Klinische cytogenomica
Chromosomale afwijkingen
Centrale concept is dit van gen dosage en van gebalanceerd versus ongebalanceerd
Numerieke afwijkingen
= afw in aantal chr
Euploïd aantal chr = normaal => 46
Elke afwijking = aneuploïdie
- Polyploïdie: triploïdie of tetraploïdie => miskraam
- Voor individuele chr: door non-disjunctie of anafase-lagging tijdens meiotische
deling
o Trisomie
o Monosomie
- 2 of meer genetisch verschillende cellijnen aanwezig in 1 individu => mozaïcisme
Incidentie van chromosoomafwijkingen bij conceptie en natuurlijke selectie
Meeste miskramen voor 12de week, percentage afwijkingen is afh v zwangerschapsduur
en leeftijd moeder
- Monosmie x foetussen => miskraam
- Slechts enkele autosomale trisomie 13, 18, 21 levend en hebben groeiachterstand
en verstandelijke beperkingen
- Triploidie: uitz een levengeborene
- Afw zijn er door verstroing v nrmle ontw door dosage-effect voor genen gelegen op
betrokken chr
Autosomale aneuploïdie
Downsyndroom – trisomie 21
incidentie geboorte 1/800, risico vanaf 35j stijgt sterk
Meestal opgetreden in maternale meiose I, anders ongebalanceerde robertsoniaanse
translocatie tuss chr 21 en een ander, deze laatste hebben veel groter herhalingsrisico
Kan ook in mozaïek voorkomen => milder fenotype
Patau-syndroom – trisomie 13
1/15000
Kan ook door robertsoniaanse translocatie met betrokkenheid v chr 13
Edwards-syndroom – trisomie 18
1/5000
Beide zo ernstig dat meestal net na geboorte overlijden
Fenotypische variabiliteit en verlaagde penetrantie
Genetische oorzaak zelfde, fenotypische variabiliteit zeer groot
Liability, treshold-model: specifiek kenmerk pas tot uiting wnr overtreden v kritische
grenswaarde (treshold)
Good en bad allelen, slechte geven aanleiding tot spec kenmerk (liability)
Varianten in gen en andere genen zullen effect hebben op fenotypische expressie (dit zijn
modifiers)
,Duplicaties/deleties v dosage-ongevoelige genen => gn fenotypische manifestaties
- Enkel in recessieve overerving nefast: verlies beide kopieën
- Verlies 1 kopie => afwijkend fenotype: hier speelt dus gendosage-effect dus deze
noemen haplo-insufficiënte genen (steeds dominante overerving)
Sommige genen hebben gn ondergrens, door redundatie is volledig verlies v beide
kopieën mogelijk, gecombineerd verlies v genen leid tot fenotype (dit noemt
polygenisch model of overerving)
Gereduceerde penetrantie = indien volledig fenotype gevolg is v kritische treshold en
er dus ofwel geen ofwel wel een afwijkend fenotype is
Gonosomale aneuploïdie
Gonosomen: geslachtsdifferentiatie (oa beïnvloed door SRY-gen)
x-inactivatie: lyonisatie: inactieve x chr wordt barr-lichaampje, soms ontsnapt die aan
inactivatieproces
Turner-syndroom – 45,X
- Infertiliteit, klein, zeer variabel fenotype
- Oorzaak: paternele meiotische non-disjunctie: post-zygotisch verlies v X chr
- 1-2% v gedetecteerde zwangerschappn, geboorte incidentie veel lager: 1/2500
- Vaak mozaicisme 45/x-46,xx
- Soms structurele defecten (deleties) v korte of lange arm aan chr X
Klinefelter syndroom – 47-XXY
- Groot
- Hypogonadisme: weinig ontw geslachtsorganen
- Borstvorming, weinig baard, brede heupen..
