Colleges Psychofarmacologie
Tentamen: verwacht kennis- en inzichtvragen over figuren met bijschrift
College 1: Introductie
Leerdoelen
• Know the six classic neurotransmitters.
• Understand classic, retrograde and volume neurotransmission.
• Understand how ‘volume transmission’ can activate or inhibit not only postsynaptic receptors
• Describe excitation-secretion coupling.
• Describe the four key signal transduction cascades.
• Understand and describe activate gene expression or turn on phosphoproteins including timing
• Describe the main actions of kinases and phosphatases.
• Understand the delayed processing of a postsynaptic signal to gene transcription
• Describe the role of gene activation and gene silencing on protein production
• Describe where in the cell the transmembrane and vesicular transporters are located.
• Reproduce the names of the vesicular transporters, and their ligands.
• Reproduce the names of the synaptic reuptake transporters, their ligands, main
antidepressants, and stimulants that act on them.
• Explain the immediate consequences of blocking uptake receptors.
• Acknowledge the dose-dependent selectivity of the reuptake receptors.
• Acknowledge that about 1/3 of the prescribed psychotropic drugs act on one or more of the three
monoamine receptors.
• Describe the role of G-protein linked receptors on signal transduction and chemical neurotransmission.
• Understand the concept of constitutive activity.
• Describe the actions, know examples and explain working of the agonist spectrum
• Describe examples of indirect and direct acting agonists.
• Understand how an enzyme works incl. types of blocking – amount of product
• Describe the role of enzymes as targets of psychotropic drugs.
• Understand the role of Cytochrome P450 drug metabolizing enzymes
• Describe the role of ligand-gated ion channels and voltage-sensitive ion channels.
• Describe the role of agonist spectrum and PAM & NAM on ligand-gated ion channels including activity
• Understand excitation-secretion coupling, through opening or closing of VSSC & VSCC
• Know that GABA and acetylcholine act upon ligand-gated ion channels.
• Remember what an action potential is and how it works with ions
• Describe that VSCC are involved in smooth muscle contraction, and blood pressure.
• Describe that VSCC are involved in releasing NT from synaptic vesicles into the synaptic cleft.
• Acknowledge the role of psychopharmaca in blocking VSCC in lowering blood pressure, and reduce
excessive neurotransmission, such as pain, seizures, mania or anxiety.
Stof
Psychofarmaca hebben meestal invloed op de receptoren en neurotransmitters. Bij een aantal
aandoeningen is er het uitgangspunt dat er iets mis is met de signaaloverdracht/neurotransmissie.
Medicatie kan dit verbeteren of verslechteren. Hoe gaan signalen van de ene naar de andere plek in je
hersenen en rest van het lichaam? Er is een actiepotentiaal die wordt doorgegeven van
de ene naar de andere zenuwcel. Betrokken zijn:
• Zenuwcellen
• Neurotransmitters
• Receptoren
• Signaaltransductie paden
• Similar basic types
1
,Neurotransmitters worden afgegeven op bepaalde stoffen. Deze hebben effecten op de volgende cel zoals
een neuron (zenuwcel). Iets = ligand kan binden aan receptoren waardoor er iets gebeurt in een cel: ionen
of eiwitten kunnen bv. hierdoor wel of niet in de cel. Een neurotransmitter komt aan bij een volgende cel dat
kan binden aan de receptor. Dit noem je de first messenger (ligand die bindt aan de receptor). Dit kan
verschillende effecten hebben zoals het activeren van andere eiwitten.
Veel receptoren (maar niet alle) werken volgens het g-protein
linked/coupled receptor. Een g-protein wordt geactiveerd door
de first messenger. Wat er vervolgens gebeurt is afhankelijk van
verschillende factoren (type cel, type receptor, type ligand). Elke
ligand heeft een eigen type receptor. De g-protein kan er bv. voor
zorgen dat een ander stofje geactiveerd wordt. Het kan ook voor
ervoor zorgen dat er dingen veranderen in het DNA bv. er worden meer of minder
genen afgelezen. Het is een algemeen principe, daarom ook veel medicatie die
werkt op dit principe. Signaaltransductie pathway of cascade: wanneer een stofje is gebonden aan een
receptor, gebeurt er iets. Hierdoor kunnen er verschillende dingen gebeuren. De verschillen in de
intracellulaire responses zijn afhankelijk van het celtype
First messenger Second messenger
Ligand bindt aan receptor Effect nadat ligand bindt aan receptor
Heeft effecten op KT & LT Bv. g-protein wordt geactiveerd
Link met epigenetica
Er zijn veel potentiële liganden en veel verschillende subtypen. Dit maakt 30% op
van de target van drugs. Betrokken bij o.a.:
• Stemming
• Immuunsysteem
• Cardiovasculaire systemen
Hierbij is energie betrokken. Glucose wordt omgezet in ATP = universele
energiedrager met 3 fosfaatgroepen. Een fosfaatgroep laat makkelijk los. Je krijgt
dan ADP. Je hebt ATP nodig om iets te kunnen doen zoals het activeren of remmen
van een ander stofje. Als je ATP maakt, dan wordt het geactiveerd. Als je ADP
maakt, dan wordt geïnactiveerd.
Cellen hebben verschillende typen receptoren en dus grote kans dat er meerdere
neurotransmitters kunnen binden aan een cel. Je ziet dat daardoor een versterkend effect
(sneeuwbaleffect). Een neurotransmitter kan heel snel een sterk effect hebben (bv. je eindigt
met een miljoen eindproducten). Elk stofje activeert of remt weer een ander stofje. Dit is over
het algemeen in een cel. Het gebeurt echter wel in meerdere cellen Cellen specialiseren zich
in de loop van het leven waardoor ze bv. wel reageren op dopamine, maar niet op glucose
(verschil zenuwcel vs. levercel). Je kunt dus niet van een huidcel een zenuwcel maken. Er
gebeurt dus ontzettend veel, erg complex.
2
,Bij genen zie je bv. dat een transcriptiefactor geactiveerd kan raken. De binding
hiervan bepaalt of genen wel of niet worden afgelezen. Vervolgens kan er dan een
eiwit gemaakt worden. Dit noem je turn on genes. Andersom kan ook (turn off).
Dit is dan het eindresultaat van de cascade. Je ziet dus dat er dit ontzettend veel
dingen kunnen gebeuren als een ligand bindt aan een receptor.
Enzymen (eiwitten)
Als iets kan binden aan een enzym, dan noem je het een substraat. Enzym
verandert niet, maar kan het substraat veranderen in het eindproduct. Je maakt
door middel van knippen en plakken met moleculen iets veranderen bv. een cirkel
wordt een vierkant. Enzym kan dan hetzelfde doen met een volgend substraat.
Sommige eiwitten zijn dus enzymen die substraten kunnen veranderen (code ligt
in DNA). Verschil met receptoren: receptoren zijn ontvanger en raken geactiveerd en doen verder niets aan
de vorm van het ligand. Enzymen drijven ergens rond en kunnen maar een ding doen met het substraat.
Verschil substraat en ligand: ligand bindt aan receptor, substraat bindt aan enzym.
