Overzicht ontstaansmechanismen van ziekten
INHOUD
1.1. Ziekte en veroudering .......................................................................................................................... 2
1.2. Ontsteking ............................................................................................................................................ 2
1.3. Koorts ................................................................................................................................................... 4
1.4. Pijn ....................................................................................................................................................... 5
1.5. Oncologie ............................................................................................................................................. 7
2.1. Cardiovasculair ..................................................................................................................................... 8
Atherosclerose ................................................................................................................................................ 8
Hartfalen ......................................................................................................................................................... 9
Shock ............................................................................................................................................................. 11
2.2. Hepatobillair....................................................................................................................................... 13
2.3. Gastrointestinaal ................................................................................................................................ 16
Maldigestie & malabsorptie .......................................................................................................................... 16
Diarree........................................................................................................................................................... 16
Obstipatie ...................................................................................................................................................... 18
2.4. Nier..................................................................................................................................................... 19
Acute nierinsufficiëntie ................................................................................................................................. 20
Chronische nierinsufficiëntie (CNI) ............................................................................................................... 21
2.5. Endocrienologie ................................................................................................................................. 22
Diabetes ........................................................................................................................................................ 22
Botpathologie ................................................................................................................................................ 24
2.6. Longen ................................................................................................................................................ 27
Obstructieve longaandoeningen ................................................................................................................... 28
Respiratoire ziekten ...................................................................................................................................... 30
3.1. Metabole aandoeningen .................................................................................................................... 32
1
,1.1. ZIEKTE EN VEROUDERING
Verouderen
Algemene opmerkingen
- 3 definities: tijdsafhankelijk vermindering fysiologische functies en toenemend risico ziekte & overlijden
+ falen van lichaam in homeostase + accumulatie van persisterende veranderingen
- Fundamentele observaties bij veroudering
o Progressief, intrinsiek, nadelig, universeel proces
o Chronische steriele inflammatie resulterend in fibrose
o Macromoleculaire dysfunctie + dysfunctie van celorganellen
o Verandering in activiteit van stamcellen en progenitorcellen
o Cellulaire senescentie: degeneratieve veranderingen die gepaard gaan met verouderen
Disability free years of remaining= periode waarin en individu leeft zonder enige vorm van handicap of
beperkingen en zonder fysieke of cognitieve problemen die gepaard gaan met het ouder worden
Heterochrome parabyose= stamcellen van 2 muizen bereiken elkaar door connecterende bloedvaten
Theorieën en concepten
Waarom verouderen wij?
- Antagonistische pleiotrope theorie: leven om te vermenigvuldigen
- Accumulatie van mutaties – late acting theorie: bepaalde genen na bepaalde leeftijd schadelijk
Mechanismen van verouderen?
- Resultaat van verandering in genen als gevolg van een vastgelegd intrinsiek proces
