MTE4 – Vragenuur e-learning Biotransformatie en
(de)toxificatie
Gevoeligheid van de lever voor verschillende soorten toxische schade en de ratio hierachter, evenals
waar in de lever verschillende soorten leverschade logischerwijs ontstaan.
Hoe metabolisme van stoffen kan leiden tot leverschade, mede aan de hand van vier relevante
casuistieken, waarvan in hoofdlijnen de etiologie, pathofysiologie, klinische symptomen, diagnose en (zo
mogelijk) de behandeling worden uitgewerkt:
Chronische koperintoxicatie bij runderen
Jacobskruiskruid intoxicatie bij het paard
Paracetamol intoxicatie bij de kat
Aflatoxine intoxicatie in dieren en mensen
Voorbereiding
HC 5 en de bijlage ‘Farmacologie Hepatobiliair Systeem’ (op Blackboard, nadruk op de
onderdelen Biotransformatie (pagina's 1 t/m 4) en Hepatotoxiciteit (pagina's 10 t/m 13))
De zelfstudiemodule op Blackboard dient afgerond te zijn voorafgaande aan het contactmoment
(MTE04).
Zelfstudiemodule
Stap 1: recapituleer
Leg uit waarom veel farmaca eerst moeten worden gebiotransformeerd voordat ze uit het
lichaam kunnen worden uitgescheiden.
Biotransformatie, ook wel metabolisme genoemd, is het proces waarbij het lichaam vreemde stoffen,
waaronder veel farmaceutische stoffen, chemisch verandert om ze gemakkelijker uit het lichaam te
kunnen uitscheiden. Hier zijn enkele redenen waarom veel farmaceutische stoffen eerst moeten worden
biotransformeerd voordat ze uit het lichaam kunnen worden uitgescheiden:
- Inactivatie van Toxische Stoffen:
Veel farmaceutische stoffen hebben een actieve vorm die therapeutisch gewenst is, maar ze kunnen ook
potentieel toxische bijproducten genereren. Biotransformatie kan deze stoffen inactiveren door ze om
te zetten in minder toxische metabolieten.
- Verhoging van Wateroplosbaarheid:
Veel geneesmiddelen zijn van nature lipofiel (vetoplosbaar) en worden daardoor moeilijk uitgescheiden
via de urine (een waterige omgeving). Biotransformatie kan leiden tot de vorming van meer
wateroplosbare metabolieten, waardoor ze gemakkelijker via de urine kunnen worden uitgescheiden.
Benoem waar in het lichaam de meeste biotransformatie reacties optreden.
Lever
Maak onderscheid tussen Fase I en Fase II van de biotransformatie reacties.
,Fase I is oxidaties en in mindere mate ook reducties, hydrolyses, hydrataties etc, fase II is conjugatie.
Vat samen wat er gebeurt tijdens Fase I reacties.
De belangrijkste fase I reacties betreffen oxidaties onder invloed van de microsomale enzymen, de
cytochroom P450 enzymen, waarbij in eerste instantie een zuurstof atoom toegevoegd wordt aan het
farmacon.
Benoem de mogelijke soorten Fase I-metabolieten op basis van hun activiteit.
Biotransformatie zal doorgaans leiden tot biologisch inactieve producten, maar lang niet altijd! Vooral
ten gevolge van Fase I reacties kunnen producten ontstaan met (1) ongeveer dezelfde therapeutische
werking, (2) een zwakkere werking, (3) een toegenomen effectiviteit (pro-drugs), of (4) een toxische
werking.
Benoem de enzym superfamilie die verantwoordelijk is voor de meeste Fase I biotransformatie
reacties.
CYP450
Vat samen wat er gebeurt tijdens Fase II-reacties.
Farmaca (of hun metabolieten die zijn gevormd door fase I reacties) worden vaak gekoppeld aan een
lichaamseigen verbinding om de wateroplosbaarheid en zo de eliminatie van het farmacon te verhogen.
Fase II reacties zijn gekenmerkt door conjugatie waarbij met behulp van enzymen (glucuronyl
transferase,sulfotransferase, glutathion-S-transferase, amidasen, carboxylesterases of O,N,S-methyl-
transfe-rases)lichaamseigen verbindingen (respectievelijk glucuronzuur,sulfaat, glutathion enz.) aan het
farmaconmolecuul gekoppeld worden.
Glutathione reacties zijn ook fase 2!!
Vermeld de eigenschappen van Fase II-metabolieten.
