Doelgerichte antikankertherapieën (Prof. Dr.
Wouters)
1. Inleiding
Conventionele kankertherapieën hebben als doel de complete
verwijdering/vernietiging van de tumor en de gezonde cellen zo goed mogelijk te
bewaren. De therapie is zeer selectief. Een behandeling is alleen vaak niet
voldoende, er zijn meerdere behandelingen in combinatie nodig voor het
optimale effect. We spreken dus zelden van een ‘single agent’ die de tumor kan
doen verdwijnen.
Klassieke behandelingsmogelijkheden:
- Chirurgie: lokaal en minder nevenwerkingen
- Radiotherapie: lokale therapie a.d.h.v. bestraling
- Chemotherapie: systemische therapie a.d.h.v. het doden van snel-delende
cellen
Nieuwe behandelingsmogelijkheden:
- Doelgerichte (moleculaire) therapieën
- Immuuntherapie
- Gentherapie
- Anti-angiogenese therapie
Op welke manier een patiënt behandeld wordt hangt af van een aantal factoren
(conventionele kankertherapieën):
- Soort tumor
- Lokale uitbreidingen: indien de tumor niet ver is uitgebreid worden lokale
therapieën gebruikt zoals chirurgie en radiotherapie. Indien er metastasen
optreden zal er eerder een systemische therapie gebruiken zoals
chemotherapie die in staat zijn om metastasen aan te vallen aangezien
deze in het bloed terecht komen.
- Metastasen
Vaak is de behandeling van een tumor een combinatie van bovenstaande
klassieke behandelingsmogelijkheden. Het gebruik van een combinatietherapie
kan op twee manieren:
- Adjuvant: is de toediening van chemo- of radiotherapie NA een
chirurgische ingreep
- Neo-adjuvant: is de toediening van chemo- of radiotherapie VOOR de
chirurgische ingreep
Chemo- en radiotherapie worden vaak gefractioneerd toegediend. Men dient niet
op dag 1 een hele hoge dosis bestraling toe, maar gaat deze opdelen in kleine
fracties die bij elkaar optellen tot deze hoge dosis. Indien men die hele hoge
dosis zou toedienen sterven normale gezonde cellen mee met de kankercellen.
Bij gefractioneerde toediening hebben de normale cellen een betere recuperatie
capaciteit en hebben ze de mogelijkheid tussen de dosis straling te herstellen.
We behandelen curatief of palliatief. Bij curatief is het doel genezen, bij
palliatief is genezing niet mogelijk dus is het doel het optimaal houden van de
levenskwaliteit.
1
,2. Doelgerichte kankerbehandeling
2.1. Algemeen: definitie
Doelgerichte behandeling vereist een beter inzicht in de moleculair-biologische
achtergrond van tumoren (kankergenen en betrokken signaalpathways). Het
ontwikkelen van ‘target’gerichte of doelgerichte therapie voor
geïndividualiseerde behandelingen is gebaseerd op de genetische achtergrond
van de patiënt, het genetisch expressieprofiel van individuele tumoren en de
processen op posttranscriptieniveau.
Doelgerichte therapieën zijn selectief en zijn geïndividualiseerde therapieën die
minder nevenwerking hebben.
2.1.1.FDA
“Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde
diagnostische test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg
voordeel kan halen uit de therapie.”
Hierbij staat patiëntselectie centraal (vb: trastuzumab voor borstkankerpatiënten
met HER2/neu overexpressie.
2.1.2.Oncologen/wetenschappers
“Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische
pathway die, bij inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces
veroorzaakt.”
