Innovative therapeutics
➔ Haisma: Intro
Innovative therapeutics
Bij innovative therapeutics gaat het over de
hoogmoleculaire (grote moleculaire massa)
geneesmiddelen.
Biological
Volgens het CBG: Een biologisch geneesmiddel of
biological is een geneesmiddel waarvan de
werkzame stof vervaardigd is door of afkomstig is
een levend organisme.
Verschillende biologicals
Biologische geneesmiddelen kunnen op verschillende manieren
worden vervaardigd:
- Bloedderivaten / bloed / componenten. (Biologische
geneesmiddelen worden geïsoleerd uit bloed van bloeddonoren.)
- Vaccinatie / allergene extracten.
- Gentherapie. (Genetisch materiaal, DNA/RNA, wordt gebruikt als
geneesmiddel.)
- Recombinante eiwitten / antilichamen. (Biologische
geneesmiddelen worden gemaakt in kweeksituatie. Via moleculaire kloning worden de genen die
coderen voor de eiwitten ingebracht in de kweekcellen.)
- Xenotransplantatie. (Organen van dieren worden gebruikt voor mensen.)
Herkomst van biologicals
Biologicals kunnen van verschillende herkomst zijn:
- Zoogdiercellen. (Hier vallen menselijk cellen ook onder.
Recombinante eiwitten / antilichamen.)
- Planten. (In planten kunnen eiwitten worden
geproduceerd.)
- De mens. (Bloedderivaten / bloed / componenten.)
- Bacteriën. (Ook in bacteriën kunnen genen worden
ingebracht zodat zij bepaalde eiwitten gaan produceren.
Echter, bacteriën hebben de beperking dat zij niet alle post-
translationele modific aties kunnen aanbrengen.)
- Gist. (Recombinante eiwitten / antilichamen.)
- Transgene dieren. (Kunnen na modificatie bijv. in hun melk bepaalde eiwitten uitscheiden.)
- Baculovirus (insect cellen). (Recombinante eiwitten / antilichamen. Ook in insect cellen kunnen
genen worden ingebracht zodat zij bepaalde eiwitten gaan produceren, bijv. baculovirus eiwitten.)
1
,Het begin: difterie serum
Het eerste voorbeeld, waarmee de biotechnologie
(biological) is begonnen, was een manier om difterie te
behandelen. Difterie is een ziekte die wordt
veroorzaakt door de difterie bacterie. De difterie
bacterie scheidt een bepaald toxine uit, wat je ziek
maakt. Emil von Behring heeft een manier bedacht om
de ziekte te behandelen. Paarden hadden minder last
van de toxine dan mensen. Daarom werden paarden
gebruikt om antistoffen op te wekken tegen de toxine.
Uit het bloed van de paarden konden, na immunisatie,
antistoffen (geneesmiddel) tegen de toxine worden
geïsoleerd.
Eerste therapeutisch eiwit: insuline
Het eerste therapeutische eiwit was
insuline. Voor deze ontdekking
hebben Frederick Grant Banting, John
James Rickard Macleod, James
Bertram Collip, en Charles Herbert
Best een nobelprijs gekregen in 1923.
Ze hebben insuline ontdekt d.m.v. hondenexperimenten (zie
afb.). De pancreas produceert insuline, wat de suikerspiegel
reguleert.
Insuline op de markt
Na de ontdekking moest insuline op grote schaal worden
geproduceerd. Hier begon men in 1923 mee
door de eilandjes van Langerhans te isoleren uit
de pancreas van o.a. varkens. Pas in 1977 werd
er recombinante humane insuline geproduceerd.
Hierbij werd het gen dat codeert voor insuline
ingebracht in bacteriën.
Biologicals versus small molecules (zie eerste
afb.)
Het grootste verschil tussen biologicals en small
molecules is het molecuulgewicht.
Voordelen van biologicals
- Specifieke functies en werking. (Sommige functies, bijvoorbeeld de functie van insuline, kunnen niet
in een small molecule worden ingebouwd.)
- Minder kans op bijwerkingen. (Aangezien het de functie van een bestaand eiwit in het lichaam
2
,overneemt.)
- Goed getolereerd: minder immunogeniciteit. (Omdat het
lichaamseigen is.)
- Ontwikkeling en FDA-goedkeuring sneller.
- IP. (Goede patent bescherming kan worden ontwikkeld.)
Toename van biologicals
Het aantal nieuwe conventionele (small molecules)
geneesmiddelen is in de loop van de tijd afgenomen,
terwijl het aantal nieuwe biologicals in de loop van de tijd
is toegenomen. Deze trend is bij de top 100
geneesmiddelen nog sterker aanwezig dan bij alle
geneesmiddelen.
Innovative
therapeutics
In deze cursus,
Innovative
therapeutics,
richten we ons met
name op de
biologicals.
