MEDICINALE CHEMIE
3e Bachelor Farmacie
ACADEMIEJAAR: 2024-2025
,MEDICINALE CHEMIE (DEEL 1)
I. ACETYLCHOLINE EN DE CHOLINERGE RECEPTOREN
A. INLEIDING
CNS = ruggenmerg
Neurotransmitters: opgeslagen thv het axon in vesikels (tegen afbraak)
Somatisch: coördinatie motoriek + 1 neuronsysteem
• Nicotine receptor = ion kanaal
• Ligand = acetylcholine
Autonoom: homeostase (ademen, hartslag, verteren,..) + 2 neuronsysteem
• Sympathisch (meest primitief): fight or flight (= lichaamsenergie verbruiken, stress, uitzettten bronchi)
Activatie = inactivatie parasympatisch
1. 1e neuron = kort, 2e neuron = lang
Ligand = noradrenaline
2. Adrenal medulla = bijniermerg (secreteert
adrenaline)
• Parasympathisch: regulatie pupil, secretie tranen,
speeksel, motiliteit GI-systeem,..
Behoudt van lichaamsenergie
Contactpunt (synaps) dicht bij doelorgaan
1e neuron = lang, 2e neuron = kort
Muscarine receptor (G-proteïne gekoppeld)
Adrenergisch systeem: alfa- en bèta- receptoren
• Alfa-receptoren = stimulerende respons (behalve
thv GI systeem)
• Beta-receptoren = remmende respons (behalve thv hart)
remmende respons, behalve ter hoogte van het hart.
Sympatische stimulatie (noradrenaline) <-> parasympatische stimulatie (acetylcholine)
• Goed in balans met elkaar
• Geactiveerd sympathisch systeem: inhibitie parasympathisch systeem via stimulatie v presynaptische
alfa2-receptoren op cholinerge banen
Elektrische synaps: AP rechtstreeks doorgeven + afstand tussen cellen zeer klein
Chemische synaps: grotere afstand tussen cellen
• Informatie overdracht (activerend/inhiberend)
• Zenuwimpuls doorgeven + moduleren (versterken/verzwakken)
• Tijdelijke/blijvende veranderingen v ZS (lezen, denken,..)
• Oorsprong v pathologiën (parkinson, schizofrenie)
1
,B. HET NEUROTRANSMISSIEPROCES
1. Opname choline: Choline (= product v Krebs) + acetyl co-enzym A (= product v mitogondria)
➔ Hoge affiniteit: Na+ afhankelijk en verzadigbaar
➔ Lage affiniteit: via transportmechanisme en hoge capaciteit
2. Synthese acetylcholine, vesikels (w gemaakt in cellichaam en getransporteerd naar axon) + vesikels w gevuld
met acetylcholine
Tussen 2 en 3: presynaptisch neuron krijgt stimulus -> influx Ca2+ en versmelting v vesikels
3. Presynaptische vrijzetting vd neurotransmitter door fusieproces (Ca2+ afhankelijk)
4. Acetylcholine bindt aan receptor en ionkanaal opent (influx Na+ en efflux K+)
5: Opening ionkanaal -> Na+ influx, K+ efflux en polarisatie (= contractie spiercel)
6. Acetylcholine -> acetaat + choline
2
, Stadia waarbij kan
geïnterfereerd worden:
3 (vrijzetting): beta-
neurotoxinen en botox ->
inhibitie vd vrijstelling door
blokkage v fusie v vesikels =
minder spanning in de spieren
(bv. nekkrampen, oogspasmes)
4: acetylcholine
nabootsen/tegenwerken ->
alfa-neurotoxinen inhiberen
5. Lokale anesthetica binden
aan kanaal en inhiberen
ionentransport-> Na+ kanalen
blokkeren
6: Inhibitie v
acetylcholinesterase -> tragere
afbraak (bv. Alzheimers)
C. DE NICOTINERECEPTOR
5 sub-eenheden (= aparte proteïnen die 4x door
membraan gaan + hebben een C-terminus en een N-
terminus) + transmembranair
Alfa-subeenheden: 2 tandem cysteïneresidu’s in de buurt
vd acetylcholineplaats
Theoretisch: veel combinaties mogelijk
Praktijk: slechts enkele combinaties (door
eigenschappen vd AZen aan de raakvlakken)
Acetylcholine bindt extracellulair +
conformationele
3
,Sympathische ganglionaire nicotinereceptoren: 2 groepen (beta2-subeenheid aanwezig = hogere affiniteit voor
epibatidine)
