Samenvatting Kwantitatieve genetica en pathogenetica hoofdstuk 1

KWANTITATIEVE
GENETICA EN
PATHOGENETICA
Hoofdstuk 1




UGENT
Faculteit diergeneeskunde

, Kwantitatieve genetica en
pathogenetica
Deel




1

,Hoofdstuk 1A : Algemene aspecten van pathogenetica.......................................................5
1.1. Fenokopies.............................................................................................................................5
1.2. Vergelijkende genetica...........................................................................................................8
1.3. Vergelijkende genetica: “oude” mutaties...............................................................................9
1.4. Onvolledig penetrantie.........................................................................................................10
1.5. Variabele expressiviteit........................................................................................................10
1.6. Aangeboren/congenitaal ≠ erfelijk.......................................................................................11
1.7. Classificatie van erfelijke aandoeningen...............................................................................12
I. Algemene verspreiding ≠ genetische heterogeniciteit....................................................14
Genetische heterogeniteit...................................................................................................................14
Epitheliogenesis imperfecta............................................................................................................14
Goitre...............................................................................................................................................15
Dermatosparaxie.............................................................................................................................16
Compound heterozygoot................................................................................................................17
1.8. DNA beschadiging en mutagenese........................................................................................19
I. Somatische mutaties ≠ kiemlijnmutaties........................................................................20
II. Epimutaties...................................................................................................................20
Mestabiele epi-allelen..........................................................................................................................20

I. Replicatiefouten.............................................................................................................21
III. Strand slippage............................................................................................................22
IV. Ongelijke overkruising.................................................................................................22
Ziekte van Huntington..........................................................................................................................23
Fragiel X-syndroom..............................................................................................................................23
Myoclonus epilepsie van Lafora (zie p.9).............................................................................................23

V. Spontane deaminatie....................................................................................................23
VI. Spontane depurinatie..................................................................................................23
VII. Tautomerisatie...........................................................................................................24
I. Mutagene baseanalogen...............................................................................................24
VIII. Intercalerende heterocyclische mutagenen................................................................25
IX. Chemische mutagenen.................................................................................................26
Alkylerende mutagenen.......................................................................................................................26
Deaminderende mutagenen................................................................................................................26
Oxidatieve reacties...............................................................................................................................26

X. Straling.........................................................................................................................26
1.9. Verschillende type mutaties.................................................................................................27
I. Gespleten verhemelte Nova Scotia duck tolling retriever................................................27
I. Voorwaartse mutaties...................................................................................................28
XI. Reverse mutaties.........................................................................................................28
XII. Loss-of-function mutatie.............................................................................................28

2

,XIII. Gain-of-function mutatie...........................................................................................28
Henny feathering (HF*H) bij de kip.....................................................................................................28

XIV. Conditionele mutatie.................................................................................................29
Voorbeeld conditionele mutatie : Himalaya allel Chi............................................................................29

XV. Silent mutaties (of synonymous mutaties)..................................................................30
XVI. Missense mutatie.......................................................................................................30
XVII. Nonsense mutaties...................................................................................................31
XVIII. Suppressormutaties.................................................................................................31
XIX. Leesraam mutaties....................................................................................................31
XX. “Splice site” mutaties..................................................................................................32
Duchene musculaire dystrofie (DMD)..................................................................................................32
Ziekte van von Willebrand (VWD)........................................................................................................33

XXI. Regulatorische mutaties............................................................................................34
Hemofilie B bij de Duitse pointer.........................................................................................................34

Hoofdstuk 1B : Algemene aspecten van populatiegenetica...............................................35
1.1. Definitie van populatiegenetica............................................................................................35
1.10. Populatie en genenpoel......................................................................................................35
1.11. Panmixie.............................................................................................................................36
1.12. Allelen en genotypenfrequenties........................................................................................36
I. Vanuit fenotypenfrequenties..........................................................................................37
XXII. Vanuit genotypenfrequenties....................................................................................37
XXIII. Populatiegenetica misopvattingen...........................................................................37
XXIV. Wet van Hardy-Weinberg........................................................................................37
Principes Wet van H-W........................................................................................................................37
Voorbeeld Wet van H-W......................................................................................................................38

