VOLLEDIGE samenvatting oncologie

Oncologie

Tumorpathologie
Kanker is een ziekte van de genen. Het ontstaan van tumoren is een uiting van mutaties en/of
deleties in de genetische structuur van lichaamscellen. Longkanker, colonkanker, borstkanker en
prostaatkanker komen in Nederland het meeste voor. De sterfte aan longkanker is op dit moment
nog de grootste doodsoorzaak.

Neoplasma is nieuwvorming. Elke tumor die ontstaat doordat nieuwe cellen zich vormen, wordt een
neoplasma genoemd. Oncologie = massaleer, de focus ligt op kwaadaardige tumoren. Een tumor
betekent een zwelling. Een tumor is dus niet altijd een neoplasma.

(Kwaadaardige) tumorcelgroei is ongereguleerd en houdt zich niet aan grenzen. Er is ook meer
aanmaak dan verlies. De cellen die verloren gaan, gaan dood doordat ze zo hard groeien en te weinig
voedingsstoffen hiervoor krijgen. Het binnenste van een tumor is vaak necrotisch.

Als een product van een oncogen of een gemuteerd tumorsuppressorgen gemaakt wordt in het
ribosoom, dan kunnen stukjes van dat eiwit door HLA aan het oppervlak van die cellen gepresenteerd
worden, en kunnen daar vervolgens als lichaamsvreemd herkend worden door T-cellen. Dus een
gemuteerd eigen eiwit is een lichaamsvreemd eiwit geworden.

Maligne
 Slechte afgrenzing
 Zelden een kapsel
 Groeien invasief
 Hoge nucleaire polymorfisme (veel kernen aanwezig in de cel)
 Necrotische kern
 Hoge mitotische activiteit
 Weinig/slechte celdifferentiatie (differentiatie = in hoeverre het weefsel nog lijkt op het
weefsel waar het vandaan komt)
 Angioinvasie (aanleg tot ingroei in de bloedvaten)

In tumoren zijn talrijke mitosefiguren te zien, bijv. de triaster. Een normale celdeling is bipolair. De
abnormale mitotische activiteit ontstaat door een stoornis op het DNA die ervoor zorgt dat de cel
zich onttrekt aan normale mitotische mechanismen.

Benigne - bijna nooit bedreigend, omdat er vaak nog een growth arrest (groeistop) optreedt.
 Mooie/scherpe afgrenzing
 Vaak omgeven door een kapsel
 Groeien expansief (door een genetische afwijking)
 Necrose komt zelden voor
 Veel/goede celdifferentiatie
 Mitotische activiteit is laag
 Metastaseerd niet

,Op het moment dat tumorcellen zich niet houden aan de beperkingen van celdeling van gezonde
lichaamscellen, treedt een verlies van differentiatie op. De tumorgraad wordt gebruikt om de mate
van differentiatie van de tumor aan te geven.
 Graad I differentiatie: je ziet nog goed uit welk celtype de tumor is voortgekomen.
 Graad II differentiatie: je kan nog amper onderscheid maken.
Differentiatieverlies leidt uiteindelijk tot wanorde in de architectuur van de tumor. Stadiëring van
tumoren wordt vooral gebruikt om solide tumoren te omschrijven.

Ontstaan van kanker
 Carcinogen-induced mutatie
 Tweede mutatie in een belangrijk gen
 Ontstaan van een kankercel
 Meerdere mutaties zorgen voor klones met een groeivoordeel
o Als DNA mutaties groeivoordeel geven, worden ze behouden omdat deze cellen gaan
delen en deze veranderingen doorgeven. Er ontstaan opstapelingen van DNA
mutaties waardoor kankercellen blijven ontregelen.
 Tumor ontstaat

Histologische kenmerken van maligne tumoren
 Anaplasie/differentiati: differentiatie verlies
 Pleomorfisme: kernen zijn groter en er is meer differentiatie in de vorm en diameter van de
cellen
 Wanordelijke architectuur: opbouw lijkt niet meer op de opbouw van het oorspronkelijke
weefsel
 Abnormale mitotische activiteit: verhoogde en afwijkende mitotische activiteit

Als mutaties optreden tijdens de replicatie, dan wijken de dochtercellen af van de moedercellen.