Er zijn medicijnen die enzymen beïnvloeden, ze binden er bv. aan op de plek van het
substraat. Hierdoor kan het substraat niet binden en het enzym kan dan niet meer zijn werk
doen. Sommige substraten zitten zo in elkaar dat ze de medicatie eruit kunnen gooien of
medicatie blijft maar beperkt zitten op het enzym. Dan kan het substraat later nog binden
aan het enzym. Dit noem je reversibel. De meeste medicatie tegenwoordig zijn reversibel.
Irreversibel: enzym kan nooit meer binden aan een substraat. Je moet dan eerst nieuwe
enzymen aanmaken. Je kan dan een overdosis krijgen van het substraat, want dat kan niet
meer binden aan die enzymen. Het substraat blijft dan aanwezig.
Serotonine bindt aan mono-amine oxidase en wordt dan inactief serotonine. Als je dan het enzym blokkeert
of inhibeert, dan heb je netto meer serotonine, want dat kan niet meer binden aan het enzym. Het enzym
kan dus zijn werk minder goed doen.
Voorbeelden neurotransmitters:
1. Dopamine (mono-amine)
2. Noradrenaline (mono-amine)
3. Serotonine (mono-amine
4. Acetylcholine
5. Glutamaat
6. GABA
Mono-amine neurotransmitters zijn neurotransmitters die zijn afgeleid van een specifiek type aminozuur
zoals tyrosine. Eiwitten die je eet worden afgebroken in je lichaam tot aminozuren. Deze aminozuren
kunnen gebruikt worden om een neurotransmitter te vormen. Je hebt hier verschillende voorbeelden van:
• Histamine
• Catecholaminen
o Dopamine
o Noradrenaline
o Adrenaline
• Tryptaminen zoals tryptofaan
o Serotonine (5HT)
o Melatonine
3
, Productie van serotononine
Je hebt 2 enzymen die tryptofaan omzetten in serotonine. De transporter zorgt er vervolgens
voor dat serotonine in een blaasje terechtkomt. Een gedeelte van de serotonine wordt terug
opgenomen in de cel (recyclen). Serotonine wordt ook gedeeltelijk afgebroken binnen en
buiten de cel. SSRI’s zorgen ervoor dat het recycle proces minder goed uitgevoerd kan
worden. De SSRI neemt de plek van serotonine in op de transporter. Hierdoor blijft er netto
meer serotonine over in de synaps in de eerste fase. Dit proces wordt verder uitgelegd in het
college 3.
Reuptake transporters
Zijn eiwitten die in een membraan zitten die kunnen binden aan een neurotransmitter. Vervolgens
transporteren ze een gedeelte van de neurotransmitter terug de cel in. Je recyclet dus de
neurotransmitters. Hierdoor hoeft de cel minder nieuwe neurotransmitters aan te maken en deze in een
blaasje te stoppen. Deze transporters zijn redelijk specifiek voor een neurotransmitter. Dopamine en
noradrenaline lijken redelijk op elkaar, dus receptor voor (nor)adrenaline kan ook dopamine opnemen en
vice versa. Dit noem je cross responsitivity. De energie hiervoor komt van de natriumkaliumpomp.
• SERT = serotonine transporter
• NET = noradrenaline (norepinephrine) transporter
• DAT = dopamine transporter
Je hebt ook transporters die blaasjes met een NT transporteren. Dit zijn de
vesiculaire transporters. Het maakt dan niet uit welke neurotransmitter er in
het blaasje zit. Hierdoor kan het niet meer afgebroken worden.
• VMAT2 = vesicular mono-amine transporters
o
Serotonine
o
Dopamine
o
Noradrenaline
• VachT voor acetylcholine
• VIAAT = vesicular inhibitory amino acid transporter
o GABA
• VgluT voor glutamaat
Agonist spectrum
Op het moment dat er geen ligand bindt aan de receptor, kan het zijn dat er toch nog baseline activiteit =
constitutive activity plaatsvindt. Dit is niet overal het geval. De NA/SE receptoren worden geactiveerd door
de neurotransmitter dat het natuurlijke ligand is. Een ligand die bindt aan de receptor, verandert de functie
van die receptor waardoor er een fysiologische reactie kan plaatsvinden. In dit geval is het ligand dus een
agonist.
(Full) Agonist Antagonist Partiële Agonist Inverse agonist
Ligand bindt aan Ligand bindt aan receptor Ligand bindt aan receptor en heeft Ligand bindt aan receptor
receptor: maximaal en doet niks een gedeeltelijk agonistisch en waardoor je geen effect
effect gedeeltelijk antagonistisch effect hebt
Je zet het licht aan Je hebt wel constitutive Je zet het licht gedimd aan Ook de constitutive activity
activity, maar licht is uit valt weg
Bv. SE bindt aan Antagonist bindt aan SE Kan de harde randjes van Groter negatief effect dan
SE-receptor receptor waardoor SE niet medicatie eraf halen antagonist
kan binden
4
, Ionkanalen
De besproken principes kun je ook toepassen op ionkanalen. Dit zijn receptoren die
ionen de cel in- of uitlaten. Denk aan natrium (sodium), kalium (potassium), calcium en
chloride. Hiervan is chloride het enigste negatief geladen. Ion channel linked: ze
hebben een ligand nodig die bindt aan het kanaal om open of dicht te gaan. Dit zijn bv.
glutamaat en acetylcholine. Het ionkanaal gaat dus open of dicht na binding aan een
ligand. Van serotonine heb je verschillende varianten. Een variant hiervan kan een
ionkanaal openen of sluiten. Ook bij ionkanaal heb je de constitutive activity. Een ligand
kan het kanaal volledig openzetten. Als een ionkanaal een tijdje openstaat, wordt hij
insensitief. Hij kan dan niet meer ionen opnemen (hij heeft even
pauze nodig). Een ionkanaal kan ook inactief worden (zit op slot).
Ionkanalen werken dus anders dan liganden en receptoren. Je
hebt hierbij niet de cascade van de effecten.
Allosterische modulatie
Er zijn moleculen die kunnen binden aan een ionkanaal die op een
andere plek (allosterisch) binden dan een ligand. In hun eentje zorgen
ze niet voor activiteit. Ze zorgen ervoor dat als het ligand bindt, er een
versterkend (PAM) of remmend effect (NAM) plaatsvindt. Het kanaal
gaat bv. verder open staan, waardoor er nog meer ionen doorheen
komen. Een voorbeeld hiervan is het medicijn benzodiazepine (college
4). Als GABA bindt aan de ionkanaal voor chloride, dan zorgt
benzodiazepine ervoor dat er nog meer chloride binnenkomt = PAM.
Chloride is negatief geladen, hierdoor wordt de zenuwcel nog negatiever (bv. van -70 naar -80). Hierdoor
neemt de kans op een actiepotentiaal af. GABA heeft dus een inhiberend effect en zorgt ervoor dat cellen
iets rustiger worden.
Ionkanalen en voltage
Sommige ionkanalen zijn niet afhankelijk van liganden, maar van elektrische
spanning (voltage-sensitieve ionkanalen). Om geactiveerd te raken, is er een
verandering in elektrische spanning op het membraan nodig. 2 types:
Voltage-sensitive sodium channel (VSCC) Voltage-sensitive calcium channel (VSCC)
Door de VSSC komt er meer natrium/sodium in de cel. Ionkanaal open – calcium naar binnen
Medicijnen zoals verdovingen blokkeren dit kanaal Blaasjes met glutamaat komen vrij – afgifte glutamaat
Signaal wordt niet meer doorgegeven – geen pijn Kun je remmen met gabapentine en pregabaline
5
,College 2: Farmacokinetiek
Leerdoelen
• Describe different means of absorption, and the association with bioavailability.