Parasympathische ganglionaire nicotinereceptoren: verschillende groepen (alfa7-subeenheden = regulatie
cellulaire functies via "second messenger"-systemen
Samenstelling vd nicotine
receptor = afh vd plaats v
voorkomen
Ionkanaal: in het
membraan + opent door
conformationele
Verschillende binders onderzoeken = niet makkelijk door
verschillende toestanden
➔ OPL: receptor fixeren in 1 bepaalde toestand
4 functionele toestanden vd nicotinereceptor:
• Rusttoestand (R): gesloten kanaal + lage affiniteit voor agonist
• Geactiveerde toestand (A): open kanaal + laagste affiniteit
voor agonist
• Ongevoelige toestand (D): gesloten kanaal + hoge affiniteit
voor agonist
• Inactieve toestand (I)
Bindingsplaatsen v nicotinereceptor:
• Acetylcholinebindingsplaats (nicotine)
• Alternatieve bindingsplaats voor activering vh kanaal
• Alternatieve bindingsplaatsen voor allosterische liganden of niet-competitieve blokkers
• Steroïdbindingsplaats
• Dihydropyridinebindingsplaats
• Directe binding v Ca2+-ionen
D. DE MUSCARINERECEPTOR
G-proteïne gekoppeld
Centraal (vegetatieve, sensorische en motorische functies): feedback-
controle vd vrijzetting v NT
Perifeer (lichaamsenergie + functie organen): wakker worden, aandacht, REM-slaap, emotie, geheugen en
leerproces -> Alzheimers = aangetaste presynaptische M2-receptoren
4
, M1, M2, M3, M4 en M5
Thv hart gekoppeld met K+ kanalen: opening (= efflux) -> hyperpolarisatie -> hartfunctie ↓
7 transmembranaire helices die interageren met
VII acteylcholine
Y533 Y529 VI
Y506
OH OH
OH
➔ OH-goep: H-bruggen
HO
T231 ➔ COO-: quaternair amine
I V
O T234
N HO Y = tyrosine
+ O
T = threonine
- IV D = aspartaat
II OOC OH
D147 Y148
III
M1-RECEPTOR
Voorkomen: autonome ganglia en centraal zenuwstelzel (cerebrale cortex, hippocampus en
maag (stimulatie = productie v HCl))
Hoge affiniteit voor pirenzepine, telenzepine (= antagonisten vroeger gebruikt bij ulcus
pepticum)
Rol bij leerproces en geheugen
Mogelijke toepassingen:
• M1-agonist (bv. xanomeline): Alzheimer
Geringe stimulatie vd receptoren door degeneratie van basale cholin. neuronen in
voorhersenen
Gunstig maar perifere nevenwerkingen
OPL: acetylcholinesterase
• M1-antagonist: ulcus, Parkinson (tremor = teveel acetylcholine), obstructieve
luchtwegaandoeningen
Schizofrenie = teveel dopamine -> OPL = dopamine agonis/antipsychotica/neuroleptica (nevenwerking = grote
eetlust)
Xanomeline = oud Alzheimers GM dat ook tegen schizofrenie helpt
➔ Repurposing: oude GMen ‘recyclen’
Nevenwerkingen minimaliseren + geen
ontwikkeling/onderzoek meer nodig
Tropsium = muscarine antagonist (positieve lading: enkel perifere
werking)
Tropsium chloride = orale muscarinereceptor antagonist -> behandeling v overactieve blaas
5
3e Bachelor Farmacie
ACADEMIEJAAR: 2024-2025
,MEDICINALE CHEMIE (DEEL 1)
I. ACETYLCHOLINE EN DE CHOLINERGE RECEPTOREN
A. INLEIDING
CNS = ruggenmerg
Neurotransmitters: opgeslagen thv het axon in vesikels (tegen afbraak)
Somatisch: coördinatie motoriek + 1 neuronsysteem
• Nicotine receptor = ion kanaal
• Ligand = acetylcholine
Autonoom: homeostase (ademen, hartslag, verteren,..) + 2 neuronsysteem
• Sympathisch (meest primitief): fight or flight (= lichaamsenergie verbruiken, stress, uitzettten bronchi)
Activatie = inactivatie parasympatisch
1. 1e neuron = kort, 2e neuron = lang
Ligand = noradrenaline
2. Adrenal medulla = bijniermerg (secreteert
adrenaline)
• Parasympathisch: regulatie pupil, secretie tranen,
speeksel, motiliteit GI-systeem,..