o SIGLEC genen
o Hayflick experimenten
o Telomeren
o TERT therapie
- Gevolg van progressieve toevallige schade
o Primary hallmarks
▪ Genomische instabiliteit
▪ Telomeren
▪ Epigenetische alteraties
▪ Verlies van proteostasis: autofagie & mitofagie
o Antagonistic hallmarks
▪ Minder gereguleerde nutrient sensing
▪ Mitochondriale dysfunctie
▪ Cellulaire senescentie
o Integrative hallmarks
▪ Stamcel uitputting
▪ Veranderede intercellulaire communicatie
Pathways in verouderingsproces
- PI(3)K: wijzigt aantal & activiteit van stamcellen
- DNA repair: P53 activatie geassocieerd met verminderde proliferatie & vervroegde veroudering
- Insuline/IGF-1, sirtuin, mTOR
Oxidatieve stress
- Vrije radicalen: malondialdehyde, ROS, verandering genexpressie → cellulair antwoord → veroudering
- Bescherming: vitamine E, glutathion, catalasen, peroxidase, superoxide dismutase
Progeroïde syndromen Toekomst
= vroegtijdige veroudering - Stamceltherapie
- Werner: WRN belangrijk in DNA hertstel & - Medicatie voor verbetering autofagie
telomeren onderhoud - Epigenetische drugs
- Hutchinson Gilford (progeria): cel verschrompeld
1.2. ONTSTEKING
= inflammatie
2
,Lokale ontstekingsreactie
Kardinale tekens van inflammatie & resolutie
- Calor: koorts - Removal: opruimen van celdebris, microben
- Rubor: roodheid - Restauratie: vasculaire integriteit en perfusie
- Dolor: pijn - Regeneratie: weefsel regenereren
- Tumor: zwelling - Remissie: koorts wegnemen
- Oedeem - Relief: verlossen van pijn
- Verlies van functie
Morfologie
- Vasculaire reactie
o Dilatatie van arteriolen → versnelde doorbloeding → calor + rubor
- Vorming van vocht exsudaat
o Doorlaatbaarheid bloedvaatwand neemt toe waardoor lekkage van plasma eiwit → oedeem
o Osmotische druk en hydrostatische druk intravasculair stijgt + osmotische druk intravasculair
daalt → tumor + dolor
- Diapedese: uittreden van cellen vanuit bloedvaten naar weefsel
o Verhoogde viscositeit van het bloed: sticky endotheel → marginatie + migratie
Chemische mediatoren van acute ontstekingsreactie
- Histamine: vasodilatatie + gestegen permeabiliteit van bloedvat
- Archidonzuurderivaten: productie van mediatoren uit klassen van lipiden
- Kinines: vasodilatatie + gestegen permeabiliteit van bloedvat + pijn
- Complement systeem: leukocyten chemotaxis en activatie
o Klassieke pathway: immuuncomplexen, bacteriën, virussen, CRP
o Mannose lectine pathway: molecule met terminale mannosegroep, immuuncomplexen
o Alternatieve pathway: virussen, fungi, bacteriën, tumorcellen
- Cytokines en chemokines (= eiwitten)
o 8 kenmerken van belang
- Elementen uit stolling en fibrolyse cascaden: interleukines, groeifactoren, interferonen,…
- Exogeen versus endogeen
Acute fase reactie – SIRS
Systemisch antwoord als reactie op lokale ontsteking
- Neuro-endocrien
- Metabool
- Hematologisch
- Biochemisch
Systemisch antwoord gereguleerd door acute fase eiwitten
- Complement eiwitten
- Stollingseiwitten
- Eiwit inhibitoren
- Metaal binding eiwitten
- Positieve APPs & negatieve APPs
Belangrijke voorbeelden van positieve en negatieve APPs
+ CRP - Albumine
+ SAA - Transferrine
+ Haptoglobine - Transthyretin
+ Fibrinogeen - Retinol binding eiwit
+ Complement (C3, C4)
3
, 1.3. KOORTS
Thermoregulatie
= evenwicht van warmte productie en warmteverlies door effector systemen
- Normale lichaamstemperatuur: <37,2°C (oraal ochtend)
- Koorts: >37.8°C
Koorts
= gecontroleerde temperatuurstijging door hogere instelling van referentie temperatuur, geïnduceerd door
exogene pyrogenen, verdedigingsreactie bij infectie & inflammatie
- Pathogenese van koorts
o Exogene pyrogenen leiden tot productie van eiwitten uit monocyten en macrofagen (IL, TNF)
o Effect op thermoregulatiecentrum in hypothalamus
o COX activatie: gestegen prostaglandine E2
o Via cAMP in neuronen stijgt set-point en zullen effector systemen geactiveerd worden
- Negatieve feedback systemen (maximum 42°C)
- Endogene anti-pyrogenen, (cryogenen): arginine-vasopressine, alfa-MSH, dopamine, glucocorticoïden,
ACTH, bèta-endorfine
- Afkoelen helpt niet als behandeling en zal lijden tot meer koorts
Oorzaken
- Infecties
- Tumoren
- Ontstekingsziekten
- Geneesmiddelen
- Andere: weefselbeschadiging,…
Anti-pyretische behandeling
= verminderen van endogene pyrogenen + verhogen van endogene cryogenen met als doel set-point verlagen
- Klassieke: remmen prostaglandinesynthese (COX)
o Acetylsalicylzuur (aspirine)
o Paracetamol (COX-3)
- NSAID: naproxen, diclofenac, ibuprofen
- Andere
o Corticosteroïden
o Neuroleptica
o Alcohol, anesthetica, barbituraten (comateus)
Hyperthermie
= gestoorde balans tussen warmteproductie & warmteverlies, normale set-point, falen thermoregulatiesysteem
- Rechtstreekse orgaan beschadiging
- Behandeling: afkoelen, stoppen warmteproductie, verwijderen uit warme omgeving, hydratatie
- Antipyretica helpen niet want set-point is normaal
Hypothermie
= gedaalde lichaamstemperatuur
- Kern lichaamstemperatuur= 35°C, (licht >32°C, matig, ernstig <28°C)
- Geen rechtstreekse orgaan beschadiging
- Behandeling: geleidelijk aan terug opwarmen, niet in 1 keer anders hartfalen, shock, acidose