2.1.3.Ideale targets
Macromolecule, een signaalpathway of een genetisch profiel dat:
- Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
- Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
- Biologisch relevant
- Reproduceerbare metingen
- Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst
- Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met
tumoren met target en niet in patiënten met tumoren zonder target
- Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
- Geen of weinig nevenwerkingen
- Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
Doelgerichte therapie is erop gericht:
- Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
- Kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem
- De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen
- De groei van kankercellen af te remmen
2
,2.2. Voorbeelden van doelgerichte therapie
2.2.1.Hormonale therapie
Wordt gebruikt voor baarmoeder- en borstkanker, prostaatkanker en (neo)-
adjuvante of palliatieve gebruik.
a. Tamoxifen
o Kankercellen gaan vaak oestrogeen receptoren tot expressie
brengen. Tamoxifen is een oestrogeen inhibitor. Oestrogeen kan niet
meer binden waardoor de groei van de kankercel geremd wordt.
o Enkel kankercellen die positief zijn voor de oestrogeenreceptor
(ER+) zijn gevoelig voor deze therapie
o Wordt gebruikt bij preventie van borstkanker
o Weinig/geen bijwerkingen
b. Aromatase inhibitoren
o Inhibeert aromatase wat normaal na de menopauze voor de
productie van oestrogeen zorgt zorgt voor een daling van
oestrogeen (androgeen)
o Gebruikt bij postmenopauzale borstkanker patiënten
c. Chemische castratie
o Gebruikt bij prostaatkanker
o Legt de testosteron productie stil en verminderd de groei van
testosteron-afhankelijke tumorcellen. Het gebruikte medicament is
een agonist van LHRH, wat initieel de testosteronproductie
verhoogt. Na langmatig gebruik zullen de testikels uitgeput raken en
valt de testosteronproductie stil ten gevolge van overstimulatie. De
initiële fase waarin de testosteronproductie wordt verhoogt noemen
we de flare-up periode. Om deze te omzeilen kunnen anti-
androgenen worden toegediend die de binding van testosteron op
zijn receptor gaan inhiberen.
2.2.2.Behandeling gericht op intracellulaire signaaltransductie
EGFR, IGFR,… activatie downstreampathways
Verschillende therapieën zijn:
- Rapamycine: inhibeert mTOR
- MK-2206: inhibeert Akt
- Volasertib: inhibeert Pik1
2.2.2.1. Monoklonale antilichamen (mAb)
Monoklonale antilichamen binden aan de receptoren op het celmembraan,
waarbij een specifiek antigen aanwezig moet zijn op de tumorcel, waardoor de
verdere intracellulaire pathway wordt stilgelegd. mAb verhinderen de binding van
het ligand en dimerisatie van de receptor. Voorbeelden zijn:
- Cetuximab: AL tegen EGFR pathway
- Panitumumab: EGFR
- Trastuzumab: HER2
Bv: anti-EGFR antilichamen binden aan EGFR-receptoren op het celmembraan.
Anti-EGFR antilichamen hebben een “remmende” stof dat zorgt voor de inhibitie
van de receptor. Hierdoor zullen groeifactoren niet meer kunnen binden en wordt
er geen signaal doorgegeven.
3
, Anti-EGFT antilichamen zijn specifiek gericht tegen kankercellen die EGFR in
overmaat tot expressie brengen.
2.2.2.1.1. Structuur
2.2.2.1.2. Productie
mAb zijn afkomstig van één geactiveerde B-lymfocyt gericht tegen één epitoop
op een antigeen. Men zorgt voor immunisatie van een organisme door insertie
van een antigeen. Uit het organisme (muisantilichamen) wordt een B-lymfocyt
kloon geïsoleerd (uit de milt). Deze B-lymfocyten hebben een gelimiteerde
levensduur, dus om deze te verlengen
fuseren we de cellen samen met een
myeloom (tumor) tot hybridoma cellen.
Er ontstaat dus een mengsel van B-
lymfocyt, myeloom- en hybridoma
cellen. De myeloomcellen zijn
afhankelijk van de novo DNA-synthese,
dus kunnen door verminderde stoffen
indirect uitgeschakeld worden, zodat
alleen de hybrydoma’s nog actief zijn en
het mAb kunnen produceren. Een muis
antilichaam kunnen wij als mens niet
rechtstreeks als therapie toegediend
krijgen, zo veel mogelijk delen van het
mAb zullen worden vervangen door
humane delen. We spreken van de een chimeer of een gehumaniseerd mAb.
