Volledige samenvatting levenscylus van geneesmiddelen

Prof. Chris Vervaet
1ste bachelor farmacie/ 2022-2023
Samenvatting Levenscyclus van geneesmiddelen

H1: Inleiding

Wat?
molecule in proefbuis tot commercieel preparaatadhv ≠ ontwikkelingsstadia tot vorming GM

Definitie GM
=eenvoudige of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische eigenschappen tov
ziekten bij mens of diertoegediende substantie om medische diagnose te stellen of organische
functie te herstellen, verbeteren of wijzigenomgezondheid patiënt & levensverwachting ↗


Werking GM
moleculeinwerken op bepaalde plaats in biologisch processpecifiek mechanisme
stimuleren/inhiberenevenwicht hersteld dat verstoord was door ziekteopwekken
therapeutische/profylactische respons
vb: acetylsalicylzuur (Aspirine, anti-pyretisch, analgetisch) inhibitie van het enzym cyclo-
oxygenasestop productie van prostaglandines (veroorzaken koorts + pijnreceptoren gevoelig)

≠ mogelijke situaties
1. receptor + agonistreceptor-agonist complexstimulatieeffect
2. receptor + antagonistreceptor-antagonist complexgeen stimulatiegeen effect
3. door GMinhibitie van enzymesubstraat niet omgezet naar complex


H2: ≠ stadia geneesmiddelenontwikkeling

1. ontdekking van het geneesmiddel
identificeren van component met therapeutische/profylactische (de bedoeling om te voorkomen
dat er iets gebeurt) activiteit tov bepaalde aandoening:

toevalFleming 1927schimmelt ontwikkelt in zijn laboper ongeluk contact met
micro-organismenstart antibioticapenicilline
acetylsalicylzuureerst voor antistollende eigenschappen
viagra (Sildenafyl)eerst cardiovasculaire ziektenerectie nevenwerking
disulfiramhelpt bij alcoholverslavingontdekt in rubberindustriemensen daar
tolereren geen alcohol meer

geneeskrachtige werking plantenisolatie/identificatie actieve component (kinine,
morfine, cocaïne)
verbeteren bestaande moleculen
eigen patent versterken=machtspositie bedrijf vergroten
omzeilen patent concurrentiets klein wijzigen
ACE-inhibitorenbehandeling hypertensie (hoge bloeddruk)
captopril, enalapril, lisinoprilanaloge structuren ≠ groepen &
werking

,Prof. Chris Vervaet
1ste bachelor farmacie/ 2022-2023




trial & error=groot # molecule screenenkijken of er reactie is
target identification=kijken of gescreende moleculen interactie hebben met
targetidentificatie biologische target voor specifieke ziekteinteractie target om
therapeutische effect uit te lokken
screening moleculeninteractie molecule & target? bibliotheek moleculen tov
≠ targetstarget moet eenvoudig zijn om snel beeld te geven
lead identification=identificatie molecule met voldoende potentieel
lead optimizationaanpassen structuur leadeigenschappen kandidaat-
geneesmiddel optimalisereninteractie molecule-target verhogenaffiniteit
receptor doen ↗ (toxiciteit, opname)
corticostereoïden4-ring
≠ soorten= basisstructuur maar ≠ zijgroepen≠
effectiviteithoe minder werkzaam hoe minder interactie met
receptorhoe hoger dosis


rationele geneesmiddelenontwikkeling=receptor identificeren + karakteriseren
identificatie 3D-structuur targetspecifieke synthese van welke molecule kan
binden aan targetsleutel (GM)-slot (receptor)-principe
vb. drug targetingGM hersentumorkijken naar staal normaal en
tumorweefselproteïnenexpressie bestuderenspecifieke proteïnen
targetten=aanvallentumor onderdrukken door 3D-structuur proteïne
karakteriserenontwikkelen molecule die kan interagerenmaximale kans
interactie en therapeutisch effect


