Samenvatting NK-celtherapie

NK celtherapie (Prof. Dr. Smits)
1. Wat zijn NK-cellen
1.1. Oorsprong en afstamming van NK-cellen
 Afkomstig van HSC = hematopoëtische stamcellen
 Het zijn lymfoide cellen  behoren tot aangeboren immuunsysteem
 Bevatten granules die perforines en granzymen bevat
 NK cellen ontwikkelen zich in beenmerg en daarna gaan ze zich
verder ontwikkelen in lymfeknopen, tonsillen en speen
 2 heel sterk bestudeerde types zijn CD56 bright  opgeplitst door
hun hoeveelheid dat ze circuleren in het bloed
 CD56dim NK cellen  meest aanwezig in bloed, en heel sterk
cytotoxisch


1.2. Cytotoxisch aangeboren immuuncellen
 1ste lijn tegen microbiële infecties  eerst
een type 1 INF respons daarna gaan NK
cellen opkomen  virale cellen
herkennen en dood doen, en ook
bacteriële cellen  spreiding van infecties
gaat al ingetoomd worden voor adaptieve
immuun respons gaat beginnen
 Ook belangrijk in strijd tegen kanker 
1ste lijn van defensie
 NK cellen gaan eerst kankercellen
herkennen en naar kanker site gaan 
dood doen, cellen gaan veel tumor
geasocieerde AG verspreiden en NK
cellen gaat veel cytokines uitscheiden 
DC activeren
 Ze zijn continue in lichaam opzoek om
abnormale cellen in ons lichaam op te
sporen
 Waneer de cytotoxische NK cellen
aanwezig zijn in tumor heeft patiënt
betere prognose  meestal zijn deze ook
aanwezig in vroegere stadia en minder in
latere stadia


1.3. NK-cellen zijn ‘natuurlijke’ killers
NK-cellen gaan snel reageren op een niet-specifieke manier. Ze hebben geen APC
nodig zoals DC om te weten wat ze moeten herkennen om zo abnormale cellen te
doden. Het elimineren van cellen doen ze op 2 manieren:
 Direct effect: lysis van abnormale cellen na herkenning
o Vrijlaten van lytische (cytotoxische) granules (bevatten perforines en
granzymes) die apoptose gaan induceren
o Binding van death liganden (Fas ligand en TRAIL) op NK cellen tot death
receptor (Fas en TRAIL-R) op abnormale cellen triggert apoptose

1

,  Indirect effect: productie van chemokines en pro-inflammatoire cytokines
(bv IFN- γ ) die adaptieve immuuncellen aantrekken en activeren




A)
o Voorgevormde granules (zitten klaar om direct vrijgelaten te
worden
o Perforines maken pore maken in celmembraan van targetcel zodat
granzymes kunnen binnenkomen
o Apoptose signaaltransductie pathway wordt getriggert
B)
o Fas L-Fas
o TRAIL – TRAIL R
o Binding triggert apoptosesignalling pathway


1.4. Abnormale celherkenning
 NK cellen hebben een overvloed aan receptoren met verschillende effector
functies op hun oppervlak
o Deze receptoren kunnen inhiberend of activerend zijn
 NK cellen reageren gebasseerd op het neto evenwicht tussen activerende
en inhiberende receptoren
o 4 scenario’s waarin NK cellen actief kunnen worden
 Gezonde cellen
 Zelf-missend
 Zelf-
geïnduceerde
liganden
 ADCC




2

,  Gezonde cellen induceren tolerantie
o Wanneer een NK cel een gezonde cel
tegenkomen gaat de MHC1 R kunnen
interageren met inhiberende R  NK
cel geeft tolerantie aan gezonde
cellen
 Activatie:
o ‘Missing self’ theorie
 Tumorcellen downreguleren
vaak de MHC1 cellen 
negatieve signalen gaan er
niet zijn, MHC is er niet dus
kan niet binden met
inhiberende R dus activerende
R krijgt bovenhand dus dan
krijg je activerende respons
van NK cellen
o Stressgeïnduceerd
 Tumor cellen staan zo onder
stress tov gezonde cellen 
stress signalen die NK cellen
kunnen activeren
 Balans tussen T-cellen en NK-cellen via
MHC-1 regulatie
o Wisselwerking tussen T cellen en NK
cellen  geen MHC1 niet aanwezig
dan target voor NK cellen

1.4.1.ADCC = Antibody-dependent cellular cytotoxicity
 AL binden aan AG op het oppervlak van abnormale cellen
 CD16+ NK-cellen bereiken de tumorcel site
 NK-cellen worden geactiveerd door binding van het Fc domein van het AL
aan de CD16 receptor op de NK-cellen en laten lytische granlues vrij
 Lytische granules (bevatten perforines en granzymen) triggeren
apoptotische celdood pathway




3