Samenvatting toxicologie
Inleiding
TAXUS BACCATA – VENIJNBOOM = meest giftige plant in West-Europa, alles van de plant is giftig behalve de zaadrok van de
bes.
JACOBSKRUISKRUID = gele sluipmoordenaar, bevat Jacobine, komt voor op kale plekken in de weide. Let op met hooi (niet meer
te herkenen) en zorgt voor levertoxiciteit (hepatoencephalopathie)
Paracelsus is grondlegger van de toxicologie
CLAVICEPS PURPUREA – MOEDERKROON = bevat zwart aar en zorgt voor ergotisme vasoconstrictie waardoor
weefselnecrose van de extremiteiten + manken
LD50 = hoeveelheid van een stof die bij een eenmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50% van de proefdieren. Bij acute
zoogdiertoxiciteit
Toxiciteitsstudies:
Algemene toxiciteit
Acute toxiciteit: NOEL, LD50 en LD100 3 alternatieve testen (3 Vs)
Subacute/semichronische toxiciteit: +/- 90 dagen invloed van een herhaalde dosis over lange periode
Chronische of lange-termijn toxiciteit: 2 jaar
Specifieke toxiciteit:
Reproductie toxiciteit en teratogeniciteit
Genotoxiciteit
Mutageniciteit Ames test: voedingsbodem zonder histidine (= controle)
hierop brengen we gemuteerde (= histidine afhankelijke) bacteriën. A is
mutageen want kan wel groeien op de voedingsbodem en is dus gemuteerd
aangezien ze histidine onafhankelijk is geworden.
Carcinogeniciteit
Wanneer kan toxiciteit optreden?
a. Bij opname van giftige planten
b. Eten van bedorven voedsel (bacteriën/schimmel)
c. Opname van vervuild drinkwater
d. Opzettelijke vergiftiging
e. Onopzettelijke vergiftiging
f. Onoordeelkundig GM gebruik foute dosering, verkeerd gebruik, versleping of off-label use
g. Beten/steken van insecten
h. Vervalsing van levensmiddelen
Manieren van inwerken
a. Directe beschadiging corosieve werking vb op huid/long/darm
b. Moleculaire intoxicatie interactie tussen toxicon en functionele elementen vb cyaanvergiftiging HCN
c. Competitieve werking avitaminose B1 (adelaarsvaren) bij rund of avitaminose K (coumarines)
d. Immunosuppressie vb dioxinen
, e. DNA beschadiging mutagenese en carcinogenese vb PCBs
f. Ontwikkelingsdefecten teratogene werking bijv door sommige GM
Soorten intoxicatie
1. Acute intoxicatie
Eenmalige blootstelling aan massieve dosis binnen een korte tijdspanne
2. Subacute intoxicatie
Na herhaalde inname van een product in een concentratie die op zichzelf niet toxisch is accumulatie van de gifstof.
Vb. alcoholintoxicatie
3. Chronische intoxicatie
Opstapeling in weefsels. Vb. lood of fluor
4. Laattijdige intoxicatie
Moeilijk op te sporen
Schade aan oa fertiliteit, immunologisch afweersysteem, neurologische weefsels etc.
Vb asbest, dioxine en PFA’s
5. Carcinogene intoxicatie
Vb aflatoxine
2 fasen: neoplastische omvorming en neoplastische ontwikkeling
Chemische carcinogenen
1. DNA reactief
Alkylerende verbinding: aflatoxine B1 en pyrrolizidine
Polycyclische aromaten (PAKs)
Nitrosaminen
Metalen Cd
2. Epigenetische carcinogenen
Organochloorpesticiden (DDT, …)
Oestrogenen
Purine verbindingen
3. Niet te klasseren carcinogenen
Ftalaten (EDC of HVS)
Dioxaan
Algemene toxicologie
Aard van het toxisch agens
1. Absorptie
Vnl lipofiele en kleine moleculen worden makkelijker opgenomen vb NH3
2. Samenstelling
Onzuiverheden
Veranderingen in activiteit (vb lading van koper)
Stabiliteit
Hulpstoffen kunnen zelf toxisch zijn of toxiciteit verhogen
Formulatie vb poeder vs oplossing
Conditie van het dier
1. Basaal metabolisme: hoe kleiner, hoe minder gevoelig
2. Diersoort: vb rund pens zorgt voor detoxificatie en is gevoelig aan kwik en lood en paard gevoelig aan ionofore AB
, 3. Leeftijd: oude (gedaalde nierfunctie) en jonge dieren (immature lever nog geen volle activiteit van metabolisatie
enzymen, uitzondering: pluimvee) zijn vaak gevoeliger voor intoxicatie.