Om kanker te veroorzaken moet een tumor voldoen aan verschillende eisen, de hallmark of cancer:
 Verlies van groei remmende stimulering
 Replicatieve immortaliteit: de celdeling stopt niet na enkele cycli maar de cel kan blijven
delen
 Inductie van reacties in het schema: fibroblasten en ontstekingscellen produceren en
secreten groeifactoren en cytokines
 Invasie en metastase: niet alle tumoren zullen leiden tot een metastasering, tumorcellen
hebben een bepaalde omgeving nodig om te groeien.
 Genomische instabiliteit: schade aan het DNA wordt minder snel hersteld door een verstoord
reparatie mechanisme
 Induceren van angiogenese: tumoren groeien snel, waardoor nieuwe bloedvaten worden
aangelegd om de tumoren te voorzien van benodigde voedingsstoffen
 Verlies van apoptoserespons
 Deregulatie van de cellulaire energiemetabolsime: tumoren gebruiken veel meer glucose dan
overige lichaamscellen vanwege de hoge delingsgraad
 Behoud van proliferatieve signalering
 Ontsnappen aan het immuunsysteem

Verder bevatten tumorcellen een paar specifieke genetische veranderingen en hebben dus een
instabiel genoom.

Een EGF-receptor is een receptor in de celmembraan. Het deel aan de buitenkant bindt aan een
groeifactor, waardoor een groeisignaal aan de binnenkant van de cel wordt doorgegeven en er
tyrosine kinase activiteit geïnduceerd wordt.

,Bij longkanker zijn er specifieke mutaties in deze EGF-receptor --> EGF-receptor zendt altijd
groeisignalen uit.

Bij genetische veranderingen, wordt de DNA sequentie irreversibel veranderd. Er kunnen ook
epigenetische veranderingen plaatsvinden. De DNA sequentie blijft onveranderd, maar verandert de
structuur. Bijvoorbeeld DNA methylering waardoor het chromatine sluit, dit is reversibel.

Mismatch repair - herstellen van verkeerde gekoppelde nucleotiden tijdens het aanmaken van een
tweede DNA streng tijdens de replicatie.

Er is een toegenomen mutatiefrequentie in geval van:
 Inwerking van DNA-beschadigende stoffen
 Deficiënte DNA repair
 Deficiënte functie van celcyclus checkpoints
 Te snelle progressie door de celcyclus: oncogenic stress
 Deficiënte apoptose-, of senescense respons: de senescence respons is dat een cel met een
afwijkend genoom stopt met delen maar blijft bestaan

Oncogene puntmutatie op de RAS-genen --> werking van het RAS-eiwit verstoord. Het RAS-eiwit zit
aan de binnenkant van de celmembraan en geeft signalen door van de buitenkant naar de
binnenkant van de cel. Mutaties in het RAS-gen komen vaak voor bij kanker: het RAS-eiwit staat altijd
aan en geeft continu groeisignalen door, zonder dat er een groeifactor aan de buitenkant van de cel
bevindt.
RAS-mutaties kunnen ook in gezonde cellen voorkomen.

Amplificatie
Genen die voor het algemene metabolisme van cellen zorgen, staan in ieder celtype aan. De functie-
specifieke genen staan alleen in cellen aan die de desbetreffende functie moeten uitoefenen.

Amplificatie betekent dat er te veel kopieën van een gen zijn door een verhoogde aanmaak van
eiwitten --> overexpressie. Normaal: twee kopieën van een gen verdeeld over twee chromosomen.
Tijdens de replicatie kan er overexpressie van een klein gedeelte van een chromosoom plaatsvinden.
Als dit een gen betreft, wordt er meer mRNA afgeschreven. Hierdoor zullen er meer eiwitten worden
geproduceerd en neemt het biologische effect sterk toe. Dit kan een groeivoordeel opleveren voor
de cel. Gen amplificatie speelt bij veel tumoren een belangrijke rol.