I. Voorbeeld dwerggroei Friese paarden............................................................................39
1.13. Wijzigingen in de genetische structuur van populaties.......................................................41
I. Verdwijnen de negatieve mutaties weer vanzelf?..........................................................42
Invloed van het milieu..........................................................................................................................42
Invloed van andere genen/allelen.......................................................................................................43
Invloed van linkage..............................................................................................................................43

XXV. Mutatie hot spot.......................................................................................................43
XXVI. De mutatie snelheid ............................................................................................43
XXVII. Wijzigingen in allelfrequentie onder invloed van mutaties......................................44
Voorbeeld invloed van mutaties op de allelenfrequenties.................................................................45
Mutatie evenwicht...............................................................................................................................45

XXVIII. Wijzigingen in allelfrequentie onder invloed van mutatie : algemene besluiten.....45
Migratie (gene flow).............................................................................................................................46
Migratie : voorbeeld........................................................................................................................46
Migratie : bidirectionele migratie...................................................................................................47
Migratie : toepassingen (via kruisingen).........................................................................................47

3

, Selectie.................................................................................................................................................47
Selectie : fitness...............................................................................................................................47
Selectie : artificiële >< natuurlijke selectie......................................................................................47
Selectie : effect van de (natuurlijke) selectie op (kwantitatieve) kenmerken................................48
Selectie : het algemene selectiemodel...........................................................................................48
Selectie : selectiecoëfficiënt “s”......................................................................................................49
Selectie : het effect van selectie op de HWE...................................................................................49
Selectie : verschillende selectietypes..............................................................................................50
Genetische drift....................................................................................................................................56
Genetische drift : stichterseffect (“founder effect”).......................................................................56
Genetische drift : kans op fixatie.....................................................................................................57
Genetische drift : voorbeeld van Severe Combined Immuno Deficiency (SCID) bij paarden.........57

XXIX. Selectie – mutatie evenwicht...................................................................................57
Neutrale mutaties................................................................................................................................57
Negatieve mutaties..............................................................................................................................58
Negatieve mutaties : waarom blijven dergelijke allelen in een populatie ?...................................58

XXX. Inteelt.......................................................................................................................59
Assortatieve paring en inteelt..............................................................................................................59
Gevolgen van inteelt op een populatie................................................................................................60
IBD en IBS.............................................................................................................................................60
Inteeltcoëfficient F...............................................................................................................................60
Inteeltcoëfficient F : berekening van F voor individuen..................................................................61
Inteeltcoëfficient F : stappen in het berekenen..............................................................................61
Inteelt op het populatie niveau...........................................................................................................65
Inteelt op het populatie niveau : de effectieve populatiegrootte..................................................65
Inteelt op het populatie niveau : waarom is Ne altijd kleiner dan N?............................................65
Inteelt op het populatieniveau : reproductief succes.....................................................................66
Inteelt op het populatieniveau : effect op de genotypefrequenties..............................................66
Inteelt depressie..................................................................................................................................67
Inteeltdepressie : voorbeeld...........................................................................................................67
Inteeltdepressie : kanker.................................................................................................................68
Inteeltdepressie : frequentieverdelingen en kwantitatieve kenmerken........................................68
Inteeltdepressie : heterosis.............................................................................................................68
Daling in heterozygositeit door inteelt................................................................................................69

XXXI. Verwantschap..........................................................................................................69
Directe verwantschap..........................................................................................................................69
Directe verwantschap zonder inteelt..............................................................................................69
Directe verwantschap met inteelt...................................................................................................70
Collaterale verwantschap....................................................................................................................70
Collaterale verwantschap zonder inteelt........................................................................................70
1.14. Evolutie van de inter- en intrapopulatie variatie (samenvatting)........................................71
1.15. Genetische belasting van een populatie (genetic load).......................................................72
Voorbeeld examen vragen................................................................................................73




4

,Hoofdstuk 1A : Algemene aspecten van pathogenetica

Is het erfelijk?

Overerving = héritage

Is dat erfelijk? Is een vraag die komt altijd toe  om te bepalen als het erfelijk is of niet, is de
diagnose (exacte bepaling van fenotype) heel belangrijk  op basis van u diagnose kunt u
verschillende aspecten onderzoeken:
- Bepaling type van overerving (autosomaal, X/Y-gebonden, dominante, recessief):
 Analyse van de stambomen: zijn er bepaalde patronen (ja of nee):
 Bij monogenische ziekten: vindt u mooie patronen.
 Bij multifactoriele ziekten (complexe overerving): helemaal geen
patroon.
- Bepaling prevalentie – populatiegenetica.
- Bepaling significantie via statistische analyse (beperkt want de praktisch aspect is
belangrijker).