• Explain the meaning and describe the processes of ADME
• Describe physiological factors that can alter each of the processes of ADME.
• Explain how bioavailability can impact drug response and product selection.
• Compare the roles of passive diffusion and carrier-mediated transport in drug absorption.
• Explain two types of drug interaction and they might affect drug response and safety.
• Understand the role of enzymes, cytochrome P450 (CYP450) proteins, carrier proteins, and carrier-
mediated transport in absorption, distribution, metabolism, and excretion.
Farmacodynamiek = wat doet het medicijn of de drugs met je lichaam. Farmacokinetiek = wat doet het
lichaam met het medicijn of de drugs. Hierbij zijn de principes van ADME betrokken.
• A = Absorptie
• D = Distributie
• M = Metabolisme
• E = Excretie/Eliminatie
Het niveau van medicijnen in het lichaam wordt vaak in het bloedplasma gemeten. De rode
heeft een late piek: het duurt een lange tijd voordat het goed meetbaar is in het bloed. Dan is de kans groot
dat het een orale toediening is. De groene heeft meteen een piek in het plasma; dan bevat het een
toediening direct in de ader. Na de piek daalt de concentratie weer. Dit
komt omdat het medicijn wordt verspreid in het hele lichaam. Vervolgens
wordt het afgebroken.
Absorptie (hoe komt de drug in het lichaam)
• Enteraal: slokdarm, via het maagdarmkanaal.
o Oraal of per os (P.O.): via de mond
o Orodispergeerbaar:
- Vallen uiteen in de mond.
- Hierdoor heeft het geen zin om het met water in te nemen
• Sublinguaal/bucaal/rectaal:
o Onder de tong zoals een spray.
- Lost daar meteen op.
- Mondholte heeft een eigen bloedsysteem die anders is dan het maagdarmkanaal.
- Deze bloedbanen gaan niet eerst via de lever i.t.t. oraal en gaat meteen naar het hart
o Hetzelfde geldt voor het rectum
• Topicaal/transdermaal:
o Via de huid
o Ogen
o Neus
o Oren
o Longen (inhaleren)
- Heel effectief
- Groot oppervlak longen - snelle opname in het bloed
o Rectum
- Zie sublinguaal/bucaal/rectaal
6
, o Vagina
o Blaas
• Parenteraal:
o Intravenous
o Intramuscular
o Subcutaan: onder de huid
- Vaak met hormonen en insuline
o Intra-arterial
o Intra-articulair: in een gewricht.
- Bij reuma
Je hersenen liggen ook in een vloeistof ter bescherming: cerebrospinale
vloeistof (CSF). Je kunt ook in het ruggenmerg prikken. Hier heb je 2 wijzen
van:
Epiduraal = in subdurale cavity Intrathecaal = in subarachnoïdale cavity
Nog niet in BBB Wel in de BBB
Duurt langer voordat het wordt opgenomen Snelle opname en weer uitgewerkt
Effect houdt langer aan voordat het uitwerkt Lokaler en betere timing
Hoger risico op infecties – speciale training nodig om dit te geven
Toediening
Is afhankelijk van:
• Zuurgraad van het gebied waar je het toedient.
• Acidity = de mate waarin het medicijn makkelijk opgenomen kan worden.
• Lipophylic en lipophobic ook een rol.
o Medicijnen die via de huid opgenomen worden zijn lipophylic en hydrophobic.
o Orale medicatie zijn vaak hydrophilic en lipophobic
Therapeutisch gebied
• Tmax: hoelang duurt het voordat de maximale concentratie meetbaar is in
het bloed
• Cmax: maximale concentratie in het bloed
• Therapeutisch gebied: medicijn heeft een voordelige werking
• Toxisch gebied: je hebt dan te veel ingenomen, dan krijg je last van
bijwerkingen. Het wordt giftig e.d.
• Subtherapeutisch gebied: je hebt niet genoeg ingenomen dat het ook een effect heeft.
Deze gebieden verschillen per medicijn, per persoon en per toedieningswijze. Hetzelfde geldt voor de tijd
van opname in het lichaam:
• Drankjes of vloeistoffen worden sneller opgenomen
• Tabletten: duren langer
• Tablet met gereguleerde werking:
o Het duurt langer voordat het werkt omdat het langzamer
uitvalt.
o Het werkt dus langer door.
De hoeveelheid stof die je lichaam binnenkrijgt is in alle gevallen
hetzelfde in dit voorbeeld bij dezelfde dosis. De toedieningswijze
bepaalt echter wel de Cmax en Tmax. De Cmax kan lager zijn,
maar het werkt wel langer duur. Hierdoor is de concentratie
uiteindelijk gelijk.
7
,Distributie (Waar gaat het heen)
Compartimenten van distributie
• Bloed:
• Extracellulaire ruimte: tussen de cellen.
o Kan daar terechtkomen via het bloed.
o Dit is een bepaalde vloeistof
• Intracellulaire ruimte: andere vloeistof in de cel dan buiten de cel
• Vet: hier kunnen ook veel stoffen zich gaan opstapelen.
• Totale hoeveelheid water
• CSF
• Lymfestelsel
o Verzamelt al de vloeistoffen dat tussen cellen zit
Sommige stoffen hebben een voorkeur voor een bepaald compartiment of organen, maar er zijn ook
stoffen die overal goed terecht kunnen. Als het niet in het bloed zit (kun je meten), dan moet het ergens
anders te vinden zijn. Waar het dan zit is afhankelijk van:
• Carrier protein (vooral wateroplosbare stoffen)
• Zuurgraad
• Oplosbaarheid in vet
Deze systemen zijn allemaal betrokken bij de distributie van het medicijn door het gehele lichaam.
Afhankelijk van de chemische en fysieke eigenschappen van het medicijn, wordt het gebonden aan eiwitten
of opgelost in lichaamsvet. Dit vertraagt het proces van aankomen op plek van bestemming, metabolisme
en excretie. Kenmerken van het medicijn bepalen ook of het wel of niet door de BBB (bloed brain barrière)
kan.
P-glycoprotein is een membraaneiwit die ervoor zorgt dat er minder stoffen worden
opgenomen in de cel. Die gooit vreemde stoffen de cel weer uit. Je neemt dan minder van
het medicijn op. Deze zit in de cellaag van je:
• Maagdarmkanaal
• Lever
• Bijnieren
• Endotheel cellen
• BBB
Je kunt hiervoor ook een inhibitor geven. Hierdoor kun je medicijn beter opnemen. Als je veel van het P-
glycoprotein hebt, dan werken medicijnen dus minder goed. Dit geldt niet voor alle medicijnen. BBB =
speciaal laagje neuronen rondom bloedvaten. Stoffen komen hierdoor minder goed het bloed binnen, geldt
niet voor stoffen die heel goed in vet oplosbaar zijn of barrières kunnen omzeilen. Voorbeelden: nicotine,
alcohol en hormonen (lichaamseigen stof).