ATMPs
ATMP = Advanced Therapy Medicinal
Product. ATMP is een term die wordt
gebruikt in de EU. De EMA heeft een
aantal regels vastgesteld voor deze
geneesmiddelen. Verschillende type
ATMPs:
- Gene Therapy Medicinal Products.
- Somatic Cell Therapy Medicinal Products.
- Tissue Engineered Products.
- Combined ATMPs.
Toenemende complexiteit geneesmiddelen
Met de komst van ATMPs is de complexiteit van geneesmiddelen toegenomen.
3
, ➔ Haisma: Genomics (H1,9)
Gene
A gene is the basic physical
and functional unit of
heredity. Genes, which are
made up of DNA, act as
instructions to make
proteins. In humans, genes
vary in size from a few
hundred DNA bases to
more than 2 million bases.
The Human Genome
Project has estimated that
humans have between
20,000 and 25,000 genes.
Molecular Biotechnology: from DNA sequence to therapeutic protein (zie afb.)
Menselijk (human) insuline is erg
veel gelijk (*) aan varkens (porcine)
en koeien (bovine) insuline.
De signaal peptide zorgt voor het uitscheiden van het eiwit.
Daarnaast zijn er een beta chain, een linker, en een alpha
chain. Het is noodzakelijk dat de signaal peptide wordt
afgescheiden en dat de beta chain en alpha chain afzonderlijk
van elkaar zijn. Enzymen splitsen het eiwit. Vervolgens
worden de beta chain en alpha chain weer onderling
verbonden d.m.v. disulfide bruggen (tussen cysteïne). Na de
vorming van disulfide bruggen wordt het eiwit actief.
Voor de productie van een eiwit, zoals insuline, moet allereerst de DNA samenstelling van het eiwit
bekend zijn. Dit kan worden bereikt door bijv. beta-cellen uit de eilandjes van Langerhans te isoleren,
en vervolgens te kijken welk RNA geproduceerd wordt in deze cellen. Vervolgens kan het geïsoleerde
RNA worden omgezet in DNA. Het verkregen DNA kan worden gekloneerd in een vector (bacterie).
Hierdoor wordt het DNA vermenigvuldigd. Indien het juiste DNA is verkregen kan het DNA worden
overgebracht in cellen (bijv. zoogdiercellen). Deze cellen kunnen vervolgens het DNA vertalen naar
een eiwit. Het geproduceerde eiwit kan vervolgens geïsoleerd en geprocessed worden.
4
➔ Haisma: Intro
Innovative therapeutics
Bij innovative therapeutics gaat het over de
hoogmoleculaire (grote moleculaire massa)
geneesmiddelen.
Biological
Volgens het CBG: Een biologisch geneesmiddel of
biological is een geneesmiddel waarvan de
werkzame stof vervaardigd is door of afkomstig is
een levend organisme.
Verschillende biologicals
Biologische geneesmiddelen kunnen op verschillende manieren
worden vervaardigd:
- Bloedderivaten / bloed / componenten. (Biologische
geneesmiddelen worden geïsoleerd uit bloed van bloeddonoren.)
- Vaccinatie / allergene extracten.
- Gentherapie. (Genetisch materiaal, DNA/RNA, wordt gebruikt als
geneesmiddel.)
- Recombinante eiwitten / antilichamen. (Biologische
geneesmiddelen worden gemaakt in kweeksituatie. Via moleculaire kloning worden de genen die
coderen voor de eiwitten ingebracht in de kweekcellen.)
- Xenotransplantatie. (Organen van dieren worden gebruikt voor mensen.)
Herkomst van biologicals
Biologicals kunnen van verschillende herkomst zijn:
- Zoogdiercellen. (Hier vallen menselijk cellen ook onder.
Recombinante eiwitten / antilichamen.)
- Planten. (In planten kunnen eiwitten worden
geproduceerd.)
- De mens. (Bloedderivaten / bloed / componenten.)
- Bacteriën. (Ook in bacteriën kunnen genen worden
ingebracht zodat zij bepaalde eiwitten gaan produceren.
Echter, bacteriën hebben de beperking dat zij niet alle post-
translationele modific aties kunnen aanbrengen.)
- Gist. (Recombinante eiwitten / antilichamen.)
- Transgene dieren. (Kunnen na modificatie bijv. in hun melk bepaalde eiwitten uitscheiden.)
- Baculovirus (insect cellen). (Recombinante eiwitten / antilichamen. Ook in insect cellen kunnen
genen worden ingebracht zodat zij bepaalde eiwitten gaan produceren, bijv. baculovirus eiwitten.)
1
,Het begin: difterie serum
Het eerste voorbeeld, waarmee de biotechnologie
(biological) is begonnen, was een manier om difterie te
behandelen. Difterie is een ziekte die wordt
veroorzaakt door de difterie bacterie. De difterie
bacterie scheidt een bepaald toxine uit, wat je ziek
maakt. Emil von Behring heeft een manier bedacht om
de ziekte te behandelen. Paarden hadden minder last
van de toxine dan mensen. Daarom werden paarden
gebruikt om antistoffen op te wekken tegen de toxine.