4
INHOUD
1.1. Ziekte en veroudering .......................................................................................................................... 2
1.2. Ontsteking ............................................................................................................................................ 2
1.3. Koorts ................................................................................................................................................... 4
1.4. Pijn ....................................................................................................................................................... 5
1.5. Oncologie ............................................................................................................................................. 7
2.1. Cardiovasculair ..................................................................................................................................... 8
Atherosclerose ................................................................................................................................................ 8
Hartfalen ......................................................................................................................................................... 9
Shock ............................................................................................................................................................. 11
2.2. Hepatobillair....................................................................................................................................... 13
2.3. Gastrointestinaal ................................................................................................................................ 16
Maldigestie & malabsorptie .......................................................................................................................... 16
Diarree........................................................................................................................................................... 16
Obstipatie ...................................................................................................................................................... 18
2.4. Nier..................................................................................................................................................... 19
Acute nierinsufficiëntie ................................................................................................................................. 20
Chronische nierinsufficiëntie (CNI) ............................................................................................................... 21
2.5. Endocrienologie ................................................................................................................................. 22
Diabetes ........................................................................................................................................................ 22
Botpathologie ................................................................................................................................................ 24
2.6. Longen ................................................................................................................................................ 27
Obstructieve longaandoeningen ................................................................................................................... 28
Respiratoire ziekten ...................................................................................................................................... 30
3.1. Metabole aandoeningen .................................................................................................................... 32
1
,1.1. ZIEKTE EN VEROUDERING
Verouderen
Algemene opmerkingen
- 3 definities: tijdsafhankelijk vermindering fysiologische functies en toenemend risico ziekte & overlijden
+ falen van lichaam in homeostase + accumulatie van persisterende veranderingen
- Fundamentele observaties bij veroudering
o Progressief, intrinsiek, nadelig, universeel proces
o Chronische steriele inflammatie resulterend in fibrose
o Macromoleculaire dysfunctie + dysfunctie van celorganellen
o Verandering in activiteit van stamcellen en progenitorcellen
o Cellulaire senescentie: degeneratieve veranderingen die gepaard gaan met verouderen
Disability free years of remaining= periode waarin en individu leeft zonder enige vorm van handicap of
beperkingen en zonder fysieke of cognitieve problemen die gepaard gaan met het ouder worden
Heterochrome parabyose= stamcellen van 2 muizen bereiken elkaar door connecterende bloedvaten
Theorieën en concepten
Waarom verouderen wij?
- Antagonistische pleiotrope theorie: leven om te vermenigvuldigen
- Accumulatie van mutaties – late acting theorie: bepaalde genen na bepaalde leeftijd schadelijk
Mechanismen van verouderen?
- Resultaat van verandering in genen als gevolg van een vastgelegd intrinsiek proces
o SIGLEC genen