Orale toediening
Het gaat via het maagdarmkanaal (incl. slokdarm, alvleesklier en mild) via de poortader naar de lever toe.
Daarna komt het in de algemene circulatie van het bloed. In de poortader heb je dus een hogere
concentratie van het medicijn dan in de rest van de bloedsomloop. Dit komt omdat na de poortader de lever
8
, al aan de slag gaat met de klaring zodat een gedeelte via ontlasting het lichaam kan verlaten. Het kan dan
ook weer terug terechtkomen in de lever. Ook de nieren zijn betrokken bij de eliminatie/excretie. Je kunt
medicijnen ook direct in de bloedsomloop brengen zodat de eerste passage van de lever wordt omzeild:
• Spierweefsel
• Huid
• Longen
• Slijmvlies van de mond
• Slimvlies van het rectum
Hepatic = acting on or occuring in the liver. Renal/nephron = related to the kidney.
First-pass effect: Gastro-intestinaal and hepatic presystemic
In de maag zit p-glucoprotein. Hierdoor wordt maar 30% van het medicijn vanuit de maag in de bloedbaan
opgenomen. Het komt dan in de lever terecht. Ook hier zit de p-glucoprotein. Dit zorgt ervoor dat nog maar
15% in de algemene circulatie terecht komt. Dit is het effect van de eerste passage. P-glucoprotein zorgt
ervoor dat medicijnen niet in de cel worden opgenomen, maar gaat weer terug naar de maag of lever. De
CYP is een enzymfamilie dat iets omzet. Elk type werkt op andere medicijnen en drugs. Er zitten
genetische en geslachtsverschillen in het aantal en de effectiviteit van de enzymen. Dit heeft gevolgen voor
ADME + therapeutische dosering. Als je veel/effectieve CYP-enzymen hebt, dan is het medicijn snel
uitgescheiden, waardoor je mogelijk meer nodig hebt van het medicijn. Als je slow metabolizer bent, dan
duurt de omzetting en klaring langer. Hierdoor is het medicijn langer aanwezig in het lichaam en heb je
mogelijk een lagere dosering nodig.
Volume of distribution
Na toediening van een intraveneuze bolus kan de concentratie van de drug in de bloedbaan worden
gemeten. Doe je aan de hand van het volume van de distributie (Vd). Dit is de hoeveelheid stof die niet
meer te meten is in de bloedbaan vs. in het bloed. Deze hoeveelheid stof bevindt zich dus buiten het bloed
(maar waar dan?). Het is daarmee ook een grove maat hoe makkelijk een stof zich verspreid over het
lichaam. Stel, je hebt nog maar 1 unit in het bloed. Dan zitten 99 units ergens anders in het lichaam. Dan
heb je een hoge volume of distribution, want veel units nodig om de hoeveelheid in het bloed te kunnen
meten. Bij een laag Vd blijven stoffen langer aanwezig in de bloedbaan, je hebt dus minder extra units
nodig om de hoeveelheid stof in het bloed te kunnen meten. Als beginpunt kunnen ze wel een hoog Vd
hebben (bv. als het stofje oraal wordt ingenomen).
Vd <0.2 l/kg Vd 0.2-0.7 l/kg Vd > 0.7 l/kg
Substantie zit vooral in het bloed Substantie zit vooral in de extra- Substantie zit vooral in het totale
cellulaire vloeistof lichaamswater, relatief weinig in bloed
Vb. insuline en aspirine Vb. ethanol Vb. morfine en fluoxetine
De Vd is afhankelijk van verschillende condities:
• Leeftijd:
o Hoe ouder je wordt, hoe minder vloeistof
• Zwangerschap:
o Je hebt een extra compartiment waar medicijnen naartoe kunnen
• Ziekte
• Hoeveelheid eiwit dat bindt aan het medicijn
9
, • Hoeveelheid vet
Dit heeft consequenties voor de dosis die je moet geven. De Vd heeft dus invloed op de therapeutische
dosis.
Metabolisme (Hoe wordt het afgebroken?)
Is het omzetten van lichaamsvreemde stofjes. Deze hebben vaak wel kenmerken
waar het lichaam iets mee kan. Xenobiotic metabolisme is de biochemische
modificatie van farmaceutische substanties meestal door gespecialiseerde
enzymsystemen. Enzymen = een eiwit die als katalysator een specifieke
biochemische reactie teweegbrengt. CYP450 is de grootste groep enzymen die
is betrokken bij het afbreken en inactiveren van drugs. Deze katalyseren de
oxidatie van organische substanties door bv. een zuurstofgroep te binden aan de
drug. De substraten van CYP zijn metabolische intermediaten zoals lipiden,
steroïden (hormonen), toxinen en drugs. De meeste drugs worden direct
gedeactiveerd of door excretie. Veel substanties worden geactiveerd door CYP om de actieve
componenten te kunnen vormen. Afbraak gaat in meerdere kleine stappen.
CYP3A4 = een voorbeeld van een CYP-enzym. Kan goed lichaamsvreemde stoffen
omzetten. Grapefruit kan dit enzym remmen. Hierdoor mag je geen grapefruit(sap) gebruiken
bij bepaalde medicijnen omdat de concentratie langer aanwezig blijft in het lichaam. CYP2DS:
Heeft te maken met metabolisme en eliminatie. Hoe efficiënt dit gaat verschilt tussen mensen
(genetisch). Je hebt slow en fast metabolizers. Je moet hier rekening mee houden als je een
medicijn voorschrijft. Metabolisme vindt gedeeltelijk plaats in de lever. De stoffen die niet zo
goed in water opgelost kunnen worden, worden door de galblaas opgenomen. Gal zorgt
ervoor dat vetachtige stoffen kleiner worden gemaakt, waardoor ze makkelijker worden opgenomen. Via de
galblaas kan gal ook terechtkomen in de darmen om te worden uitgescheiden.
Metabolisme fase 1
Het omzetten van een medicijn in iets anders. Je gaat bv. ervoor zorgen dat het stofje makkelijker
oplosbaar wordt in water. Het voordeel hiervan is dat het makkelijker uitgescheiden kan worden met de
urine via de nieren. Het wordt meer reactief. Dit kan op verschillende manieren:
Oxidatie Reductie Hydrolyse Hydroxylatie
Verlies van elektronen Krijgen van elektronen Water toevoegen Toevoegen van een OH-groep
Oxidatie + door een molecuul, Oxidatie – door een Hierdoor splijten de Is een specifieke oxidatie
atoom of ion molecuul, atoom of ion chemische bonden vorm
Metabolisme fase 2
Conjugatie: je voegt iets toe waardoor wateroplosbaarheid nog sterker wordt. Klaring door nieren gaat nog
beter. Het kan ook via de lever en gal in het maagdarmkanaal terechtkomen en zo worden uitgescheiden.
Hiervoor kun je gebruiken:
• Glutathione (GSH)
• Sulfaat
• Glycine
• Glucoronic acid
Andere enzymen die zijn betrokken bij het omzetten van stoffen (biotransformatie) zijn
bv.
• Mono-amine oxidase (MAO).
o Dit inactiveert serotonine, noradrenaline en dopamine.
• COMT = catechol-O-methyltransferase:
o Catecholaminen zoals dopamine, (nor)adrenaline worden afgebroken.
