Samenvatting Farmacologie DEEL 3 Casteels

Farmacologie deel 3 M.Casteels
1. Farmacotherapie van de Ziekte van Parkinson
Symptomen van bewegingsstoornissen;
 Tremor
- Bij rust vb parkinsonisme
- Posturaal (houdingstremor)
- Intentioneel (bij beweging)
 Chorea
- Onregelmatige, onvoorspelbare, onvrijwillige bewegingen
- Aantasting vrijwillige beweging
 Athetose = langzame, kronkelende, wringende bewegingen
 Dystonie = aanhoudende of intermittente spiercontracties
 Tics

Parkinsonisme;
 Tremor bij rust
 Spierrigiditeit
 Hypo-of bradykinesie; daling in de frequentie van vrijwillige bewegingen tgv
spierrigiditeit en een intrinsieke stoornis ih controlesysteem van vrijwillige
beweging => begin en beëindigen ve beweging wordt moeilijk
 Verminderd houdingsevenwicht waardoor gangstoornissen en vallen
ontstaan
Meest frequente oorzaak is de idiopatische ziekte van Parkinson;
=Neurodegeneratie (primair) , verlies dopaminerge neuronen in de substantia
nigra => tekort aan dopamine. Verlies van dopaminerge innervatie van het
striatum daalt progressief. Ook in mindere mate degeneratie van noradrenerge
en serotonerge systemen.
Secundair aan;
- Virale encefalitis
- Atherosclerose
- Hersentrauma
- Toxische stoffen/neurotoxines (CO, farmaca, MPTP)
Behandeling van Parkinson is grotendeels symptomatisch en niet ‘disease-
modifying’
 Nl
dopaminerg
neuron uit
subst nigra
dat inhibitie
uitvoert op
GABA-erge
output

,  Vanuit striatum en cholinerge neuronen
hebben hier een exciterend effect op
 Bij Parkinsonisme is deze inhibitie minder, dus
een overgewicht van deze acetylcholine.
 Accumulatie van Lewy bodies =
proteïneaggregaat id neuronen, alpa-synuclein




Dopamine gaat NIET door BBB!
Dus per os helpt dopamine niet, L-dopa
WEL!
L-dopa toedienen per os => dan perifeer
een massieve decarboxylase van L-DOPA
naar dopamine. Dit wordt ten dele naar
andere catecholamines omgezet met dus
veel bijwerkingen. Dit willen we niet!
We willen L-dopa naar hersenen krijgen en
daar de carboxylase naar dopamine!
Geneesmiddelen gebruikt bij ziekte van
Parkinson en Parkinsonisme;
1. L-DOPA
L-DOPA wordt in combi genomen met een decarboxylase-inhibitor (deze gaat
niet door de BBB!) => L-DOPA vaak bij oudere, zwakkere patiënten of patiënten
met comorbiditeiten en ernstige symptomen.
Deze inhibitor zorgt ervoor dat er zo weinig mogelijk L-DOPA buiten de hersenen
wordt gedecarboxyleerd waardoor nevenwerkingen worden voorkomen.




PK;
- Plasma t1/2 is kort (1-3u) en variabel waardoor fluctuaties in effect
- Meerdere doses per dag nodig

,Interacties;
- resorptieverschillen door interactie met voeding (snelheid maaglediging en
pH)
- <-> antipsychotica
- <-> α-methyl-DOPA (competitie voor AAZ decarboxylase)
- niet-selectieve IMAO’s (hypertensie), in België bijna niet meer op de markt
- antihypertensiva die orthostatische hypotensie verwekken: sterke
hypotensie
De effecten zijn het best in de eerste jaren vd behandeling!! Later aanpassingen
nodig

Bijwerkingen; tgv gestegen DA en NA
o Nausea en anorexie
o Orthostatische hypotensie (perifeer vasculair dopamine-effect)
o Tachycardie en ritmestoornissen (CI: recent AMI, ritmestoornissen)
o Psychische effecten:
->rusteloosheid
->slapeloosheid
->angst
->euforie
->manie; extreme stemmingswisselingen, persoonlijkheidsveranderingen
->confusie, waangedachten en hallucinaties
o Dyskinesiën; beginnen meestal niet onmiddellijk maar verergeren
progressief
->choreatische bewegingen (onwillekeurige, snelle en vloeiende
bewegingen zonder doel) - hyperkinesie
->einde-dosis-hypokinesie (mindere werkzaamheid)
->on-off fenomeen
L-DOPA (of dopamine-agonisten) NOOIT
plots stoppen => toestand analoog aan
maligne antipsychotica syndroom !!!
2. Directe dopamine-agonisten
=>Ook door BBB!
Twee groepen;
- Ergot-derivaten;
Bromocriptine,pergolide
- Niet-ergotderivaten;
Pramipexole, ropinirole




Werking;

,  Directe stimulatie van postsynaptische D2-R
 Eerste lijn bij jonge patiënten, kan dan in monotherapie (minder
dyskinesieën en minder fluctuaties in respons dan L-Dopa)
 Bij ouderen vaak samen starten met L-Dopa+ decarboxylase-inhibitor
(add-on bij L-DOPA)
 Respons goed qua motorische functie, doch trager en iets minder
uitgesproken dan L-DOPA
 Werkzaamheid daalt na enkele jaren (progressieve ziekte, downregulatie)
en daarom in progressief toenemende dosis
Bijwerkingen;
o Ergotderivaten (bromocriptine): inflammatoire fibrotische reacties zoals
pleuritis, pericarditis, retroperitoneale fibrose en hartklepletsels bij
langdurig gebruik
o Meer orthostatische hypotensie, oedemen en neuropsychiatrische
bijwerkingen dan L-DOPA.
o Nausea, braken, obstipatie ..
o Vaatspasmen(ergotderivaten), hallucinaties of psychotische reacties (link
aan dopamine)
o Slaperigheid en plotse slaapaanvallen
o Compulsief gedrag
o Maligne antipsychotisch syndroom bij plots stoppen (zelden) !
o Rotigotine: frequente huidreacties met de transdermale pleisters

CI; psychosis, recent MI (bijkomende belasting voor CV door NA )
3. Amantadine
=Potentieert effect van dopamine functie door mogelijk effect op synthese,
vrijzetting of reuptake van dopamine + zwak anti-muscarine effect
Wel minder effect dan L-DOPA + ook afname effect na lang gebruik
=>Vroeger tegen influenza , symptomen verminderen en verkorten , dan vd
markt gehaald
=>Nu eerder gebruikt bij Parkinson, als add-on bij L-DOPA of als monotherapie bij
lichtere gevallen.
Weinig bijwerkingen!!
Gebruik bij begintherapie => enige therapie die de iatrogene dyskinesieën kan
onderdrukken!!