Les 1: Fysiopathologie
1. Zuurstofradicalen
Shock in nieuws is meestal psychologische toestand, niet pathofysiologisch. Als er in de kliniek
wordt gesproken gaat het over het pathofysiologisch gebeuren.
Bij elk ziekteproces worden er radicalen vrijgesteld door de werking van lipide peroxidase, een
enzym dat in staat voor de oxidatieve degerenatie van lipiden. De vrije radicalen ‘stelen’
elektronen van de lipiden van het celmembraan en zorgen zo voor cel en weefselschade. Dit zorgt
voor nog meer vrije radicale generatie.
ROS zijn reactive oxygen species/
zuurstofradicalen. Vrije radicalen hebben
een vrij ongepaard elektron op hun buitenste
schil. Een dergelijke configuratie is
energetisch ongunstig en zal makkelijk naar
een gepaarde elektronenstructuur overgaan
als dit mogelijk is. Stoffen met ongepaarde
elektronen zijn dan ook vaak uiterst reactief
waardoor ze vaak maar fracties van
seconden als tussenproduct/intermediair
tijdens reacties bestaan.
Er worden enkele reactieve en niet reactieve intermediaren gevormd, de meeste worden niet
bij de patiënt gemeten. H2O2 (waterstofperoxide) wordt gebruikt bij wondzorg,
zuurstofradicalen zijn agressief en worden daarom als ontsmetting gebruikt bij wonden. Het
molecuul heeft één zuurstofatoom meer dan het veel stabielere water. De binding tussen de
twee zuurstofatomen, de zogenaamde peroxidebinding, laat vrij makkelijk los, onder vorming
van twee OH-radicalen. Omdat deze radicalen makkelijk reageren met andere
zuurstofradicalen (tot zuurstofgas) of met andere stoffen, onder vorming van nieuwe radicalen
en zo een soort kettingreactie kunnen ontketenen, is een oplossing van waterstofperoxide
uiterst reactief.
Waterstofperoxide kan ook splitsen in water en O2 -, het is een spontane reactie die kinetisch
gezien zeer traag loopt. De reactie kan worden versneld door de temperatuur op te drijven.
ROS nemen een elektron op of geven er een af zodat ze stabiel worden.
De instabiele tussenvormen zijn moeilijk aan te tonen in het lichaam dus er kan moeilijk gezegd
worden hoeveel ROS er gevormd wordt.
,Overal in de cel worden continu zuurstofradicalen aangemaakt die gevormd worden omdat
we veel O2 in de cel nodig hebben. We hebben een P(O2) nodig in de periferie om
celademhaling te hebben. Overal waar O2 komt is er de mogelijkheid om zuurstofradicalen te
vormen.
, Onder invloed van myeolopeptidase
(MPO) in neutrofiel wordt er
hypocholrus zuur aangemaakt dat
naar O2 kan worden omgezet.
Veroudering; inflammatie, ischemie,
reperfusie, diabetes, angiotensine 2
en obesitas gaan inspelen op NAP(P)H
oxidase gestimuleerd zodat O2 naar
H2O2 wordt omgezet.
Alle radicalen die worden gevormd in
het lichaam gaat een rol spelen in het
verouderingsproces.
Ioniserende radiatie, UV-licht, het metabolisme, inflammatie, lucht vervuiling en roken gaan
allemaal bijdragen tot het vormen van ROS en voor DNA beschadiging.
• Oxygen free radicals vallen alle moleculen die in ons lichaam aanwezig is aan. OH*
zetten een aanval op DNA door het beschadigen van nucleïnezuren, wat inspeelt op het
verouderingsproces.
• H2O2 beschadigt aminozuren die een SH-groep bevatten door het om te zetten naar een
disulfide en zo het proteïne te beschadigen. OH* zorgt voor de modificatie van
aminozuren en O2* zorgt voor het beschadigen van Fe-S proteïne. Dit zorgt voor de
malfunctie van cellulaire enzymen waardoor sommige metabole pathways kunnen
stilvallen.
Proteïne-proteïne c linking en proteïne stand sission wordt geïnitieerd.