10
Tentamen: verwacht kennis- en inzichtvragen over figuren met bijschrift
College 1: Introductie
Leerdoelen
• Know the six classic neurotransmitters.
• Understand classic, retrograde and volume neurotransmission.
• Understand how ‘volume transmission’ can activate or inhibit not only postsynaptic receptors
• Describe excitation-secretion coupling.
• Describe the four key signal transduction cascades.
• Understand and describe activate gene expression or turn on phosphoproteins including timing
• Describe the main actions of kinases and phosphatases.
• Understand the delayed processing of a postsynaptic signal to gene transcription
• Describe the role of gene activation and gene silencing on protein production
• Describe where in the cell the transmembrane and vesicular transporters are located.
• Reproduce the names of the vesicular transporters, and their ligands.
• Reproduce the names of the synaptic reuptake transporters, their ligands, main
antidepressants, and stimulants that act on them.
• Explain the immediate consequences of blocking uptake receptors.
• Acknowledge the dose-dependent selectivity of the reuptake receptors.
• Acknowledge that about 1/3 of the prescribed psychotropic drugs act on one or more of the three
monoamine receptors.
• Describe the role of G-protein linked receptors on signal transduction and chemical neurotransmission.
• Understand the concept of constitutive activity.
• Describe the actions, know examples and explain working of the agonist spectrum
• Describe examples of indirect and direct acting agonists.
• Understand how an enzyme works incl. types of blocking – amount of product
• Describe the role of enzymes as targets of psychotropic drugs.
• Understand the role of Cytochrome P450 drug metabolizing enzymes
• Describe the role of ligand-gated ion channels and voltage-sensitive ion channels.
• Describe the role of agonist spectrum and PAM & NAM on ligand-gated ion channels including activity
• Understand excitation-secretion coupling, through opening or closing of VSSC & VSCC
• Know that GABA and acetylcholine act upon ligand-gated ion channels.
• Remember what an action potential is and how it works with ions
• Describe that VSCC are involved in smooth muscle contraction, and blood pressure.
• Describe that VSCC are involved in releasing NT from synaptic vesicles into the synaptic cleft.
• Acknowledge the role of psychopharmaca in blocking VSCC in lowering blood pressure, and reduce
excessive neurotransmission, such as pain, seizures, mania or anxiety.
Stof
Psychofarmaca hebben meestal invloed op de receptoren en neurotransmitters. Bij een aantal
aandoeningen is er het uitgangspunt dat er iets mis is met de signaaloverdracht/neurotransmissie.
Medicatie kan dit verbeteren of verslechteren. Hoe gaan signalen van de ene naar de andere plek in je
hersenen en rest van het lichaam? Er is een actiepotentiaal die wordt doorgegeven van
de ene naar de andere zenuwcel. Betrokken zijn:
• Zenuwcellen
• Neurotransmitters
• Receptoren
• Signaaltransductie paden
• Similar basic types
1
,Neurotransmitters worden afgegeven op bepaalde stoffen. Deze hebben effecten op de volgende cel zoals
een neuron (zenuwcel). Iets = ligand kan binden aan receptoren waardoor er iets gebeurt in een cel: ionen
of eiwitten kunnen bv. hierdoor wel of niet in de cel. Een neurotransmitter komt aan bij een volgende cel dat
kan binden aan de receptor. Dit noem je de first messenger (ligand die bindt aan de receptor). Dit kan
verschillende effecten hebben zoals het activeren van andere eiwitten.
Veel receptoren (maar niet alle) werken volgens het g-protein
linked/coupled receptor. Een g-protein wordt geactiveerd door
de first messenger. Wat er vervolgens gebeurt is afhankelijk van
verschillende factoren (type cel, type receptor, type ligand). Elke
ligand heeft een eigen type receptor. De g-protein kan er bv. voor
zorgen dat een ander stofje geactiveerd wordt. Het kan ook voor
ervoor zorgen dat er dingen veranderen in het DNA bv. er worden meer of minder
genen afgelezen. Het is een algemeen principe, daarom ook veel medicatie die
werkt op dit principe. Signaaltransductie pathway of cascade: wanneer een stofje is gebonden aan een
receptor, gebeurt er iets. Hierdoor kunnen er verschillende dingen gebeuren. De verschillen in de
intracellulaire responses zijn afhankelijk van het celtype
First messenger Second messenger
Ligand bindt aan receptor Effect nadat ligand bindt aan receptor
Heeft effecten op KT & LT Bv. g-protein wordt geactiveerd
Link met epigenetica
Er zijn veel potentiële liganden en veel verschillende subtypen. Dit maakt 30% op
van de target van drugs. Betrokken bij o.a.:
• Stemming
• Immuunsysteem
• Cardiovasculaire systemen
Hierbij is energie betrokken. Glucose wordt omgezet in ATP = universele
energiedrager met 3 fosfaatgroepen. Een fosfaatgroep laat makkelijk los. Je krijgt
dan ADP. Je hebt ATP nodig om iets te kunnen doen zoals het activeren of remmen
van een ander stofje. Als je ATP maakt, dan wordt het geactiveerd. Als je ADP
maakt, dan wordt geïnactiveerd.
Cellen hebben verschillende typen receptoren en dus grote kans dat er meerdere
neurotransmitters kunnen binden aan een cel. Je ziet dat daardoor een versterkend effect
(sneeuwbaleffect). Een neurotransmitter kan heel snel een sterk effect hebben (bv. je eindigt
met een miljoen eindproducten). Elk stofje activeert of remt weer een ander stofje. Dit is over
het algemeen in een cel. Het gebeurt echter wel in meerdere cellen Cellen specialiseren zich
in de loop van het leven waardoor ze bv. wel reageren op dopamine, maar niet op glucose
(verschil zenuwcel vs. levercel). Je kunt dus niet van een huidcel een zenuwcel maken. Er
gebeurt dus ontzettend veel, erg complex.
2
,Bij genen zie je bv. dat een transcriptiefactor geactiveerd kan raken. De binding
hiervan bepaalt of genen wel of niet worden afgelezen. Vervolgens kan er dan een
eiwit gemaakt worden. Dit noem je turn on genes. Andersom kan ook (turn off).
Dit is dan het eindresultaat van de cascade. Je ziet dus dat er dit ontzettend veel
dingen kunnen gebeuren als een ligand bindt aan een receptor.
Enzymen (eiwitten)
Als iets kan binden aan een enzym, dan noem je het een substraat. Enzym
verandert niet, maar kan het substraat veranderen in het eindproduct. Je maakt
door middel van knippen en plakken met moleculen iets veranderen bv. een cirkel
wordt een vierkant. Enzym kan dan hetzelfde doen met een volgend substraat.
Sommige eiwitten zijn dus enzymen die substraten kunnen veranderen (code ligt
in DNA). Verschil met receptoren: receptoren zijn ontvanger en raken geactiveerd en doen verder niets aan
de vorm van het ligand. Enzymen drijven ergens rond en kunnen maar een ding doen met het substraat.
Verschil substraat en ligand: ligand bindt aan receptor, substraat bindt aan enzym.