Behoudt van lichaamsenergie
Contactpunt (synaps) dicht bij doelorgaan
1e neuron = lang, 2e neuron = kort
Muscarine receptor (G-proteïne gekoppeld)
Adrenergisch systeem: alfa- en bèta- receptoren
• Alfa-receptoren = stimulerende respons (behalve
thv GI systeem)
• Beta-receptoren = remmende respons (behalve thv hart)
remmende respons, behalve ter hoogte van het hart.
Sympatische stimulatie (noradrenaline) <-> parasympatische stimulatie (acetylcholine)
• Goed in balans met elkaar
• Geactiveerd sympathisch systeem: inhibitie parasympathisch systeem via stimulatie v presynaptische
alfa2-receptoren op cholinerge banen
Elektrische synaps: AP rechtstreeks doorgeven + afstand tussen cellen zeer klein
Chemische synaps: grotere afstand tussen cellen
• Informatie overdracht (activerend/inhiberend)
• Zenuwimpuls doorgeven + moduleren (versterken/verzwakken)
• Tijdelijke/blijvende veranderingen v ZS (lezen, denken,..)
• Oorsprong v pathologiën (parkinson, schizofrenie)
1
,B. HET NEUROTRANSMISSIEPROCES
1. Opname choline: Choline (= product v Krebs) + acetyl co-enzym A (= product v mitogondria)
➔ Hoge affiniteit: Na+ afhankelijk en verzadigbaar
➔ Lage affiniteit: via transportmechanisme en hoge capaciteit
2. Synthese acetylcholine, vesikels (w gemaakt in cellichaam en getransporteerd naar axon) + vesikels w gevuld
met acetylcholine
Tussen 2 en 3: presynaptisch neuron krijgt stimulus -> influx Ca2+ en versmelting v vesikels
3. Presynaptische vrijzetting vd neurotransmitter door fusieproces (Ca2+ afhankelijk)
4. Acetylcholine bindt aan receptor en ionkanaal opent (influx Na+ en efflux K+)
5: Opening ionkanaal -> Na+ influx, K+ efflux en polarisatie (= contractie spiercel)
6. Acetylcholine -> acetaat + choline
2
, Stadia waarbij kan
geïnterfereerd worden:
3 (vrijzetting): beta-
neurotoxinen en botox ->
inhibitie vd vrijstelling door
blokkage v fusie v vesikels =
minder spanning in de spieren
(bv. nekkrampen, oogspasmes)
4: acetylcholine
nabootsen/tegenwerken ->
alfa-neurotoxinen inhiberen
5. Lokale anesthetica binden
aan kanaal en inhiberen
ionentransport-> Na+ kanalen
blokkeren
6: Inhibitie v
acetylcholinesterase -> tragere
afbraak (bv. Alzheimers)
C. DE NICOTINERECEPTOR
5 sub-eenheden (= aparte proteïnen die 4x door
membraan gaan + hebben een C-terminus en een N-
terminus) + transmembranair
Alfa-subeenheden: 2 tandem cysteïneresidu’s in de buurt
vd acetylcholineplaats
Theoretisch: veel combinaties mogelijk
Praktijk: slechts enkele combinaties (door
eigenschappen vd AZen aan de raakvlakken)
Acetylcholine bindt extracellulair +
conformationele
3
,Sympathische ganglionaire nicotinereceptoren: 2 groepen (beta2-subeenheid aanwezig = hogere affiniteit voor
epibatidine)