o Hayflick experimenten
o Telomeren
o TERT therapie
- Gevolg van progressieve toevallige schade
o Primary hallmarks
▪ Genomische instabiliteit
▪ Telomeren
▪ Epigenetische alteraties
▪ Verlies van proteostasis: autofagie & mitofagie
o Antagonistic hallmarks
▪ Minder gereguleerde nutrient sensing
▪ Mitochondriale dysfunctie
▪ Cellulaire senescentie
o Integrative hallmarks
▪ Stamcel uitputting
▪ Veranderede intercellulaire communicatie
Pathways in verouderingsproces
- PI(3)K: wijzigt aantal & activiteit van stamcellen
- DNA repair: P53 activatie geassocieerd met verminderde proliferatie & vervroegde veroudering
- Insuline/IGF-1, sirtuin, mTOR
Oxidatieve stress
- Vrije radicalen: malondialdehyde, ROS, verandering genexpressie → cellulair antwoord → veroudering
- Bescherming: vitamine E, glutathion, catalasen, peroxidase, superoxide dismutase
Progeroïde syndromen Toekomst
= vroegtijdige veroudering - Stamceltherapie
- Werner: WRN belangrijk in DNA hertstel & - Medicatie voor verbetering autofagie
telomeren onderhoud - Epigenetische drugs
- Hutchinson Gilford (progeria): cel verschrompeld
1.2. ONTSTEKING
= inflammatie
2
,Lokale ontstekingsreactie
Kardinale tekens van inflammatie & resolutie
- Calor: koorts - Removal: opruimen van celdebris, microben
- Rubor: roodheid - Restauratie: vasculaire integriteit en perfusie
- Dolor: pijn - Regeneratie: weefsel regenereren
- Tumor: zwelling - Remissie: koorts wegnemen
- Oedeem - Relief: verlossen van pijn
- Verlies van functie
Morfologie
- Vasculaire reactie
o Dilatatie van arteriolen → versnelde doorbloeding → calor + rubor
- Vorming van vocht exsudaat
o Doorlaatbaarheid bloedvaatwand neemt toe waardoor lekkage van plasma eiwit → oedeem
o Osmotische druk en hydrostatische druk intravasculair stijgt + osmotische druk intravasculair
daalt → tumor + dolor
- Diapedese: uittreden van cellen vanuit bloedvaten naar weefsel
o Verhoogde viscositeit van het bloed: sticky endotheel → marginatie + migratie
Chemische mediatoren van acute ontstekingsreactie
- Histamine: vasodilatatie + gestegen permeabiliteit van bloedvat
- Archidonzuurderivaten: productie van mediatoren uit klassen van lipiden
- Kinines: vasodilatatie + gestegen permeabiliteit van bloedvat + pijn
- Complement systeem: leukocyten chemotaxis en activatie
o Klassieke pathway: immuuncomplexen, bacteriën, virussen, CRP
o Mannose lectine pathway: molecule met terminale mannosegroep, immuuncomplexen
o Alternatieve pathway: virussen, fungi, bacteriën, tumorcellen
- Cytokines en chemokines (= eiwitten)
o 8 kenmerken van belang
- Elementen uit stolling en fibrolyse cascaden: interleukines, groeifactoren, interferonen,…
- Exogeen versus endogeen
Acute fase reactie – SIRS
Systemisch antwoord als reactie op lokale ontsteking
- Neuro-endocrien
- Metabool
- Hematologisch
- Biochemisch
Systemisch antwoord gereguleerd door acute fase eiwitten
- Complement eiwitten
- Stollingseiwitten
- Eiwit inhibitoren
- Metaal binding eiwitten
- Positieve APPs & negatieve APPs
Belangrijke voorbeelden van positieve en negatieve APPs
+ CRP - Albumine
+ SAA - Transferrine
+ Haptoglobine - Transthyretin
+ Fibrinogeen - Retinol binding eiwit
+ Complement (C3, C4)
3
, 1.3. KOORTS
Thermoregulatie
= evenwicht van warmte productie en warmteverlies door effector systemen
- Normale lichaamstemperatuur: <37,2°C (oraal ochtend)
- Koorts: >37.8°C
Koorts
= gecontroleerde temperatuurstijging door hogere instelling van referentie temperatuur, geïnduceerd door
exogene pyrogenen, verdedigingsreactie bij infectie & inflammatie
- Pathogenese van koorts
o Exogene pyrogenen leiden tot productie van eiwitten uit monocyten en macrofagen (IL, TNF)
o Effect op thermoregulatiecentrum in hypothalamus
o COX activatie: gestegen prostaglandine E2
o Via cAMP in neuronen stijgt set-point en zullen effector systemen geactiveerd worden
- Negatieve feedback systemen (maximum 42°C)
- Endogene anti-pyrogenen, (cryogenen): arginine-vasopressine, alfa-MSH, dopamine, glucocorticoïden,
ACTH, bèta-endorfine
- Afkoelen helpt niet als behandeling en zal lijden tot meer koorts
Oorzaken
- Infecties
- Tumoren
- Ontstekingsziekten
- Geneesmiddelen
- Andere: weefselbeschadiging,…
Anti-pyretische behandeling
= verminderen van endogene pyrogenen + verhogen van endogene cryogenen met als doel set-point verlagen
- Klassieke: remmen prostaglandinesynthese (COX)
o Acetylsalicylzuur (aspirine)
o Paracetamol (COX-3)
- NSAID: naproxen, diclofenac, ibuprofen
- Andere
o Corticosteroïden
o Neuroleptica
o Alcohol, anesthetica, barbituraten (comateus)
Hyperthermie
= gestoorde balans tussen warmteproductie & warmteverlies, normale set-point, falen thermoregulatiesysteem
- Rechtstreekse orgaan beschadiging
- Behandeling: afkoelen, stoppen warmteproductie, verwijderen uit warme omgeving, hydratatie
- Antipyretica helpen niet want set-point is normaal
Hypothermie
= gedaalde lichaamstemperatuur
- Kern lichaamstemperatuur= 35°C, (licht >32°C, matig, ernstig <28°C)
- Geen rechtstreekse orgaan beschadiging
- Behandeling: geleidelijk aan terug opwarmen, niet in 1 keer anders hartfalen, shock, acidose
4