Translocatie: een gen dat op één chromosoom zit, wordt gekoppeld aan een gen dat op een ander
chromosoom zit --> hybride-gen ontstaat. Hieruit ontstaat een hybride eiwit, die een oncogene
activiteit kan hebben. Het kan ook dat een promotor van een gen dat normaal actief is, wordt
geplaatst voor een gen dat normaal niet actief is --> overactiviteit van het gen.

Er zijn drie genetisch activerende veranderingen in oncogenen die optreden bij het ontstaan van
tumoren:
 Puntmutaties
 Amplificaties
 Translocaties

Er is ook nog deletie van genen. Bij de groei van cellen kan dit niet gemakkelijk ontstaan, doordat bij
een fout van replicatie er nog een kopie van het gen aanwezig is op een ander chromosoom.
 Verlies van één kopie geeft meestal geen effect, omdat de andere kopie nog functioneel is.
 Mutatie in de kiemlijn, kans op het verliezen van beide genen groter.

, Bij het verliezen van een tumorsuppressorgen moeten beide kopieën verloren gaan voordat er effect
is. De inactivatie van dit en is dus recessief. Rem die de tumorsuppressorgenen bieden valt weg -->
versnelde celdeling.

Een genetische verandering zal pas blijven bestaan als er een groeivoordeel voor de cel ontstaat.

Meest voorkomende mutatie in tumoren is een mutatie die P53 gen inactiveert. P53 gen - guardian
of the genome: zorgt bij een foute replicatie voor apoptose van de cel. Als de functie van P53
wegvalt, kunnen mutaties zich dus makkelijker nestelen in cellen.

P53 werkt op twee manieren:
 Activatie van DNA-reparatiegenen waardoor de schade hersteld wordt
 Activeren van de apoptose route als reparatie heeft gefaald
In bijna 50% van alle borstkanker wordt een mutatie in het P53-gen gevonden.

Metastasering
Alleen maligne tumoren zaaien uit. Bij een uitzaaiing heeft de primaire tumor soms nog geen
verschijnselen gegeven. Bij een tumor die diep in het lichaam zit, zijn er vaak weinig primaire
verschijnselen.

Als je tumorcellen in het beenmerg vindt bij iemand met borstkanker, dan hebben deze patiënten
een slechtere prognose. Meer dan de helft van de patiënten krijgt hier geen klinische manifeste
metastasen. Er liggen dan dus wel tumorcellen, maar deze kunnen niet verder groeien.

Er zijn heel af en toe patiënten bij wie een metastase op afstand wordt gevonden op één plek, deze
patiënten worden nog wel eens geopereerd of met radiotherapie behandeld.

Maligniteiten kunnen zich per continuitatem verspreiden (naar een nabij orgaan/holte), maar
verspreiden meestal lymfogeen of hematogeen.
Voorkeursplekken voor uitzaaiing:
 Prostaatkanker --> botten
 Colorectaal carcinoom --> lever en longen
 Bostkanker --> botten, lever, longen en pleura
 Nierkanker --> botten en longen
 Longkanker --> bijnieren, lever en het brein
 Melanoom --> lever, huid, darmmucosa en het brein

Hematogene metastasering kan optreden als tumorcellen de bloedvaten binnendringen. Uitzaaiingen
in de bloedbaan (hematogene uitzaaiing) zijn de meest gevreesde vorm van uitzaaiingen. Deze
metastase zijn namelijk niet meer te genezen.

Als tumorcellen via de venen in de bloedbaan terechtkomen, dan komen ze terecht in de rechter
lichaamscirculatie. Deze komen als eerst in de longcirculatie en in de a. pulmonalis. Deze vertakt in
capillairen en een klontje tumorcellen zal dus als eerst vastlopen in de capillairen van de long. Als ze
daar goed groeien --> longmetastasen.

Als de tumorcellen van een coloncarcinoom in de lymfebanen terechtkomen van de dikke darm, dan
kunnen ze zich via de weg verder verspreiden door de rest van de peritoneaalholte. Bij een
coloncarcinoom zie je bij een deel van de patiënten pseudomyxoma peritonei: je ziet allerlei
spikkeltjes op het peritoneum.