Parasympathische ganglionaire nicotinereceptoren: verschillende groepen (alfa7-subeenheden = regulatie
cellulaire functies via "second messenger"-systemen
Samenstelling vd nicotine
receptor = afh vd plaats v
voorkomen
Ionkanaal: in het
membraan + opent door
conformationele
Verschillende binders onderzoeken = niet makkelijk door
verschillende toestanden
➔ OPL: receptor fixeren in 1 bepaalde toestand
4 functionele toestanden vd nicotinereceptor:
• Rusttoestand (R): gesloten kanaal + lage affiniteit voor agonist
• Geactiveerde toestand (A): open kanaal + laagste affiniteit
voor agonist
• Ongevoelige toestand (D): gesloten kanaal + hoge affiniteit
voor agonist
• Inactieve toestand (I)
Bindingsplaatsen v nicotinereceptor:
• Acetylcholinebindingsplaats (nicotine)
• Alternatieve bindingsplaats voor activering vh kanaal
• Alternatieve bindingsplaatsen voor allosterische liganden of niet-competitieve blokkers
• Steroïdbindingsplaats
• Dihydropyridinebindingsplaats
• Directe binding v Ca2+-ionen
D. DE MUSCARINERECEPTOR
G-proteïne gekoppeld
Centraal (vegetatieve, sensorische en motorische functies): feedback-
controle vd vrijzetting v NT
Perifeer (lichaamsenergie + functie organen): wakker worden, aandacht, REM-slaap, emotie, geheugen en
leerproces -> Alzheimers = aangetaste presynaptische M2-receptoren
4
, M1, M2, M3, M4 en M5
Thv hart gekoppeld met K+ kanalen: opening (= efflux) -> hyperpolarisatie -> hartfunctie ↓
7 transmembranaire helices die interageren met
VII acteylcholine
Y533 Y529 VI
Y506
OH OH
OH
➔ OH-goep: H-bruggen
HO
T231 ➔ COO-: quaternair amine
I V
O T234
N HO Y = tyrosine
+ O
T = threonine
- IV D = aspartaat
II OOC OH
D147 Y148
III
M1-RECEPTOR
Voorkomen: autonome ganglia en centraal zenuwstelzel (cerebrale cortex, hippocampus en
maag (stimulatie = productie v HCl))
Hoge affiniteit voor pirenzepine, telenzepine (= antagonisten vroeger gebruikt bij ulcus
pepticum)
Rol bij leerproces en geheugen
Mogelijke toepassingen:
• M1-agonist (bv. xanomeline): Alzheimer
Geringe stimulatie vd receptoren door degeneratie van basale cholin. neuronen in
voorhersenen
Gunstig maar perifere nevenwerkingen
OPL: acetylcholinesterase
• M1-antagonist: ulcus, Parkinson (tremor = teveel acetylcholine), obstructieve
luchtwegaandoeningen
Schizofrenie = teveel dopamine -> OPL = dopamine agonis/antipsychotica/neuroleptica (nevenwerking = grote
eetlust)
Xanomeline = oud Alzheimers GM dat ook tegen schizofrenie helpt
➔ Repurposing: oude GMen ‘recyclen’
Nevenwerkingen minimaliseren + geen
ontwikkeling/onderzoek meer nodig
Tropsium = muscarine antagonist (positieve lading: enkel perifere
werking)
Tropsium chloride = orale muscarinereceptor antagonist -> behandeling v overactieve blaas
5