• Lipiden worden afgebroken door lipide peroxidase zodat er ROS vrijkomen door NADPH
oxidase. Dit zorgt er voor dat het celmembraan minder fluïde wordt en dat het zijn
specifieke permeabiliteit verliest zodat het gemakkelijk lekt.
Er is continue aanval van ROS op lipiden van het celmembraan die de doorlaatbaarheid
en fluïditeit van het membraan gaan veranderen waardoor het kan beginnen lekken. De
peroxidase van lipiden zorgt voor een kortere vetzuurketen en het bijprodcuct
melondialdehyse.
→ Als ROS instabiel zijn gaan ze bijna alles aanvallen.
1. stikstomonoxide
NO is de meest krachtige endogene dilatator die we in ons lichaam hebben. Hij wordt in de
endotheelcellen aangemaakt onder invloed van semi essentiële aminozuren zoals arginine dat
zowel een endogene als een exogene (dieet) oorsprong kunnen hebben. De NO synthese wordt
via cAMP geactiveerd. Arginine wordt via NOS omgezet in NO dat naar nitriet en nitraat kan
worden omgezet. Nitraat kan via de urine worden uitgescheiden.
, NO stimuleert de vasodilatatie en het blokkeert bloedplaatjes aggregatie, de proliferatie van
gladde spiercellen, de monocyt adhesie aan het endotheel en de LDL oxidatie.
Vroeger was de definitie van shock het hebben van een lage druk maar dit is niet correct want er
zijn veel patiënten in shock die geen lage bloeddruk hebben. Bij een lage bloeddruk heb je veel
NO productie. Bij shock gaat NO binden aan zuurstofradicalen, het is tumorcel dodend.
NO is een neurotransmitter dus je gaat er continu grote hoeveelheden van aanmaken.
Nitrotyrosine kan je in de kliniek meten maar je gaat het niet doen.
2. Ischemie en reperfusie
Bij ischemie is er te weinig O2 in het weefsel doordat de bloedtoevoer wordt afgesloten. Binnen
de geneeskunde wil je de doorbloeding opnieuw verbeteren want als de nier minder bloed gaat
filtreren heeft hij minder mogelijkheid om de lichaamsbalans in orde te houden. Als de lever niet
genoeg bloed krijgt zal hij zijn detox functie niet kunnen uitvoeren. Als het hart een slechte
doorbloeding krijgt zal het spierweefsel afsterven wat tot dood kan leiden.
Door ischemie komen er zuurstofradicalen en mediatoren vrij door de onvoldoende
bloedtoevoer. Bij reperfusie wordt er opnieuw vocht in de weefsels afgegeven omdat er opnieuw
doorbloeding en zuurstofaanvoer is. Reperfusie zorgt voor inflammatie reacties en oxidatieve
schade aan de weefsels.
• Je gaat 2 keer na elkaar schade aanbrengen aan de weefsels.
Reperfusie van ischemische weefsels wordt vaak geassocieerd met microvasculaire letsels,
vooral als gevolg van verhoogde permeabiliteit van capillairen en arteriolen die leiden tot een
toename van diffusie en vloeistoffiltratie over de weefsels. Geactiveerde endotheliale cellen
produceren meer reactieve zuurstof species, maar minder stikstofmonoxide na reperfusie wat
voor inflammatie zorgt. Witte bloedcellen, vervoerd naar het gebied door de nieuw terugkerend
bloed, vrijlating van een groot aantal inflammatoire factoren zoals interleukines evenals vrije
radicalen spelen mee in de reactie tot weefselschade. De herstelde bloedtoevoer
herintroduceert zuurstof in cellen die schade aan cellulaire eiwitten, DNA, en het plasma
membraan hebben opgelopen. Beschadiging van het membraan van de cel kan op zijn beurt
leiden tot het vrijkomen van meer vrije radicalen. Dergelijke reactieve species kunnen ook
indirect optreden in redox signalering om apoptosis in te schakelen. Witte bloedcellen kunnen
ook binden aan het endotheel van kleine capillairen, belemmeren hen en leidt tot meer
ischemie.