4. Geslacht: hormonale invloed op biotranformatie
Dracht: verandering in distributie en placentametabolisatie
Lactatie: meestal toegenomen metabolisatie en uitscheiding
5. Pathologische conditie:
Leverdegeneratie
Nierinsufficientie
GI-aandoening (vb kalverdiarree gif kan meer worden opgenomen door schade aan darmbarrière)
Verzwakte dieren (vit E, Se of vit C tekort) meer kans op vorming van ROS (radicalen)
Externe factoren
1. Volume en concentratie van het gif
2. Manier en plaats van toediening
First pass effect bij orale en intraperitoneale toediening
Uitgevaste dieren vb lijnzaadvergiftiging leidt tot HCN intoxicatie blokkeert cytochroom oxidase waardoor
weefselschade ontstaat. vb. soja vergiftiging teveel ammoniak productie in pens
3. Omgevingstemperatuur
Hoge temperatuur verhoogde wateropname met soms versnelde eliminatie ook meer kans op verhoogde
opname van nitraat/nitriet wat bijv afkomstig is uit de leidingen.
4. Levensomstandigheden
Voeding, roken: toegenomen kans op tumoren
Plaats in voedselketen. Vb. predator zeer gevoelig aan milieucontaminatie
Toxicokinetiek
ADME = ABSORPTIE, DISTRIBUTIE, METABOLISATIE EN ELIMINATIE
A. Absorptie
a. GI
vnl passieve diffusie
intoxicatie zonder resorptie: etsend (Vb. Arsenicum of kwik)
prikkelende substanties veroorzaken braken en diarree (Vb. strychnine geeft braken op nuchtere maag)
Vetoplosbaarheid log P indien >3 = super vetoplosbaar
pKa dissociatieconstante en pH van belang bij polaire stoffen
b. Longen
opname van giftige gassen zoals CO, NH3, H2S, HCN, NO2 en N2O4.
vaste partikels vaak opgenomen via fagocytose
rechtstreeks lokaal etsend effect op alveolaire mucosa
c. Huid
onbeschadigde huid neemt alleen vetoplosbare stoffen op en er vaak verhoogde resorptie bij hoge vochtigheid en
temperatuur
beschadigde huid neemt ook niet-vetoplosbare stoffen op, met carriers (vb DMSO), therapie: LOKALE toediening
van cortico’s
B. Distributie
- Lever: hierin vindt opstapeling en metabolisatie plaats en ook meestal detoxificatie.
Lood gaat meestal ook opstapelen in skelet, jood in schildklier en CO naar RBC
- Hoogste gifconcentratie wordt NIET steeds gevonden op de plaats van de receptor (vnl in hersenen is de grootste
toxiciteit te zien)
, C. Eliminatie
TOXICON FASE I (OXIDATIE, REDUCTIVE, HYDROLYSE) METABOLIET FASE II (CONJUGATIE) CONJUGAAT
- Metabolieten zijn meestal minder toxisch
- Inductie van CYP450 door:
a. GM: fenobarbital en rifampicine
b. Milieufactoren: PAK’s, insecticiden, herbiciden en PCBs
Vb. mannelijke volwassen rat: versnelde metabolisatie van xenobiotica door stimulerende werking van androgenen
op CYP450. Gevolgen: minder intoxicatie van morfine en barbituraten en hogere toxiciteit bij mannelijke rat voor
gechloreerde koolwaterstoffen door toegenomen vorming van epoxiden.
