Medische genetica 2

Les 1 Principles of Molecular disease: lessons from the hemoglobinopathies
Inhoud
 H11, principles of molecular disease: lessons from the hemoglobinopathies
 H12, the molecular, biochemical, and cellular basis of genetic disease
 H13, the treatment of genetic disease
 H15, prenatal diagnosis
 H16, cancer genetics and genomics
Hemoglobinopathiën is een modeleiwit met een alfa en beta subunit. Dit eiwit heeft een
belangrijke rol in ons lichaam voor zuurstof vervoer. Het is ook onderhevig aan allerlei
mutaties met verschillende effecten.
Verschillende soorten mutaties
 Puntmutatie
 Missens – veranderd az codon
 Nonsense – codon veranderd in stopcodon
 Silent – geen az verandering
 Transities - pur naar een pur of pyr naar een pyr
 Transversies – pyr naar pur of pur naar pyr
 Inserties / deleties – kunnen tot frameshifts leiden
Niet elke plek in het codon is even gevoelig voor missense mutaties, de laatste plek wordt de
wobble position genoemd. Dit is de gevoeligste plek voor een mutatie.
Inserties en deleties kunnen tot frame shifts leiden. Je hebt 64 mogelijke codons waarvan 3
stopcodons zijn. De kans op een stopcodon is 3/64, maar door de wobble positions kan dit
ook eerder gebeuren. Een stopcodon kan bijvoorbeeld ook ontstaat door een frame shift.




De plek waar in het gen een mutatie optreedt bepaald hoe het tot expressie komt. Als je in je
promoter of enhancer een mutatie hebt wordt het gen niet meer of minder vaak afgeschreven.
Hierdoor krijg je een ander genexpressie niveau. Soms kan het zelfs voorkomen dat het gen
meer wordt afgeschreven. Hetzelfde geldt voor de muteer regios, de 5'UTR en 3'UTR.
Wanneer er een mutatie in je exon optreedt krijg je een ander polypeptide, dus een ander
soort eiwit. En wanneer er een mutatie optreedt in je intronen gebeurt er niks. Maar wanneer
er een mutatie optreedt in het grensgebied van de intronen en exonen, dan krijg je een ander
eiwit. Deze gebieden zijn gevoelig voor mutaties omdat het gespliced wordt, dit kan verkeerd
gaan waardoor je eiwitten krijgt die je niet wil hebben.
Er kunnen 4 soorten mutaties optreden

,  Verlies van of functie mutatie, het eiwit werkt niet meer
 Toename van functie mutatie, het eiwit wordt versterkt
 Nieuwe eigenschappen, eiwit krijgt een nieuwe functie
 Misexpressie, incorrecte expressie (normale eiwit structuur)
- verkeerde plaats: ectopische expressie (gen voor eiwit waar mee je kleur kan zien
in je oog komt bijvoorbeeld in je teen tot uiting)
- verkeerde moment: heterochronische expressie (hierdoor kan bv kanker
ontstaan)
Als je een verlies van functie vertaling hebt, meestal zit de mutatie in je codon sequentie. Dus
in je exonen of op het grensgebied van je intronen en exonen. Dit zorgt ervoor dat je eiwit
niet meer werkt.
2 typen toename van functie mutaties:
 Mutaties die de normale functie van een eiwit verhogen (eiwit werkt beter)
- mutaties die het biochemische fenotype veranderen
- meestal door puntmutatie in de coderende sequentie
 Mutaties die de productie van een normaal eiwit verhogen (meer eiwitten)
- eiwit moet dan wel normaal al aanwezig zijn anders valt het onder extopische
expressie
- meestal door mutaties in promoter regionen en andere regulatoire sequenties
- trisomie wordt er ook onder gerekend
Mutaties die zorgen voor nieuwe eigenschappen van eiwitten zijn vrij zeldzaam maar er zijn
2 bekende voorbeelden zoals Sickle cell anemie en de ziekte van Huntington. Biochemische
fenotype veranderingen kunnen voordelen en nadelen hebben.
Heterochronische of ectopische genexpressie zijn eigenlijk mutaties die vaak voorkomen bij
proto-oncogenen en tumorsuppressor genen en ook epigenetica. Deze mutaties komen vaak
voor in de promoterregio's. Door een mutatie of verkeerde overerfing kun je verlies van
methylatie krijgen in de promoter regio, hierdoor kan het gen worden afgeschreven wat
allang niet meer afgeschreven moet worden.
Het kan fout gaan in elke stap, van de transcriptie tot het correct afbreken van het eiwit.
De hemoglobinopathien zijn de meest voorkomende monogenetische afwijkingen in de mens.
Meer dan 5% van de populatie is een carrier voor een mutant allel. De subunit van het
hemoglobine molecuul heeft extreem geconserveerde aminozuren. Heem is gelinkt aan deze
aminozuren. Deze zijn dus altijd hetzelfde, dus als hier iets in veranderd heeft dit een effect
op het hele hemoglobine molecuul.
Er bestaat meerdere typen hemoglobine. In de baarmoeder heeft een foetus een ander soort
hemoglobine dan wanneer je geboren bent. Deze hemoglobines staan onder een soort
schakelknopje, dit knopje kan de verschillende genen die voor verschillende soorten
hemoglobine zorgen aanzetten.

, In de embryonale fase: Hb Gower 1 – Hb Gower 2 – Hb Portland. Vervolgens kom je in de
foetale fase: Hb F. Tot slot krijg je na de geboorte HbA2 of HbA.




In de eerste 3 maanden na de geboorte nemen de gamma ketens af en krijg je het beta ketens
voor terug. HbF bindt beter zuurstof dan HbA, dit is noodzakelijk omdat de baby via de
navelstreng voldoende zuurstof moet krijgen.
De LCR (locus controle regio) heeft 5 regio's met open chromatine. Deletie van deze regio
resulteert in genexpressie van 1 van de beta globuline eiwitten. De LCR is een heel belangrijk
stukje. Dit moet op het juiste moment worden aan- en uitgezet anders zorgt het voor
verschillende ketens.
Een gezond persoon heeft 4 allelen voor alfa en 2 voor de beta keten. Een verlies van de beta
allel merk je pas na de geboorte. Het is gunstiger om een alfa allel te missen dan een beta
allel.
Hemoglobinopathien kent 3 typen:
 Structurele varianten – eiwit veranderd maar geen veranderingen in synthese
bv. Sikkle cel