1. Zuurstofradicalen
Shock in nieuws is meestal psychologische toestand, niet pathofysiologisch. Als er in de kliniek
wordt gesproken gaat het over het pathofysiologisch gebeuren.
Bij elk ziekteproces worden er radicalen vrijgesteld door de werking van lipide peroxidase, een
enzym dat in staat voor de oxidatieve degerenatie van lipiden. De vrije radicalen ‘stelen’
elektronen van de lipiden van het celmembraan en zorgen zo voor cel en weefselschade. Dit zorgt
voor nog meer vrije radicale generatie.
ROS zijn reactive oxygen species/
zuurstofradicalen. Vrije radicalen hebben
een vrij ongepaard elektron op hun buitenste
schil. Een dergelijke configuratie is
energetisch ongunstig en zal makkelijk naar
een gepaarde elektronenstructuur overgaan
als dit mogelijk is. Stoffen met ongepaarde
elektronen zijn dan ook vaak uiterst reactief
waardoor ze vaak maar fracties van
seconden als tussenproduct/intermediair
tijdens reacties bestaan.
Er worden enkele reactieve en niet reactieve intermediaren gevormd, de meeste worden niet
bij de patiënt gemeten. H2O2 (waterstofperoxide) wordt gebruikt bij wondzorg,
zuurstofradicalen zijn agressief en worden daarom als ontsmetting gebruikt bij wonden. Het
molecuul heeft één zuurstofatoom meer dan het veel stabielere water. De binding tussen de
twee zuurstofatomen, de zogenaamde peroxidebinding, laat vrij makkelijk los, onder vorming
van twee OH-radicalen. Omdat deze radicalen makkelijk reageren met andere
zuurstofradicalen (tot zuurstofgas) of met andere stoffen, onder vorming van nieuwe radicalen
en zo een soort kettingreactie kunnen ontketenen, is een oplossing van waterstofperoxide
uiterst reactief.
Waterstofperoxide kan ook splitsen in water en O2 -, het is een spontane reactie die kinetisch
gezien zeer traag loopt. De reactie kan worden versneld door de temperatuur op te drijven.
ROS nemen een elektron op of geven er een af zodat ze stabiel worden.
De instabiele tussenvormen zijn moeilijk aan te tonen in het lichaam dus er kan moeilijk gezegd
worden hoeveel ROS er gevormd wordt.
,Overal in de cel worden continu zuurstofradicalen aangemaakt die gevormd worden omdat
we veel O2 in de cel nodig hebben. We hebben een P(O2) nodig in de periferie om
celademhaling te hebben. Overal waar O2 komt is er de mogelijkheid om zuurstofradicalen te
vormen.
, Onder invloed van myeolopeptidase
(MPO) in neutrofiel wordt er
hypocholrus zuur aangemaakt dat
naar O2 kan worden omgezet.
Veroudering; inflammatie, ischemie,
reperfusie, diabetes, angiotensine 2
en obesitas gaan inspelen op NAP(P)H
oxidase gestimuleerd zodat O2 naar
H2O2 wordt omgezet.
Alle radicalen die worden gevormd in
het lichaam gaat een rol spelen in het
verouderingsproces.
Ioniserende radiatie, UV-licht, het metabolisme, inflammatie, lucht vervuiling en roken gaan
allemaal bijdragen tot het vormen van ROS en voor DNA beschadiging.
• Oxygen free radicals vallen alle moleculen die in ons lichaam aanwezig is aan. OH*
zetten een aanval op DNA door het beschadigen van nucleïnezuren, wat inspeelt op het
verouderingsproces.
• H2O2 beschadigt aminozuren die een SH-groep bevatten door het om te zetten naar een
disulfide en zo het proteïne te beschadigen. OH* zorgt voor de modificatie van
aminozuren en O2* zorgt voor het beschadigen van Fe-S proteïne. Dit zorgt voor de
malfunctie van cellulaire enzymen waardoor sommige metabole pathways kunnen
stilvallen.
Proteïne-proteïne c linking en proteïne stand sission wordt geïnitieerd.