- Fase II reacties: glucuronidatie (slecht bij kat), aminozuurconjugatie, rhodanese (detoxificatie van blauwzuur/cyanide,
er is zwaveltransfer van S naar CN- waardoor thiocyanaat ontstaat wat niet giftig is; antidoot bij HCN intoxicatie is
natriumthiosulfaat) en glutathione-conjugatie (vb paracetamol detoxificatie, hierbij zie je geelverkleuring van de
mucosa en oedeemvorming, therapie: cysteïne)
D. Excretie/uitscheiding
- Vnl via de nier
- Of via GI kanaal (via biliaire excretie), longen (vnl gassen en fosfor), huid (via zweet/talg of haar thallium) of
melkklier (vnl sterk lipofiele stoffen en zwakke basen)
- Toxiciteit wanneer:
Snelheid van excretie < snelheid van absorptie
Rechtstreeks effect op excretieorganen uitscheidingstoxicose (vb. thallium)
Diagnose
Gebaseerd op anamnese, symptomen (vaak niet pathognomonisch) en autopsie
Strychnine: zeer snelle lijkstijfheid
HCN, FE (fosfaatester) … karakteristieke geur
Uitzicht van bloed en weefsels
Degeneratie van de lever, nier en hart
Onderzoek van maaginhoud
Toestand van de maagdarmwand, ulcussen en hemorrhagieën
Staalname
- Lever en nier (minimaal 300 gram)
- Maaginhoud (300 gram)
- Pensinhoud (1 kilogram)
- Evt voeder
- Evt drinkwater (1 L)
- Voor ieder toxine weer nieuw stukje materiaal nodig
Gifstoffen met inwerking op huid en mucosa
1. Nitreuze gassen
NO2 – NO – N2O3 – N2O4
Vnl afkomstig van industrie door verbranding van fossiele brandstoffen (reductie van nitraten) en/of proces waarin
HNO3 (salpeterzuur) wordt gebruikt vb luchtwassers. Daarnaast komen deze gassen ook van de pensmaag (weinig
NOX)
N2O = lachgas en valt hier niet onder
HNO3 + NH3 = NH4NO3 wat wordt gebruikt als kunstmest. HNO3 kan leiden tot zuurgras (via regen) dieren en
mensen in omgeving verwijderen.
Inleiding
TAXUS BACCATA – VENIJNBOOM = meest giftige plant in West-Europa, alles van de plant is giftig behalve de zaadrok van de
bes.
JACOBSKRUISKRUID = gele sluipmoordenaar, bevat Jacobine, komt voor op kale plekken in de weide. Let op met hooi (niet meer
te herkenen) en zorgt voor levertoxiciteit (hepatoencephalopathie)
Paracelsus is grondlegger van de toxicologie
CLAVICEPS PURPUREA – MOEDERKROON = bevat zwart aar en zorgt voor ergotisme vasoconstrictie waardoor
weefselnecrose van de extremiteiten + manken
LD50 = hoeveelheid van een stof die bij een eenmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50% van de proefdieren. Bij acute
zoogdiertoxiciteit
Toxiciteitsstudies:
Algemene toxiciteit
Acute toxiciteit: NOEL, LD50 en LD100 3 alternatieve testen (3 Vs)
Subacute/semichronische toxiciteit: +/- 90 dagen invloed van een herhaalde dosis over lange periode
Chronische of lange-termijn toxiciteit: 2 jaar
Specifieke toxiciteit:
Reproductie toxiciteit en teratogeniciteit
Genotoxiciteit
Mutageniciteit Ames test: voedingsbodem zonder histidine (= controle)
hierop brengen we gemuteerde (= histidine afhankelijke) bacteriën. A is
mutageen want kan wel groeien op de voedingsbodem en is dus gemuteerd
aangezien ze histidine onafhankelijk is geworden.