- Incidentie: 1/1000 levend geboren jongens
- Verstandelijke beperking
Andere gonosomale afwijkingen
47,XXX of 47,XYY => fenotype mild door inactivatie v alle extra x chr, en ook beperkt
aantal gendosage-gevoelige genen op Y chr
Prenatale genetische diagnostiek
Invasief prenataal onderzoek
- CVS: op 12 weken, op chorion villi
- Vruchtwaterpunctie/ amniocentese : op 16 weken, op vruchtwatercellen
(amniocyten)
- Kan op iatrogene vruchtdood
Niet-invasieve prenatale test (NIPT): vanaf 11de week opsporen zonder risico
- Placentaire DNA onderzocht
- Confined placental mozaicism: vals-positieve of vals-negatieve resultaten
,Structurele afwijkingen
= afw in moleculaire structuur v 1 of meerdere chr
Verschillende types structurele chromosoomafwijkingen en hun klinische
gevolgen
Inversies (para en pericentrisch), interstitiële deleties, ringchromosomen
gebalanceerde komen tot uiting
als je indat gen gendosage-
gevoeligheid hebt
Reciproke translocatie
Door breuken in 2 vers chr en onderlinge uitwisseling vd chr-segmenten
- Gebalanceerde translocatie: indien geen verlies v gen info
Geen gendosage-effect => gn fenotypische gevolgen
Overerving bij gebalanceerde dragers v reciproke translocatie
Groot risico op fertiliteitsproblemen en ongebalanceerde nakomelingen
Meiose:
- Tijdens pachyteen (profase I): getransloceerde chr trachten tot optimale synapsis
te komen
- chr zullen ipv bivalent een quadrivalent vormen
- vers opties van naburen: 1 gebalanceerde tranlocatiedrager en 2 ongebalanceerde
nakomelingen
Robertsoniaanse translocatie
Door breuken thv centromeren of de korte armen vd D- (chr 13, 14, 15)en G- (chr 21, 22)
groep chromosomen
overerving bij gebalanceerde dragers van een robertsoniaanse
translocatie
vormen in meiose een trivalent => theoretisch kunnen er 6 vers
gameten gevormd worden
, zeldzaam geval: vrouw die altijd trisomie 21 zal krijgen
samenvatting
Deleties en duplicaties
Deletie: door chromosomale breuk en verlies v genetisch materiaal
- terminale deleties: enkel breuk en verlies tip v chr
- interstitiële deleties: door 2 breuken en verlies vh tussenliggende chromosomale
segment
fenotypische afwijkingen ernstiger als grootte v chromosoomsegment toeneemt
(gendosage-effect)
subtelomerische deleties
breuk aan distale uiteinde v chr:
- 4p-deletie: Wolf-Hirschhorn syndroom
- 5p-deletie: cri-du-chat syndroom
Cri-du chat syndroom:
Incidentie: 1/20.000-50.000
Klinische kenm:
- Katachtige schrei
- Laag geboortegewicht + trage groei
- Ontwikkelingsvertraging
- Gedragsproblemen
- Typisch gelaat
- Constipatie, hartafwijkingen, hypotonie, microcephalie
- Fenotypische variabiliteit!!
Wolf-Hirschhorn syndroom:
Incidentie: 1/50.000
Chromosomale afwijkingen
Centrale concept is dit van gen dosage en van gebalanceerd versus ongebalanceerd
Numerieke afwijkingen
= afw in aantal chr
Euploïd aantal chr = normaal => 46
Elke afwijking = aneuploïdie
- Polyploïdie: triploïdie of tetraploïdie => miskraam
- Voor individuele chr: door non-disjunctie of anafase-lagging tijdens meiotische
deling
o Trisomie
o Monosomie
- 2 of meer genetisch verschillende cellijnen aanwezig in 1 individu => mozaïcisme
Incidentie van chromosoomafwijkingen bij conceptie en natuurlijke selectie
Meeste miskramen voor 12de week, percentage afwijkingen is afh v zwangerschapsduur
en leeftijd moeder
- Monosmie x foetussen => miskraam
- Slechts enkele autosomale trisomie 13, 18, 21 levend en hebben groeiachterstand
en verstandelijke beperkingen
- Triploidie: uitz een levengeborene
- Afw zijn er door verstroing v nrmle ontw door dosage-effect voor genen gelegen op
betrokken chr
Autosomale aneuploïdie
Downsyndroom – trisomie 21
incidentie geboorte 1/800, risico vanaf 35j stijgt sterk
Meestal opgetreden in maternale meiose I, anders ongebalanceerde robertsoniaanse
translocatie tuss chr 21 en een ander, deze laatste hebben veel groter herhalingsrisico
Kan ook in mozaïek voorkomen => milder fenotype
Patau-syndroom – trisomie 13
1/15000
Kan ook door robertsoniaanse translocatie met betrokkenheid v chr 13
Edwards-syndroom – trisomie 18
1/5000
Beide zo ernstig dat meestal net na geboorte overlijden
Fenotypische variabiliteit en verlaagde penetrantie
Genetische oorzaak zelfde, fenotypische variabiliteit zeer groot
