analyse (= gedaalde
gevoeligheid)
2) Uitsluiten v passieve blootstelling (externe contaminatie)
Uitvoering: wasstap met organisch solvent (2 of meer keer) + wasstap met water
Bepalende parameters = gevoeligheid en uitsluiten v (externe) contaminatie
OPM: bepaalde metabolieten gevormd tijdens staalvoorbereiding en -analyse of al aanwezig in drugsbereiding
7