1.1. Fenokopies

Fenokopie = een fenotype veroorzaakt door milieu-invloeden (geen gen betrokken) dat
identiek is aan het fenotype veroorzaakt door een mutatie (genotype, volledig genetisch) 
puur op basis van diagnose kunnen deze twee niet onderscheiden.

a. Acheiropodie




- Fenotype:
 Mensen (dieren) zonder handen, armen, voeten of benen.
- Genotype:
 Kan erfelijk zijn (veroorzaakt door bepaalde mutaties).
- Fenokopie:
 Kan zuiver door milieu omstandigheden veroorzaakt worden (bv. het gebruik
van bepaalde farmaca, straling…).

b. Hemofilie A en B

- Fenotype:
 Stollingsstoornissen.
- Genotype:



5

,  Bepaalde mutaties (X-gebonden recessief)  problemen met
stollingsfactoren VIII en IX.
- Fenokopie:
 Ratvergift (Brodifacoum (warfarine)).
 Verhaal: bij een Grote Pyrenee nest waren 7 puppies op 12 die doodgeboren
waren  wij zagen ‘hemofilie’ zowel bij vrouwtjes (XX) dan bij mannetjes (XY)
+ de moederdier was goed  dat kan niet erfelijke hemofilie zijn want
hiermee zijn de mutaties X-gebonden en recessief (het zou meer de
mannetjes aanraken dan de vrouwtjes)  omgeving onderzoek:
aanwezigheid van ratengift die niet zo gevaarlijk voor de teef was maar wel
voor de pups.
- Hoe het werkt?




 Op het schema:
 Wij zien een bloedstolling cascade met de bloedstolling factor 2.
 De glutamylcarboxylase verwerkt de bloedstolling factor 2  het
wordt actief  Dat proces is mogelijk dankzij de omzetting van de vitK
(= co-factor leverancier van C) in epoxy-vit K  de epoxy-vitK wordt
normaal altijd terug in vitK omgezet door de epoxide reductase
(recyclage systeem).
 Warfarine gaat de epoxide reductase blokkeren  de recyclage is
geblokkeerd  tekort in vitK  de cascade is onmogelijk.

c. -mannosidose rundmannosidose rund




- Fenotype:
 Dieren zijn normaal bij geboorte  progressief toenemende neurologische
storingen (agressief en ongecontroleerde bewegingen).
- Oorzaak:
 De lyse van de mannoserijke oligosacchariden is geblokkeerd  opstapeling
van die oligosacchariden in de lysosomen van de neuronen = een typische
stapelingsziekte.

6

, - Genotype:
 Autosomale recessieve aandoening als gevolg van een mutatie in het gen
“MAN2B1” coderend voor lysosomaal -mannosidase (opmerking: de mutatie
is verschillend bij Angus en Galloway).
 -mannosidase is een enzyme die zorgt voor het afbreken van de
mannoserijke oligosacchariden in de lysosomen.
- Fenokopie:

Locoweeds = is a common name for any plant that produces swainsonine (= a phytotoxin).

 Eten van “locoweeds” bv. Swainsona die het alkaloïde swainsonine bevatten =
een inhibitor van -mannosidase.

d. Fenokopie: creeper




- Fenotype:
 Dieren met korte poten.
- Genotype:
 Autosomaal dominante aandoening als gevolg van deletie van het gen IHH
(indian hedgehog):
 Als heteroloog (bij heterozygoten): het dier is ziek = de creepers.
 Als homoloog (bij homozygoten): het is letaal.
- Fenokopie:
 Kan kuntstmatige (om te kijken wat er gebeurt of als diagnostisch middel):
injecteren insuline in eieren  kippen met dezelfde fenotype als creepers.

e. Gestandaardiseerde controles

In rekening brengen = pris en compte

Het milieu (planten, voeding, moederdier…) kan een super belangrijk factor zijn bij het
optreden van ziekten  het kan u diagnose verstoren  wij zullen proberen de milieu-
invloed te minimaliseren maar het uitschakelen van alle milieu-invloeden is praktisch
onmogelijk!  We werken met gestandaardiseerde controles (‘matched controls’) = de
gestudeerde dieren in hetzelfde milieu brengen.
Welke gestudeerde dieren? Normale (niet-aangetatste) dieren van (liefst) dezelfde worp
(dezelfde ouders) als de aangetaste dieren  niet-aangetaste en aangetaste dieren zijn dus
genetisch (zoveel mogelijk) gelijkaardig  de omgeving factoren zijn zoveel mogelijk in
rekening gebracht.