Liability, treshold-model: specifiek kenmerk pas tot uiting wnr overtreden v kritische
grenswaarde (treshold)
Good en bad allelen, slechte geven aanleiding tot spec kenmerk (liability)
Varianten in gen en andere genen zullen effect hebben op fenotypische expressie (dit zijn
modifiers)
,Duplicaties/deleties v dosage-ongevoelige genen => gn fenotypische manifestaties
- Enkel in recessieve overerving nefast: verlies beide kopieën
- Verlies 1 kopie => afwijkend fenotype: hier speelt dus gendosage-effect dus deze
noemen haplo-insufficiënte genen (steeds dominante overerving)
Sommige genen hebben gn ondergrens, door redundatie is volledig verlies v beide
kopieën mogelijk, gecombineerd verlies v genen leid tot fenotype (dit noemt
polygenisch model of overerving)
Gereduceerde penetrantie = indien volledig fenotype gevolg is v kritische treshold en
er dus ofwel geen ofwel wel een afwijkend fenotype is
Gonosomale aneuploïdie
Gonosomen: geslachtsdifferentiatie (oa beïnvloed door SRY-gen)
x-inactivatie: lyonisatie: inactieve x chr wordt barr-lichaampje, soms ontsnapt die aan
inactivatieproces
Turner-syndroom – 45,X
- Infertiliteit, klein, zeer variabel fenotype
- Oorzaak: paternele meiotische non-disjunctie: post-zygotisch verlies v X chr
- 1-2% v gedetecteerde zwangerschappn, geboorte incidentie veel lager: 1/2500
- Vaak mozaicisme 45/x-46,xx
- Soms structurele defecten (deleties) v korte of lange arm aan chr X
Klinefelter syndroom – 47-XXY
- Groot
- Hypogonadisme: weinig ontw geslachtsorganen
- Borstvorming, weinig baard, brede heupen..
- Incidentie: 1/1000 levend geboren jongens
- Verstandelijke beperking
Andere gonosomale afwijkingen
47,XXX of 47,XYY => fenotype mild door inactivatie v alle extra x chr, en ook beperkt
aantal gendosage-gevoelige genen op Y chr
Prenatale genetische diagnostiek
Invasief prenataal onderzoek
- CVS: op 12 weken, op chorion villi
- Vruchtwaterpunctie/ amniocentese : op 16 weken, op vruchtwatercellen
(amniocyten)
- Kan op iatrogene vruchtdood
Niet-invasieve prenatale test (NIPT): vanaf 11de week opsporen zonder risico
- Placentaire DNA onderzocht
- Confined placental mozaicism: vals-positieve of vals-negatieve resultaten
,Structurele afwijkingen
= afw in moleculaire structuur v 1 of meerdere chr
Verschillende types structurele chromosoomafwijkingen en hun klinische
gevolgen
Inversies (para en pericentrisch), interstitiële deleties, ringchromosomen
gebalanceerde komen tot uiting
als je indat gen gendosage-
gevoeligheid hebt
Reciproke translocatie
Door breuken in 2 vers chr en onderlinge uitwisseling vd chr-segmenten
- Gebalanceerde translocatie: indien geen verlies v gen info
Geen gendosage-effect => gn fenotypische gevolgen
Overerving bij gebalanceerde dragers v reciproke translocatie
Groot risico op fertiliteitsproblemen en ongebalanceerde nakomelingen
Meiose:
- Tijdens pachyteen (profase I): getransloceerde chr trachten tot optimale synapsis
te komen
- chr zullen ipv bivalent een quadrivalent vormen
- vers opties van naburen: 1 gebalanceerde tranlocatiedrager en 2 ongebalanceerde
nakomelingen
Robertsoniaanse translocatie
Door breuken thv centromeren of de korte armen vd D- (chr 13, 14, 15)en G- (chr 21, 22)
groep chromosomen
overerving bij gebalanceerde dragers van een robertsoniaanse
translocatie
vormen in meiose een trivalent => theoretisch kunnen er 6 vers
gameten gevormd worden
, zeldzaam geval: vrouw die altijd trisomie 21 zal krijgen
samenvatting
Deleties en duplicaties
Deletie: door chromosomale breuk en verlies v genetisch materiaal
- terminale deleties: enkel breuk en verlies tip v chr
- interstitiële deleties: door 2 breuken en verlies vh tussenliggende chromosomale
segment
fenotypische afwijkingen ernstiger als grootte v chromosoomsegment toeneemt
(gendosage-effect)
subtelomerische deleties
breuk aan distale uiteinde v chr:
- 4p-deletie: Wolf-Hirschhorn syndroom
- 5p-deletie: cri-du-chat syndroom
Cri-du chat syndroom:
Incidentie: 1/20.000-50.000
Klinische kenm:
- Katachtige schrei
- Laag geboortegewicht + trage groei
- Ontwikkelingsvertraging
- Gedragsproblemen
- Typisch gelaat
- Constipatie, hartafwijkingen, hypotonie, microcephalie
- Fenotypische variabiliteit!!
Wolf-Hirschhorn syndroom:
Incidentie: 1/50.000