Hogere wateroplosbaarheid en dus betere eliminatie
Benoem de verschillende soorten Fase II-reacties
Glucuronidering, acetylering, sulfaat conjugatie, glycine conjugatie, Glutathionconjugatie, Aminozuur
(b.v. methionine, taurine) conjugatie
Beschrijf welke Fase II reacties gebrekkig zijn bij verschillende diersoorten.
- de kat(achtigen) die nauwelijks glucuroniderings capaciteit hebben,
- de hond die geen acetylerings capaciteit heeft,
- het varken dat nauwelijks de mogelijkheid tot sulfaat conjugatie heeft,
- het paard (verschilt per ras), waarbij glycine conjugatie van bijv. salicylaten niet mogelijk is.
Benoem de factoren die de biotransformatie van een geneesmiddel bij verschillende dieren
beïnvloeden.
, De biotransformatie van farmaca (en toxische stoffen) wordt door een aantal factoren
beïnvloed,voornamelijk:
- de diersoort (soms de ras)
- de leeftijd
- voeding
- co-expositie i.e. gelijktijdige blootstelling aan meerdere stoffen die op eenzelfde wijze
gebiotransformeerd worden. (remming en inductie, competitie)
Definieer het first-pass effect en de entero-hepatische recirculatie (kringloop).
Zie syllabus
Voorspel (in algemene termen) de gevolgen van remming of inductie van biotransformatie-
enzymen.
Remming is minder snel eliminatie en inductie juist sneller
Stap 2: casuistieken
1. Koperintoxicatie bij runderen
Copper poisoning in cattle – YouTube
Koeien worden normal bijgevoerd met koper om deficienties te voorkomen, vooral in Nl omdat koper
conc in omgeving laag is Meestal
Etiologie en pathofysiologie
Koper wordt na opname in lever opgeslagen door te binden aan bepaalde eiwitten. Zo kan de lever heel
strikt de hoeveelheid koper in bloed reguleren en houden binnen een nauwe range: vrijlaten wanneer
nodig en vasthouden als genoeg.
Maar als er te veel koper is, of te veel gegeven of meer absorptie ervan uit eten, dan raakt het
opslagmechanisme verzadigd, waardoor er te veel vrij koper komt in lichaam. Het vrije koper zorgt voor
oxidatieve schade aan de hepatocyten
Dus kopervergiftiging gaat samen met minder leverfunctie
(de)toxificatie
Gevoeligheid van de lever voor verschillende soorten toxische schade en de ratio hierachter, evenals
waar in de lever verschillende soorten leverschade logischerwijs ontstaan.
Hoe metabolisme van stoffen kan leiden tot leverschade, mede aan de hand van vier relevante
casuistieken, waarvan in hoofdlijnen de etiologie, pathofysiologie, klinische symptomen, diagnose en (zo
mogelijk) de behandeling worden uitgewerkt:
Chronische koperintoxicatie bij runderen
Jacobskruiskruid intoxicatie bij het paard
Paracetamol intoxicatie bij de kat
Aflatoxine intoxicatie in dieren en mensen
Voorbereiding
HC 5 en de bijlage ‘Farmacologie Hepatobiliair Systeem’ (op Blackboard, nadruk op de
onderdelen Biotransformatie (pagina's 1 t/m 4) en Hepatotoxiciteit (pagina's 10 t/m 13))
De zelfstudiemodule op Blackboard dient afgerond te zijn voorafgaande aan het contactmoment
(MTE04).
Zelfstudiemodule
Stap 1: recapituleer
Leg uit waarom veel farmaca eerst moeten worden gebiotransformeerd voordat ze uit het
lichaam kunnen worden uitgescheiden.
Biotransformatie, ook wel metabolisme genoemd, is het proces waarbij het lichaam vreemde stoffen,
waaronder veel farmaceutische stoffen, chemisch verandert om ze gemakkelijker uit het lichaam te
kunnen uitscheiden. Hier zijn enkele redenen waarom veel farmaceutische stoffen eerst moeten worden
biotransformeerd voordat ze uit het lichaam kunnen worden uitgescheiden:
- Inactivatie van Toxische Stoffen:
Veel farmaceutische stoffen hebben een actieve vorm die therapeutisch gewenst is, maar ze kunnen ook
potentieel toxische bijproducten genereren. Biotransformatie kan deze stoffen inactiveren door ze om
te zetten in minder toxische metabolieten.
- Verhoging van Wateroplosbaarheid:
Veel geneesmiddelen zijn van nature lipofiel (vetoplosbaar) en worden daardoor moeilijk uitgescheiden
via de urine (een waterige omgeving). Biotransformatie kan leiden tot de vorming van meer
wateroplosbare metabolieten, waardoor ze gemakkelijker via de urine kunnen worden uitgescheiden.