• Lipiden worden afgebroken door lipide peroxidase zodat er ROS vrijkomen door NADPH
oxidase. Dit zorgt er voor dat het celmembraan minder fluïde wordt en dat het zijn
specifieke permeabiliteit verliest zodat het gemakkelijk lekt.
Er is continue aanval van ROS op lipiden van het celmembraan die de doorlaatbaarheid
en fluïditeit van het membraan gaan veranderen waardoor het kan beginnen lekken. De
peroxidase van lipiden zorgt voor een kortere vetzuurketen en het bijprodcuct
melondialdehyse.
→ Als ROS instabiel zijn gaan ze bijna alles aanvallen.
1. stikstomonoxide
NO is de meest krachtige endogene dilatator die we in ons lichaam hebben. Hij wordt in de
endotheelcellen aangemaakt onder invloed van semi essentiële aminozuren zoals arginine dat
zowel een endogene als een exogene (dieet) oorsprong kunnen hebben. De NO synthese wordt
via cAMP geactiveerd. Arginine wordt via NOS omgezet in NO dat naar nitriet en nitraat kan
worden omgezet. Nitraat kan via de urine worden uitgescheiden.
, NO stimuleert de vasodilatatie en het blokkeert bloedplaatjes aggregatie, de proliferatie van
gladde spiercellen, de monocyt adhesie aan het endotheel en de LDL oxidatie.
Vroeger was de definitie van shock het hebben van een lage druk maar dit is niet correct want er
zijn veel patiënten in shock die geen lage bloeddruk hebben. Bij een lage bloeddruk heb je veel
NO productie. Bij shock gaat NO binden aan zuurstofradicalen, het is tumorcel dodend.
NO is een neurotransmitter dus je gaat er continu grote hoeveelheden van aanmaken.
Nitrotyrosine kan je in de kliniek meten maar je gaat het niet doen.
2. Ischemie en reperfusie
Bij ischemie is er te weinig O2 in het weefsel doordat de bloedtoevoer wordt afgesloten. Binnen
de geneeskunde wil je de doorbloeding opnieuw verbeteren want als de nier minder bloed gaat
filtreren heeft hij minder mogelijkheid om de lichaamsbalans in orde te houden. Als de lever niet
genoeg bloed krijgt zal hij zijn detox functie niet kunnen uitvoeren. Als het hart een slechte
doorbloeding krijgt zal het spierweefsel afsterven wat tot dood kan leiden.
Door ischemie komen er zuurstofradicalen en mediatoren vrij door de onvoldoende
bloedtoevoer. Bij reperfusie wordt er opnieuw vocht in de weefsels afgegeven omdat er opnieuw
doorbloeding en zuurstofaanvoer is. Reperfusie zorgt voor inflammatie reacties en oxidatieve
schade aan de weefsels.
• Je gaat 2 keer na elkaar schade aanbrengen aan de weefsels.
Reperfusie van ischemische weefsels wordt vaak geassocieerd met microvasculaire letsels,
vooral als gevolg van verhoogde permeabiliteit van capillairen en arteriolen die leiden tot een
toename van diffusie en vloeistoffiltratie over de weefsels. Geactiveerde endotheliale cellen
produceren meer reactieve zuurstof species, maar minder stikstofmonoxide na reperfusie wat
voor inflammatie zorgt. Witte bloedcellen, vervoerd naar het gebied door de nieuw terugkerend
bloed, vrijlating van een groot aantal inflammatoire factoren zoals interleukines evenals vrije
radicalen spelen mee in de reactie tot weefselschade. De herstelde bloedtoevoer
herintroduceert zuurstof in cellen die schade aan cellulaire eiwitten, DNA, en het plasma
membraan hebben opgelopen. Beschadiging van het membraan van de cel kan op zijn beurt
leiden tot het vrijkomen van meer vrije radicalen. Dergelijke reactieve species kunnen ook
indirect optreden in redox signalering om apoptosis in te schakelen. Witte bloedcellen kunnen
ook binden aan het endotheel van kleine capillairen, belemmeren hen en leidt tot meer
ischemie.