Er zijn medicijnen die enzymen beïnvloeden, ze binden er bv. aan op de plek van het
substraat. Hierdoor kan het substraat niet binden en het enzym kan dan niet meer zijn werk
doen. Sommige substraten zitten zo in elkaar dat ze de medicatie eruit kunnen gooien of
medicatie blijft maar beperkt zitten op het enzym. Dan kan het substraat later nog binden
aan het enzym. Dit noem je reversibel. De meeste medicatie tegenwoordig zijn reversibel.
Irreversibel: enzym kan nooit meer binden aan een substraat. Je moet dan eerst nieuwe
enzymen aanmaken. Je kan dan een overdosis krijgen van het substraat, want dat kan niet
meer binden aan die enzymen. Het substraat blijft dan aanwezig.
Serotonine bindt aan mono-amine oxidase en wordt dan inactief serotonine. Als je dan het enzym blokkeert
of inhibeert, dan heb je netto meer serotonine, want dat kan niet meer binden aan het enzym. Het enzym
kan dus zijn werk minder goed doen.
Voorbeelden neurotransmitters:
1. Dopamine (mono-amine)
2. Noradrenaline (mono-amine)
3. Serotonine (mono-amine
4. Acetylcholine
5. Glutamaat
6. GABA
Mono-amine neurotransmitters zijn neurotransmitters die zijn afgeleid van een specifiek type aminozuur
zoals tyrosine. Eiwitten die je eet worden afgebroken in je lichaam tot aminozuren. Deze aminozuren
kunnen gebruikt worden om een neurotransmitter te vormen. Je hebt hier verschillende voorbeelden van:
• Histamine
• Catecholaminen
o Dopamine
o Noradrenaline
o Adrenaline
• Tryptaminen zoals tryptofaan
o Serotonine (5HT)
o Melatonine
3
, Productie van serotononine
Je hebt 2 enzymen die tryptofaan omzetten in serotonine. De transporter zorgt er vervolgens
voor dat serotonine in een blaasje terechtkomt. Een gedeelte van de serotonine wordt terug
opgenomen in de cel (recyclen). Serotonine wordt ook gedeeltelijk afgebroken binnen en
buiten de cel. SSRI’s zorgen ervoor dat het recycle proces minder goed uitgevoerd kan
worden. De SSRI neemt de plek van serotonine in op de transporter. Hierdoor blijft er netto
meer serotonine over in de synaps in de eerste fase. Dit proces wordt verder uitgelegd in het
college 3.
Reuptake transporters
Zijn eiwitten die in een membraan zitten die kunnen binden aan een neurotransmitter. Vervolgens
transporteren ze een gedeelte van de neurotransmitter terug de cel in. Je recyclet dus de
neurotransmitters. Hierdoor hoeft de cel minder nieuwe neurotransmitters aan te maken en deze in een
blaasje te stoppen. Deze transporters zijn redelijk specifiek voor een neurotransmitter. Dopamine en
noradrenaline lijken redelijk op elkaar, dus receptor voor (nor)adrenaline kan ook dopamine opnemen en
vice versa. Dit noem je cross responsitivity. De energie hiervoor komt van de natriumkaliumpomp.
• SERT = serotonine transporter
• NET = noradrenaline (norepinephrine) transporter
• DAT = dopamine transporter
Je hebt ook transporters die blaasjes met een NT transporteren. Dit zijn de
vesiculaire transporters. Het maakt dan niet uit welke neurotransmitter er in
het blaasje zit. Hierdoor kan het niet meer afgebroken worden.
• VMAT2 = vesicular mono-amine transporters
o
Serotonine
o
Dopamine
o
Noradrenaline
• VachT voor acetylcholine
• VIAAT = vesicular inhibitory amino acid transporter
o GABA
• VgluT voor glutamaat
Agonist spectrum
Op het moment dat er geen ligand bindt aan de receptor, kan het zijn dat er toch nog baseline activiteit =
constitutive activity plaatsvindt. Dit is niet overal het geval. De NA/SE receptoren worden geactiveerd door
de neurotransmitter dat het natuurlijke ligand is. Een ligand die bindt aan de receptor, verandert de functie
van die receptor waardoor er een fysiologische reactie kan plaatsvinden. In dit geval is het ligand dus een
agonist.
(Full) Agonist Antagonist Partiële Agonist Inverse agonist
Ligand bindt aan Ligand bindt aan receptor Ligand bindt aan receptor en heeft Ligand bindt aan receptor
receptor: maximaal en doet niks een gedeeltelijk agonistisch en waardoor je geen effect
effect gedeeltelijk antagonistisch effect hebt
Je zet het licht aan Je hebt wel constitutive Je zet het licht gedimd aan Ook de constitutive activity
activity, maar licht is uit valt weg
Bv. SE bindt aan Antagonist bindt aan SE Kan de harde randjes van Groter negatief effect dan
SE-receptor receptor waardoor SE niet medicatie eraf halen antagonist
kan binden
4
, Ionkanalen
De besproken principes kun je ook toepassen op ionkanalen. Dit zijn receptoren die
ionen de cel in- of uitlaten. Denk aan natrium (sodium), kalium (potassium), calcium en
chloride. Hiervan is chloride het enigste negatief geladen. Ion channel linked: ze
hebben een ligand nodig die bindt aan het kanaal om open of dicht te gaan. Dit zijn bv.
glutamaat en acetylcholine. Het ionkanaal gaat dus open of dicht na binding aan een
ligand. Van serotonine heb je verschillende varianten. Een variant hiervan kan een
ionkanaal openen of sluiten. Ook bij ionkanaal heb je de constitutive activity. Een ligand
kan het kanaal volledig openzetten. Als een ionkanaal een tijdje openstaat, wordt hij
insensitief. Hij kan dan niet meer ionen opnemen (hij heeft even
pauze nodig). Een ionkanaal kan ook inactief worden (zit op slot).
Ionkanalen werken dus anders dan liganden en receptoren. Je
hebt hierbij niet de cascade van de effecten.
Allosterische modulatie
Er zijn moleculen die kunnen binden aan een ionkanaal die op een
andere plek (allosterisch) binden dan een ligand. In hun eentje zorgen
ze niet voor activiteit. Ze zorgen ervoor dat als het ligand bindt, er een
versterkend (PAM) of remmend effect (NAM) plaatsvindt. Het kanaal
gaat bv. verder open staan, waardoor er nog meer ionen doorheen
komen. Een voorbeeld hiervan is het medicijn benzodiazepine (college
4). Als GABA bindt aan de ionkanaal voor chloride, dan zorgt
benzodiazepine ervoor dat er nog meer chloride binnenkomt = PAM.
Chloride is negatief geladen, hierdoor wordt de zenuwcel nog negatiever (bv. van -70 naar -80). Hierdoor
neemt de kans op een actiepotentiaal af. GABA heeft dus een inhiberend effect en zorgt ervoor dat cellen
iets rustiger worden.
Ionkanalen en voltage
Sommige ionkanalen zijn niet afhankelijk van liganden, maar van elektrische
spanning (voltage-sensitieve ionkanalen). Om geactiveerd te raken, is er een
verandering in elektrische spanning op het membraan nodig. 2 types:
Voltage-sensitive sodium channel (VSCC) Voltage-sensitive calcium channel (VSCC)
Door de VSSC komt er meer natrium/sodium in de cel. Ionkanaal open – calcium naar binnen
Medicijnen zoals verdovingen blokkeren dit kanaal Blaasjes met glutamaat komen vrij – afgifte glutamaat
Signaal wordt niet meer doorgegeven – geen pijn Kun je remmen met gabapentine en pregabaline
5
,College 2: Farmacokinetiek
Leerdoelen
• Describe different means of absorption, and the association with bioavailability.