7

, f. Is het erfelijk ivm fenokopie?

Levensverwachting = espérance de vie

- Hoe?
 Kijken naar familie en rassen bv. (Als het een erfelijk ziekte is, komt het meer
binnen bepaalde families of rassen voor)  familiale- of raspredispositie.
- Let op!
 Als het komt meer binnen een familie voor dan binnen een andere, is het
geen bewijs dat het erfelijk is (bv. ratengift (warfarine): de familie A is in
contact gewas met het product maar de familie B niet) >< rasgebonden =
erfelijk.
 Altijd denken dat het kan ook puur door het milieu beïnvloed worden.
- Bij voorbeeld:
 De levensverwachting = een duidelijk raspredispositie (lange leven of korte
leven) maar het is ook een omgeving deel (hoe is het dier onderhoud).

1.2. Vergelijkende genetica

- Erfelijke aandoeningen komen gewoonlijk voor bij meerdere species (bij de hond,
mens, rund, het paard, varkens…)  als jij een ziekte diagnosticeert moet u altijd
onderzoeken als het ook bij andere species voorkomt:
 Info uit de “data rijke” species (diermodel) kan gebruikt worden voor een
“data arme” species.
 Omgekeerd (info uit de “data arme” species voor een “data rijke” specie) kan
ook gebruikt worden (maar minder frequent).

a. Maligne hyperthermie (MH) – stressgevoeligheid

Halothane = anestheticum

- Genotype:
 Autosomaal recessieve aandoening bij MH varkens en MH mensen.
 Missense mutatie in RYR1 gen gevonden bij de MH mens en varkens.
 RYR1 = calciumkanaal in spiercellen.
 Opmerking: ook (dominante) mutatie in RYR1 bij MH paarden en honden.
- Fenokopie:
 Ryanodine is een alkaloïde van bepaalde planten die de RYR1 kunnen
blokkeren.
- Prevalentie:
 Heel hoge frequentie bij piétrain en Belgische landvarkens (BL) door associatie
met gewenst vleestype (specifieke selectie)  belangrijk economische
verliezen (de dieren sterven van stress in de vachtwagen  gestorven dieren
kunnen niet meer in de alimentaire keten terechtkomen).
- Fenotypische test:




8

,  Halothaan  rigor (na het halothaan injectie is het varken is gelegen met alle
zijn poten omhoog gestrekte >< als na het halothaan injectie is het varken niet
in rigor is hij stressresistent).

g. Hemofilie B

- Genotype:
 X-gebonden recessief  meer bij mannen dan bij vrouwen.
- Oorzaak:
 Glycine (gly) > glutamate (glu) in coagulatiefactor IX en gly is cruciaal voor 3°
structuur.
- Prevalentie:
 Bij de mens, varken, rund, kat en hond.

h. Alexander disease labrador

- Genotype:
 Autosomaal dominante aandoening bij mens en labrador (labrador met
gelijkaardig fenotype = swimming puppy syndrome).
 Veel mutaties in glial fibrillary acidic protein gen (GFAP).
- Oorzaak:
 Astrocyt dysfunctie  fataal neurodegeneratie.

1.3. Vergelijkende genetica: “oude” mutaties

Nauw verwante = apparenté proche
Dikwijls = souvent

In een aantal gevallen is dezelfde mutatie aanwezig in evolutief (nauw) verwante diersoorten
 als gevolg van domesticatie kan de mutatie overgedragen zijn vanuit de wilde soort  de
mutatie is dikwijls (zeker niet altijd) aanwezig in alle rassen van de gedomesticeerde soort.

a. N-mannosidose rundAcetyltransferase (NAT)

Jakhals = chacal

- Functie van NAT:
 NAT voert talrijke acetylaties uit  activatie/inhibitie van enzymen.
- Specificiteit van hondachtigen:
 Alle honden zijn NAT- (ze hebben geen NAT1 en NAT2 genen)  ze hebben
geen functioneel NAT, net zoals de wolf, vos en jakhals.




9