4
Wouters)
1. Inleiding
Conventionele kankertherapieën hebben als doel de complete
verwijdering/vernietiging van de tumor en de gezonde cellen zo goed mogelijk te
bewaren. De therapie is zeer selectief. Een behandeling is alleen vaak niet
voldoende, er zijn meerdere behandelingen in combinatie nodig voor het
optimale effect. We spreken dus zelden van een ‘single agent’ die de tumor kan
doen verdwijnen.
Klassieke behandelingsmogelijkheden:
- Chirurgie: lokaal en minder nevenwerkingen
- Radiotherapie: lokale therapie a.d.h.v. bestraling
- Chemotherapie: systemische therapie a.d.h.v. het doden van snel-delende
cellen
Nieuwe behandelingsmogelijkheden:
- Doelgerichte (moleculaire) therapieën
- Immuuntherapie
- Gentherapie
- Anti-angiogenese therapie
Op welke manier een patiënt behandeld wordt hangt af van een aantal factoren
(conventionele kankertherapieën):
- Soort tumor
- Lokale uitbreidingen: indien de tumor niet ver is uitgebreid worden lokale
therapieën gebruikt zoals chirurgie en radiotherapie. Indien er metastasen
optreden zal er eerder een systemische therapie gebruiken zoals
chemotherapie die in staat zijn om metastasen aan te vallen aangezien
deze in het bloed terecht komen.
- Metastasen
Vaak is de behandeling van een tumor een combinatie van bovenstaande
klassieke behandelingsmogelijkheden. Het gebruik van een combinatietherapie
kan op twee manieren:
- Adjuvant: is de toediening van chemo- of radiotherapie NA een
chirurgische ingreep
- Neo-adjuvant: is de toediening van chemo- of radiotherapie VOOR de
chirurgische ingreep
Chemo- en radiotherapie worden vaak gefractioneerd toegediend. Men dient niet
op dag 1 een hele hoge dosis bestraling toe, maar gaat deze opdelen in kleine
fracties die bij elkaar optellen tot deze hoge dosis. Indien men die hele hoge
dosis zou toedienen sterven normale gezonde cellen mee met de kankercellen.
Bij gefractioneerde toediening hebben de normale cellen een betere recuperatie
capaciteit en hebben ze de mogelijkheid tussen de dosis straling te herstellen.
We behandelen curatief of palliatief. Bij curatief is het doel genezen, bij
palliatief is genezing niet mogelijk dus is het doel het optimaal houden van de
levenskwaliteit.
1
,2. Doelgerichte kankerbehandeling
2.1. Algemeen: definitie
Doelgerichte behandeling vereist een beter inzicht in de moleculair-biologische
achtergrond van tumoren (kankergenen en betrokken signaalpathways). Het
ontwikkelen van ‘target’gerichte of doelgerichte therapie voor
geïndividualiseerde behandelingen is gebaseerd op de genetische achtergrond
van de patiënt, het genetisch expressieprofiel van individuele tumoren en de
processen op posttranscriptieniveau.
Doelgerichte therapieën zijn selectief en zijn geïndividualiseerde therapieën die
minder nevenwerking hebben.
2.1.1.FDA
“Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde
diagnostische test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg
voordeel kan halen uit de therapie.”
Hierbij staat patiëntselectie centraal (vb: trastuzumab voor borstkankerpatiënten
met HER2/neu overexpressie.
2.1.2.Oncologen/wetenschappers
“Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische
pathway die, bij inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces
veroorzaakt.”