• Explain the meaning and describe the processes of ADME
• Describe physiological factors that can alter each of the processes of ADME.
• Explain how bioavailability can impact drug response and product selection.
• Compare the roles of passive diffusion and carrier-mediated transport in drug absorption.
• Explain two types of drug interaction and they might affect drug response and safety.
• Understand the role of enzymes, cytochrome P450 (CYP450) proteins, carrier proteins, and carrier-
mediated transport in absorption, distribution, metabolism, and excretion.
Farmacodynamiek = wat doet het medicijn of de drugs met je lichaam. Farmacokinetiek = wat doet het
lichaam met het medicijn of de drugs. Hierbij zijn de principes van ADME betrokken.
• A = Absorptie
• D = Distributie
• M = Metabolisme
• E = Excretie/Eliminatie
Het niveau van medicijnen in het lichaam wordt vaak in het bloedplasma gemeten. De rode
heeft een late piek: het duurt een lange tijd voordat het goed meetbaar is in het bloed. Dan is de kans groot
dat het een orale toediening is. De groene heeft meteen een piek in het plasma; dan bevat het een
toediening direct in de ader. Na de piek daalt de concentratie weer. Dit
komt omdat het medicijn wordt verspreid in het hele lichaam. Vervolgens
wordt het afgebroken.
Absorptie (hoe komt de drug in het lichaam)
• Enteraal: slokdarm, via het maagdarmkanaal.
o Oraal of per os (P.O.): via de mond
o Orodispergeerbaar:
- Vallen uiteen in de mond.
- Hierdoor heeft het geen zin om het met water in te nemen
• Sublinguaal/bucaal/rectaal:
o Onder de tong zoals een spray.
- Lost daar meteen op.
- Mondholte heeft een eigen bloedsysteem die anders is dan het maagdarmkanaal.
- Deze bloedbanen gaan niet eerst via de lever i.t.t. oraal en gaat meteen naar het hart
o Hetzelfde geldt voor het rectum
• Topicaal/transdermaal:
o Via de huid
o Ogen
o Neus
o Oren
o Longen (inhaleren)
- Heel effectief
- Groot oppervlak longen - snelle opname in het bloed
o Rectum
- Zie sublinguaal/bucaal/rectaal
6
, o Vagina
o Blaas
• Parenteraal:
o Intravenous
o Intramuscular
o Subcutaan: onder de huid
- Vaak met hormonen en insuline
o Intra-arterial
o Intra-articulair: in een gewricht.
- Bij reuma
Je hersenen liggen ook in een vloeistof ter bescherming: cerebrospinale
vloeistof (CSF). Je kunt ook in het ruggenmerg prikken. Hier heb je 2 wijzen
van:
Epiduraal = in subdurale cavity Intrathecaal = in subarachnoïdale cavity
Nog niet in BBB Wel in de BBB
Duurt langer voordat het wordt opgenomen Snelle opname en weer uitgewerkt
Effect houdt langer aan voordat het uitwerkt Lokaler en betere timing
Hoger risico op infecties – speciale training nodig om dit te geven
Toediening
Is afhankelijk van:
• Zuurgraad van het gebied waar je het toedient.
• Acidity = de mate waarin het medicijn makkelijk opgenomen kan worden.
• Lipophylic en lipophobic ook een rol.
o Medicijnen die via de huid opgenomen worden zijn lipophylic en hydrophobic.
o Orale medicatie zijn vaak hydrophilic en lipophobic
Therapeutisch gebied
• Tmax: hoelang duurt het voordat de maximale concentratie meetbaar is in
het bloed
• Cmax: maximale concentratie in het bloed
• Therapeutisch gebied: medicijn heeft een voordelige werking
• Toxisch gebied: je hebt dan te veel ingenomen, dan krijg je last van
bijwerkingen. Het wordt giftig e.d.
• Subtherapeutisch gebied: je hebt niet genoeg ingenomen dat het ook een effect heeft.
Deze gebieden verschillen per medicijn, per persoon en per toedieningswijze. Hetzelfde geldt voor de tijd
van opname in het lichaam:
• Drankjes of vloeistoffen worden sneller opgenomen
• Tabletten: duren langer
• Tablet met gereguleerde werking:
o Het duurt langer voordat het werkt omdat het langzamer
uitvalt.
o Het werkt dus langer door.
De hoeveelheid stof die je lichaam binnenkrijgt is in alle gevallen
hetzelfde in dit voorbeeld bij dezelfde dosis. De toedieningswijze
bepaalt echter wel de Cmax en Tmax. De Cmax kan lager zijn,
maar het werkt wel langer duur. Hierdoor is de concentratie
uiteindelijk gelijk.
7
,Distributie (Waar gaat het heen)
Compartimenten van distributie
• Bloed:
• Extracellulaire ruimte: tussen de cellen.
o Kan daar terechtkomen via het bloed.
o Dit is een bepaalde vloeistof
• Intracellulaire ruimte: andere vloeistof in de cel dan buiten de cel
• Vet: hier kunnen ook veel stoffen zich gaan opstapelen.
• Totale hoeveelheid water
• CSF
• Lymfestelsel
o Verzamelt al de vloeistoffen dat tussen cellen zit
Sommige stoffen hebben een voorkeur voor een bepaald compartiment of organen, maar er zijn ook
stoffen die overal goed terecht kunnen. Als het niet in het bloed zit (kun je meten), dan moet het ergens
anders te vinden zijn. Waar het dan zit is afhankelijk van:
• Carrier protein (vooral wateroplosbare stoffen)
• Zuurgraad
• Oplosbaarheid in vet
Deze systemen zijn allemaal betrokken bij de distributie van het medicijn door het gehele lichaam.
Afhankelijk van de chemische en fysieke eigenschappen van het medicijn, wordt het gebonden aan eiwitten
of opgelost in lichaamsvet. Dit vertraagt het proces van aankomen op plek van bestemming, metabolisme
en excretie. Kenmerken van het medicijn bepalen ook of het wel of niet door de BBB (bloed brain barrière)
kan.
P-glycoprotein is een membraaneiwit die ervoor zorgt dat er minder stoffen worden
opgenomen in de cel. Die gooit vreemde stoffen de cel weer uit. Je neemt dan minder van
het medicijn op. Deze zit in de cellaag van je:
• Maagdarmkanaal
• Lever
• Bijnieren
• Endotheel cellen
• BBB
Je kunt hiervoor ook een inhibitor geven. Hierdoor kun je medicijn beter opnemen. Als je veel van het P-
glycoprotein hebt, dan werken medicijnen dus minder goed. Dit geldt niet voor alle medicijnen. BBB =
speciaal laagje neuronen rondom bloedvaten. Stoffen komen hierdoor minder goed het bloed binnen, geldt
niet voor stoffen die heel goed in vet oplosbaar zijn of barrières kunnen omzeilen. Voorbeelden: nicotine,
alcohol en hormonen (lichaamseigen stof).