Uit het bloed van de paarden konden, na immunisatie,
antistoffen (geneesmiddel) tegen de toxine worden
geïsoleerd.
Eerste therapeutisch eiwit: insuline
Het eerste therapeutische eiwit was
insuline. Voor deze ontdekking
hebben Frederick Grant Banting, John
James Rickard Macleod, James
Bertram Collip, en Charles Herbert
Best een nobelprijs gekregen in 1923.
Ze hebben insuline ontdekt d.m.v. hondenexperimenten (zie
afb.). De pancreas produceert insuline, wat de suikerspiegel
reguleert.
Insuline op de markt
Na de ontdekking moest insuline op grote schaal worden
geproduceerd. Hier begon men in 1923 mee
door de eilandjes van Langerhans te isoleren uit
de pancreas van o.a. varkens. Pas in 1977 werd
er recombinante humane insuline geproduceerd.
Hierbij werd het gen dat codeert voor insuline
ingebracht in bacteriën.
Biologicals versus small molecules (zie eerste
afb.)
Het grootste verschil tussen biologicals en small
molecules is het molecuulgewicht.
Voordelen van biologicals
- Specifieke functies en werking. (Sommige functies, bijvoorbeeld de functie van insuline, kunnen niet
in een small molecule worden ingebouwd.)
- Minder kans op bijwerkingen. (Aangezien het de functie van een bestaand eiwit in het lichaam
2
,overneemt.)
- Goed getolereerd: minder immunogeniciteit. (Omdat het
lichaamseigen is.)
- Ontwikkeling en FDA-goedkeuring sneller.
- IP. (Goede patent bescherming kan worden ontwikkeld.)
Toename van biologicals
Het aantal nieuwe conventionele (small molecules)
geneesmiddelen is in de loop van de tijd afgenomen,
terwijl het aantal nieuwe biologicals in de loop van de tijd
is toegenomen. Deze trend is bij de top 100
geneesmiddelen nog sterker aanwezig dan bij alle
geneesmiddelen.
Innovative
therapeutics
In deze cursus,
Innovative
therapeutics,
richten we ons met
name op de
biologicals.
ATMPs
ATMP = Advanced Therapy Medicinal
Product. ATMP is een term die wordt
gebruikt in de EU. De EMA heeft een
aantal regels vastgesteld voor deze
geneesmiddelen. Verschillende type
ATMPs:
- Gene Therapy Medicinal Products.
- Somatic Cell Therapy Medicinal Products.
- Tissue Engineered Products.
- Combined ATMPs.
Toenemende complexiteit geneesmiddelen
Met de komst van ATMPs is de complexiteit van geneesmiddelen toegenomen.
3
, ➔ Haisma: Genomics (H1,9)
Gene
A gene is the basic physical
and functional unit of
heredity. Genes, which are
made up of DNA, act as
instructions to make
proteins. In humans, genes
vary in size from a few
hundred DNA bases to
more than 2 million bases.
The Human Genome
Project has estimated that
humans have between
20,000 and 25,000 genes.
Molecular Biotechnology: from DNA sequence to therapeutic protein (zie afb.)
Menselijk (human) insuline is erg
veel gelijk (*) aan varkens (porcine)
en koeien (bovine) insuline.
De signaal peptide zorgt voor het uitscheiden van het eiwit.
Daarnaast zijn er een beta chain, een linker, en een alpha
chain. Het is noodzakelijk dat de signaal peptide wordt
afgescheiden en dat de beta chain en alpha chain afzonderlijk
van elkaar zijn. Enzymen splitsen het eiwit. Vervolgens
worden de beta chain en alpha chain weer onderling
verbonden d.m.v. disulfide bruggen (tussen cysteïne). Na de
vorming van disulfide bruggen wordt het eiwit actief.
Voor de productie van een eiwit, zoals insuline, moet allereerst de DNA samenstelling van het eiwit
bekend zijn. Dit kan worden bereikt door bijv. beta-cellen uit de eilandjes van Langerhans te isoleren,
en vervolgens te kijken welk RNA geproduceerd wordt in deze cellen. Vervolgens kan het geïsoleerde
RNA worden omgezet in DNA. Het verkregen DNA kan worden gekloneerd in een vector (bacterie).
Hierdoor wordt het DNA vermenigvuldigd. Indien het juiste DNA is verkregen kan het DNA worden
overgebracht in cellen (bijv. zoogdiercellen). Deze cellen kunnen vervolgens het DNA vertalen naar
een eiwit. Het geproduceerde eiwit kan vervolgens geïsoleerd en geprocessed worden.
4