2.1.3.Ideale targets
Macromolecule, een signaalpathway of een genetisch profiel dat:
- Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
- Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
- Biologisch relevant
- Reproduceerbare metingen
- Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst
- Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met
tumoren met target en niet in patiënten met tumoren zonder target
- Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
- Geen of weinig nevenwerkingen
- Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
Doelgerichte therapie is erop gericht:
- Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
- Kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem
- De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen
- De groei van kankercellen af te remmen
2
,2.2. Voorbeelden van doelgerichte therapie
2.2.1.Hormonale therapie
Wordt gebruikt voor baarmoeder- en borstkanker, prostaatkanker en (neo)-
adjuvante of palliatieve gebruik.
a. Tamoxifen
o Kankercellen gaan vaak oestrogeen receptoren tot expressie
brengen. Tamoxifen is een oestrogeen inhibitor. Oestrogeen kan niet
meer binden waardoor de groei van de kankercel geremd wordt.
o Enkel kankercellen die positief zijn voor de oestrogeenreceptor
(ER+) zijn gevoelig voor deze therapie
o Wordt gebruikt bij preventie van borstkanker
o Weinig/geen bijwerkingen
b. Aromatase inhibitoren
o Inhibeert aromatase wat normaal na de menopauze voor de
productie van oestrogeen zorgt zorgt voor een daling van
oestrogeen (androgeen)
o Gebruikt bij postmenopauzale borstkanker patiënten
c. Chemische castratie
o Gebruikt bij prostaatkanker
o Legt de testosteron productie stil en verminderd de groei van
testosteron-afhankelijke tumorcellen. Het gebruikte medicament is
een agonist van LHRH, wat initieel de testosteronproductie
verhoogt. Na langmatig gebruik zullen de testikels uitgeput raken en
valt de testosteronproductie stil ten gevolge van overstimulatie. De
initiële fase waarin de testosteronproductie wordt verhoogt noemen
we de flare-up periode. Om deze te omzeilen kunnen anti-
androgenen worden toegediend die de binding van testosteron op
zijn receptor gaan inhiberen.
2.2.2.Behandeling gericht op intracellulaire signaaltransductie
EGFR, IGFR,… activatie downstreampathways
Verschillende therapieën zijn:
- Rapamycine: inhibeert mTOR
- MK-2206: inhibeert Akt
- Volasertib: inhibeert Pik1
2.2.2.1. Monoklonale antilichamen (mAb)
Monoklonale antilichamen binden aan de receptoren op het celmembraan,
waarbij een specifiek antigen aanwezig moet zijn op de tumorcel, waardoor de
verdere intracellulaire pathway wordt stilgelegd. mAb verhinderen de binding van
het ligand en dimerisatie van de receptor. Voorbeelden zijn:
- Cetuximab: AL tegen EGFR pathway
- Panitumumab: EGFR
- Trastuzumab: HER2
Bv: anti-EGFR antilichamen binden aan EGFR-receptoren op het celmembraan.
Anti-EGFR antilichamen hebben een “remmende” stof dat zorgt voor de inhibitie
van de receptor. Hierdoor zullen groeifactoren niet meer kunnen binden en wordt
er geen signaal doorgegeven.
3
, Anti-EGFT antilichamen zijn specifiek gericht tegen kankercellen die EGFR in
overmaat tot expressie brengen.
2.2.2.1.1. Structuur
2.2.2.1.2. Productie
mAb zijn afkomstig van één geactiveerde B-lymfocyt gericht tegen één epitoop
op een antigeen. Men zorgt voor immunisatie van een organisme door insertie
van een antigeen. Uit het organisme (muisantilichamen) wordt een B-lymfocyt
kloon geïsoleerd (uit de milt). Deze B-lymfocyten hebben een gelimiteerde
levensduur, dus om deze te verlengen
fuseren we de cellen samen met een
myeloom (tumor) tot hybridoma cellen.
Er ontstaat dus een mengsel van B-
lymfocyt, myeloom- en hybridoma
cellen. De myeloomcellen zijn
afhankelijk van de novo DNA-synthese,
dus kunnen door verminderde stoffen
indirect uitgeschakeld worden, zodat
alleen de hybrydoma’s nog actief zijn en
het mAb kunnen produceren. Een muis
antilichaam kunnen wij als mens niet
rechtstreeks als therapie toegediend
krijgen, zo veel mogelijk delen van het
mAb zullen worden vervangen door
humane delen. We spreken van de een chimeer of een gehumaniseerd mAb.
4