Benoem waar in het lichaam de meeste biotransformatie reacties optreden.
Lever
Maak onderscheid tussen Fase I en Fase II van de biotransformatie reacties.
,Fase I is oxidaties en in mindere mate ook reducties, hydrolyses, hydrataties etc, fase II is conjugatie.
Vat samen wat er gebeurt tijdens Fase I reacties.
De belangrijkste fase I reacties betreffen oxidaties onder invloed van de microsomale enzymen, de
cytochroom P450 enzymen, waarbij in eerste instantie een zuurstof atoom toegevoegd wordt aan het
farmacon.
Benoem de mogelijke soorten Fase I-metabolieten op basis van hun activiteit.
Biotransformatie zal doorgaans leiden tot biologisch inactieve producten, maar lang niet altijd! Vooral
ten gevolge van Fase I reacties kunnen producten ontstaan met (1) ongeveer dezelfde therapeutische
werking, (2) een zwakkere werking, (3) een toegenomen effectiviteit (pro-drugs), of (4) een toxische
werking.
Benoem de enzym superfamilie die verantwoordelijk is voor de meeste Fase I biotransformatie
reacties.
CYP450
Vat samen wat er gebeurt tijdens Fase II-reacties.
Farmaca (of hun metabolieten die zijn gevormd door fase I reacties) worden vaak gekoppeld aan een
lichaamseigen verbinding om de wateroplosbaarheid en zo de eliminatie van het farmacon te verhogen.
Fase II reacties zijn gekenmerkt door conjugatie waarbij met behulp van enzymen (glucuronyl
transferase,sulfotransferase, glutathion-S-transferase, amidasen, carboxylesterases of O,N,S-methyl-
transfe-rases)lichaamseigen verbindingen (respectievelijk glucuronzuur,sulfaat, glutathion enz.) aan het
farmaconmolecuul gekoppeld worden.
Glutathione reacties zijn ook fase 2!!
Vermeld de eigenschappen van Fase II-metabolieten.
Hogere wateroplosbaarheid en dus betere eliminatie
Benoem de verschillende soorten Fase II-reacties
Glucuronidering, acetylering, sulfaat conjugatie, glycine conjugatie, Glutathionconjugatie, Aminozuur
(b.v. methionine, taurine) conjugatie
Beschrijf welke Fase II reacties gebrekkig zijn bij verschillende diersoorten.
- de kat(achtigen) die nauwelijks glucuroniderings capaciteit hebben,
- de hond die geen acetylerings capaciteit heeft,
- het varken dat nauwelijks de mogelijkheid tot sulfaat conjugatie heeft,
- het paard (verschilt per ras), waarbij glycine conjugatie van bijv. salicylaten niet mogelijk is.
Benoem de factoren die de biotransformatie van een geneesmiddel bij verschillende dieren
beïnvloeden.
, De biotransformatie van farmaca (en toxische stoffen) wordt door een aantal factoren
beïnvloed,voornamelijk:
- de diersoort (soms de ras)
- de leeftijd
- voeding
- co-expositie i.e. gelijktijdige blootstelling aan meerdere stoffen die op eenzelfde wijze
gebiotransformeerd worden. (remming en inductie, competitie)
Definieer het first-pass effect en de entero-hepatische recirculatie (kringloop).
Zie syllabus
Voorspel (in algemene termen) de gevolgen van remming of inductie van biotransformatie-
enzymen.
Remming is minder snel eliminatie en inductie juist sneller
Stap 2: casuistieken
1. Koperintoxicatie bij runderen
Copper poisoning in cattle – YouTube
Koeien worden normal bijgevoerd met koper om deficienties te voorkomen, vooral in Nl omdat koper
conc in omgeving laag is Meestal
Etiologie en pathofysiologie
Koper wordt na opname in lever opgeslagen door te binden aan bepaalde eiwitten. Zo kan de lever heel
strikt de hoeveelheid koper in bloed reguleren en houden binnen een nauwe range: vrijlaten wanneer
nodig en vasthouden als genoeg.
Maar als er te veel koper is, of te veel gegeven of meer absorptie ervan uit eten, dan raakt het
opslagmechanisme verzadigd, waardoor er te veel vrij koper komt in lichaam. Het vrije koper zorgt voor
oxidatieve schade aan de hepatocyten
Dus kopervergiftiging gaat samen met minder leverfunctie