Carcinogeniciteit
Wanneer kan toxiciteit optreden?
a. Bij opname van giftige planten
b. Eten van bedorven voedsel (bacteriën/schimmel)
c. Opname van vervuild drinkwater
d. Opzettelijke vergiftiging
e. Onopzettelijke vergiftiging
f. Onoordeelkundig GM gebruik foute dosering, verkeerd gebruik, versleping of off-label use
g. Beten/steken van insecten
h. Vervalsing van levensmiddelen
Manieren van inwerken
a. Directe beschadiging corosieve werking vb op huid/long/darm
b. Moleculaire intoxicatie interactie tussen toxicon en functionele elementen vb cyaanvergiftiging HCN
c. Competitieve werking avitaminose B1 (adelaarsvaren) bij rund of avitaminose K (coumarines)
d. Immunosuppressie vb dioxinen
, e. DNA beschadiging mutagenese en carcinogenese vb PCBs
f. Ontwikkelingsdefecten teratogene werking bijv door sommige GM
Soorten intoxicatie
1. Acute intoxicatie
Eenmalige blootstelling aan massieve dosis binnen een korte tijdspanne
2. Subacute intoxicatie
Na herhaalde inname van een product in een concentratie die op zichzelf niet toxisch is accumulatie van de gifstof.
Vb. alcoholintoxicatie
3. Chronische intoxicatie
Opstapeling in weefsels. Vb. lood of fluor
4. Laattijdige intoxicatie
Moeilijk op te sporen
Schade aan oa fertiliteit, immunologisch afweersysteem, neurologische weefsels etc.
Vb asbest, dioxine en PFA’s
5. Carcinogene intoxicatie
Vb aflatoxine
2 fasen: neoplastische omvorming en neoplastische ontwikkeling
Chemische carcinogenen
1. DNA reactief
Alkylerende verbinding: aflatoxine B1 en pyrrolizidine
Polycyclische aromaten (PAKs)
Nitrosaminen
Metalen Cd
2. Epigenetische carcinogenen
Organochloorpesticiden (DDT, …)
Oestrogenen
Purine verbindingen
3. Niet te klasseren carcinogenen
Ftalaten (EDC of HVS)
Dioxaan
Algemene toxicologie
Aard van het toxisch agens
1. Absorptie
Vnl lipofiele en kleine moleculen worden makkelijker opgenomen vb NH3
2. Samenstelling
Onzuiverheden
Veranderingen in activiteit (vb lading van koper)
Stabiliteit
Hulpstoffen kunnen zelf toxisch zijn of toxiciteit verhogen
Formulatie vb poeder vs oplossing
Conditie van het dier
1. Basaal metabolisme: hoe kleiner, hoe minder gevoelig
2. Diersoort: vb rund pens zorgt voor detoxificatie en is gevoelig aan kwik en lood en paard gevoelig aan ionofore AB
, 3. Leeftijd: oude (gedaalde nierfunctie) en jonge dieren (immature lever nog geen volle activiteit van metabolisatie
enzymen, uitzondering: pluimvee) zijn vaak gevoeliger voor intoxicatie.
4. Geslacht: hormonale invloed op biotranformatie
Dracht: verandering in distributie en placentametabolisatie
Lactatie: meestal toegenomen metabolisatie en uitscheiding
5. Pathologische conditie:
Leverdegeneratie
Nierinsufficientie
GI-aandoening (vb kalverdiarree gif kan meer worden opgenomen door schade aan darmbarrière)
Verzwakte dieren (vit E, Se of vit C tekort) meer kans op vorming van ROS (radicalen)
Externe factoren
1. Volume en concentratie van het gif
2. Manier en plaats van toediening
First pass effect bij orale en intraperitoneale toediening
Uitgevaste dieren vb lijnzaadvergiftiging leidt tot HCN intoxicatie blokkeert cytochroom oxidase waardoor
weefselschade ontstaat. vb. soja vergiftiging teveel ammoniak productie in pens
3. Omgevingstemperatuur
Hoge temperatuur verhoogde wateropname met soms versnelde eliminatie ook meer kans op verhoogde
opname van nitraat/nitriet wat bijv afkomstig is uit de leidingen.