Orale toediening
Het gaat via het maagdarmkanaal (incl. slokdarm, alvleesklier en mild) via de poortader naar de lever toe.
Daarna komt het in de algemene circulatie van het bloed. In de poortader heb je dus een hogere
concentratie van het medicijn dan in de rest van de bloedsomloop. Dit komt omdat na de poortader de lever
8
, al aan de slag gaat met de klaring zodat een gedeelte via ontlasting het lichaam kan verlaten. Het kan dan
ook weer terug terechtkomen in de lever. Ook de nieren zijn betrokken bij de eliminatie/excretie. Je kunt
medicijnen ook direct in de bloedsomloop brengen zodat de eerste passage van de lever wordt omzeild:
• Spierweefsel
• Huid
• Longen
• Slijmvlies van de mond
• Slimvlies van het rectum
Hepatic = acting on or occuring in the liver. Renal/nephron = related to the kidney.
First-pass effect: Gastro-intestinaal and hepatic presystemic
In de maag zit p-glucoprotein. Hierdoor wordt maar 30% van het medicijn vanuit de maag in de bloedbaan
opgenomen. Het komt dan in de lever terecht. Ook hier zit de p-glucoprotein. Dit zorgt ervoor dat nog maar
15% in de algemene circulatie terecht komt. Dit is het effect van de eerste passage. P-glucoprotein zorgt
ervoor dat medicijnen niet in de cel worden opgenomen, maar gaat weer terug naar de maag of lever. De
CYP is een enzymfamilie dat iets omzet. Elk type werkt op andere medicijnen en drugs. Er zitten
genetische en geslachtsverschillen in het aantal en de effectiviteit van de enzymen. Dit heeft gevolgen voor
ADME + therapeutische dosering. Als je veel/effectieve CYP-enzymen hebt, dan is het medicijn snel
uitgescheiden, waardoor je mogelijk meer nodig hebt van het medicijn. Als je slow metabolizer bent, dan
duurt de omzetting en klaring langer. Hierdoor is het medicijn langer aanwezig in het lichaam en heb je
mogelijk een lagere dosering nodig.
Volume of distribution
Na toediening van een intraveneuze bolus kan de concentratie van de drug in de bloedbaan worden
gemeten. Doe je aan de hand van het volume van de distributie (Vd). Dit is de hoeveelheid stof die niet
meer te meten is in de bloedbaan vs. in het bloed. Deze hoeveelheid stof bevindt zich dus buiten het bloed
(maar waar dan?). Het is daarmee ook een grove maat hoe makkelijk een stof zich verspreid over het
lichaam. Stel, je hebt nog maar 1 unit in het bloed. Dan zitten 99 units ergens anders in het lichaam. Dan
heb je een hoge volume of distribution, want veel units nodig om de hoeveelheid in het bloed te kunnen
meten. Bij een laag Vd blijven stoffen langer aanwezig in de bloedbaan, je hebt dus minder extra units
nodig om de hoeveelheid stof in het bloed te kunnen meten. Als beginpunt kunnen ze wel een hoog Vd
hebben (bv. als het stofje oraal wordt ingenomen).
Vd <0.2 l/kg Vd 0.2-0.7 l/kg Vd > 0.7 l/kg
Substantie zit vooral in het bloed Substantie zit vooral in de extra- Substantie zit vooral in het totale
cellulaire vloeistof lichaamswater, relatief weinig in bloed
Vb. insuline en aspirine Vb. ethanol Vb. morfine en fluoxetine
De Vd is afhankelijk van verschillende condities:
• Leeftijd:
o Hoe ouder je wordt, hoe minder vloeistof
• Zwangerschap:
o Je hebt een extra compartiment waar medicijnen naartoe kunnen
• Ziekte
• Hoeveelheid eiwit dat bindt aan het medicijn
9
, • Hoeveelheid vet
Dit heeft consequenties voor de dosis die je moet geven. De Vd heeft dus invloed op de therapeutische
dosis.
Metabolisme (Hoe wordt het afgebroken?)
Is het omzetten van lichaamsvreemde stofjes. Deze hebben vaak wel kenmerken
waar het lichaam iets mee kan. Xenobiotic metabolisme is de biochemische
modificatie van farmaceutische substanties meestal door gespecialiseerde
enzymsystemen. Enzymen = een eiwit die als katalysator een specifieke
biochemische reactie teweegbrengt. CYP450 is de grootste groep enzymen die
is betrokken bij het afbreken en inactiveren van drugs. Deze katalyseren de
oxidatie van organische substanties door bv. een zuurstofgroep te binden aan de
drug. De substraten van CYP zijn metabolische intermediaten zoals lipiden,
steroïden (hormonen), toxinen en drugs. De meeste drugs worden direct
gedeactiveerd of door excretie. Veel substanties worden geactiveerd door CYP om de actieve
componenten te kunnen vormen. Afbraak gaat in meerdere kleine stappen.
CYP3A4 = een voorbeeld van een CYP-enzym. Kan goed lichaamsvreemde stoffen
omzetten. Grapefruit kan dit enzym remmen. Hierdoor mag je geen grapefruit(sap) gebruiken
bij bepaalde medicijnen omdat de concentratie langer aanwezig blijft in het lichaam. CYP2DS:
Heeft te maken met metabolisme en eliminatie. Hoe efficiënt dit gaat verschilt tussen mensen
(genetisch). Je hebt slow en fast metabolizers. Je moet hier rekening mee houden als je een
medicijn voorschrijft. Metabolisme vindt gedeeltelijk plaats in de lever. De stoffen die niet zo
goed in water opgelost kunnen worden, worden door de galblaas opgenomen. Gal zorgt
ervoor dat vetachtige stoffen kleiner worden gemaakt, waardoor ze makkelijker worden opgenomen. Via de
galblaas kan gal ook terechtkomen in de darmen om te worden uitgescheiden.
Metabolisme fase 1
Het omzetten van een medicijn in iets anders. Je gaat bv. ervoor zorgen dat het stofje makkelijker
oplosbaar wordt in water. Het voordeel hiervan is dat het makkelijker uitgescheiden kan worden met de
urine via de nieren. Het wordt meer reactief. Dit kan op verschillende manieren:
Oxidatie Reductie Hydrolyse Hydroxylatie
Verlies van elektronen Krijgen van elektronen Water toevoegen Toevoegen van een OH-groep
Oxidatie + door een molecuul, Oxidatie – door een Hierdoor splijten de Is een specifieke oxidatie
atoom of ion molecuul, atoom of ion chemische bonden vorm
Metabolisme fase 2
Conjugatie: je voegt iets toe waardoor wateroplosbaarheid nog sterker wordt. Klaring door nieren gaat nog
beter. Het kan ook via de lever en gal in het maagdarmkanaal terechtkomen en zo worden uitgescheiden.
Hiervoor kun je gebruiken:
• Glutathione (GSH)
• Sulfaat
• Glycine
• Glucoronic acid
Andere enzymen die zijn betrokken bij het omzetten van stoffen (biotransformatie) zijn
bv.
• Mono-amine oxidase (MAO).
o Dit inactiveert serotonine, noradrenaline en dopamine.
• COMT = catechol-O-methyltransferase:
o Catecholaminen zoals dopamine, (nor)adrenaline worden afgebroken.
10