4. Levensomstandigheden
Voeding, roken: toegenomen kans op tumoren
Plaats in voedselketen. Vb. predator zeer gevoelig aan milieucontaminatie
Toxicokinetiek
ADME = ABSORPTIE, DISTRIBUTIE, METABOLISATIE EN ELIMINATIE
A. Absorptie
a. GI
vnl passieve diffusie
intoxicatie zonder resorptie: etsend (Vb. Arsenicum of kwik)
prikkelende substanties veroorzaken braken en diarree (Vb. strychnine geeft braken op nuchtere maag)
Vetoplosbaarheid log P indien >3 = super vetoplosbaar
pKa dissociatieconstante en pH van belang bij polaire stoffen
b. Longen
opname van giftige gassen zoals CO, NH3, H2S, HCN, NO2 en N2O4.
vaste partikels vaak opgenomen via fagocytose
rechtstreeks lokaal etsend effect op alveolaire mucosa
c. Huid
onbeschadigde huid neemt alleen vetoplosbare stoffen op en er vaak verhoogde resorptie bij hoge vochtigheid en
temperatuur
beschadigde huid neemt ook niet-vetoplosbare stoffen op, met carriers (vb DMSO), therapie: LOKALE toediening
van cortico’s
B. Distributie
- Lever: hierin vindt opstapeling en metabolisatie plaats en ook meestal detoxificatie.
Lood gaat meestal ook opstapelen in skelet, jood in schildklier en CO naar RBC
- Hoogste gifconcentratie wordt NIET steeds gevonden op de plaats van de receptor (vnl in hersenen is de grootste
toxiciteit te zien)
, C. Eliminatie
TOXICON FASE I (OXIDATIE, REDUCTIVE, HYDROLYSE) METABOLIET FASE II (CONJUGATIE) CONJUGAAT
- Metabolieten zijn meestal minder toxisch
- Inductie van CYP450 door:
a. GM: fenobarbital en rifampicine
b. Milieufactoren: PAK’s, insecticiden, herbiciden en PCBs
Vb. mannelijke volwassen rat: versnelde metabolisatie van xenobiotica door stimulerende werking van androgenen
op CYP450. Gevolgen: minder intoxicatie van morfine en barbituraten en hogere toxiciteit bij mannelijke rat voor
gechloreerde koolwaterstoffen door toegenomen vorming van epoxiden.
- Fase II reacties: glucuronidatie (slecht bij kat), aminozuurconjugatie, rhodanese (detoxificatie van blauwzuur/cyanide,
er is zwaveltransfer van S naar CN- waardoor thiocyanaat ontstaat wat niet giftig is; antidoot bij HCN intoxicatie is
natriumthiosulfaat) en glutathione-conjugatie (vb paracetamol detoxificatie, hierbij zie je geelverkleuring van de
mucosa en oedeemvorming, therapie: cysteïne)
D. Excretie/uitscheiding
- Vnl via de nier
- Of via GI kanaal (via biliaire excretie), longen (vnl gassen en fosfor), huid (via zweet/talg of haar thallium) of
melkklier (vnl sterk lipofiele stoffen en zwakke basen)
- Toxiciteit wanneer:
Snelheid van excretie < snelheid van absorptie
Rechtstreeks effect op excretieorganen uitscheidingstoxicose (vb. thallium)
Diagnose
Gebaseerd op anamnese, symptomen (vaak niet pathognomonisch) en autopsie
Strychnine: zeer snelle lijkstijfheid
HCN, FE (fosfaatester) … karakteristieke geur
Uitzicht van bloed en weefsels
Degeneratie van de lever, nier en hart
Onderzoek van maaginhoud
Toestand van de maagdarmwand, ulcussen en hemorrhagieën
Staalname
- Lever en nier (minimaal 300 gram)
- Maaginhoud (300 gram)
- Pensinhoud (1 kilogram)
- Evt voeder
- Evt drinkwater (1 L)
- Voor ieder toxine weer nieuw stukje materiaal nodig
Gifstoffen met inwerking op huid en mucosa
1. Nitreuze gassen
NO2 – NO – N2O3 – N2O4
Vnl afkomstig van industrie door verbranding van fossiele brandstoffen (reductie van nitraten) en/of proces waarin
HNO3 (salpeterzuur) wordt gebruikt vb luchtwassers. Daarnaast komen deze gassen ook van de pensmaag (weinig
NOX)
N2O = lachgas en valt hier niet onder
HNO3 + NH3 = NH4NO3 wat wordt gebruikt als kunstmest. HNO3 kan leiden tot zuurgras (via regen) dieren en
mensen in omgeving verwijderen.