2. synthese/isolatie GM

=productie GM grote schaal (voldoende hoeveelheden) + economisch rendabele manier
oorsprong GM
chemische synthese (totaal synthese/semi-synthese)
natuurlijke oorsprong
planten
kinine
morfine
taxolkanker
artemisine
isolatie werkzame component(en), structuuropheldering en (semi-)synthese
vb. wilgenbastacetylsalicylzuur
dieren
insuline, groeihormoon, heparine
mineralenmagnesium, fosfaten

3. toxiciteit
=evalueren veiligheid voor toediening mens
niet elk product met goede interactie receptoruiteindelijk tot GMvaak >> toxiciteit

,Prof. Chris Vervaet
1ste bachelor farmacie/ 2022-2023


ideaal GM=molecule met hoge affiniteit en hoge selectiviteit voor target
hoge affiniteit=makkelijk binden aan receptoreffect uitlokkenmet lage dosis goed
therapeutisch effect
hoge selectiviteit=voorn. binden op receptoren waar ze op moeten bindenminder
affiniteit voor andere receptoren

lage dosis & minimaal risico nevenwerkingenhoge therapeutische index
hoe lager selectiviteithoe hoger risico neveneffecten
Y-aswaargenomen effect
X-asdosis
concent. verhogentherapeutisch effect maar ook
toxisch effect ↗
TD-50=50% populatie neveneffecten
ED-50=50% populatie therapeutisch effect
hoe groter afstand therapeutische indexidealer
GM


therapeutische indexhoe verder curves uit elkaarhoe hoger therapeutische indexbeter
GMstel overlap curveszowel toxische als therapeutische effecten bij bepaalde dosis

toxiciteit na éénmalige toedoening en langdurig chronisch gebruik
acute toxiciteit (LD-50), subacute toxiciteit, chronische toxiciteit
carcinogeniciteitinduceert molecule tumoren? langdurige toediening muis
mutagenicitieitgenetische schade? in vitro (cellijnen)/in vivo (proefdieren)
teratogeniciteiteffect ongeboren kind? proefdiereneffect embryonale
ontwikkelingvb. Softenon1960tegen ochtendmisselijkheid zwangere
vrouwentoen toxische onderzoeken nog niet optimaaleffect ongeboren
kindkorte ledematenbesefvanaf toen strenger toxiciteit onderzoek


4. formulatie
=verwerken actieve molecule in een patiënt bruikbare vormGM + hulpstoffen!
doseringsvormfarmaceutische industrie/apotheek
inwendig/uitwendig gebruik
orale/parenterale (IV) toediening
lokaal/systemisch effect
doseringsvorm
vlotte inname
opname molecule uit gastro-intestinaal systeem! oplosbaarheid (kan diffunderen mbv.
hulpstoffentransport via bloedsomloopbereiken vereiste ⊏⊐ thv. plaats waar molecule
effect uitoefent
patient compliance=GM aanvaardt door patiënt
vb. volwassenen niet elke dag suppo
geschikte doseringsvorm & geen slechte smaak/geur
stabiliteit GMuitvoeren stabiliteitsstudies voor shelf life=houdbaarheid en
bewaaromstandigheden
Vb. ASAenkel tabletvorm

, Prof. Chris Vervaet
1ste bachelor farmacie/ 2022-2023


5. farmacodynamiek/farmacokinetiek
farmacodynamiek
na toediening proefdierenbepalen biologische beschikbaarheid & evalueren
effectengewenste therapeutische effect?
farmacokinetiek
wat doet GM in lichaam
neveneffecten kunnen optreden wanneer GM niet naar doeltreffende plaats gaat

ADME
Absorptie=hoe GM en in welke mate geabsorbeerdGM door
membraaninjectiepreparaatwanneer GM niet door membraan kan
Distributie=hoe GM verdelen in lichaam
Metabolisatie=hoe GM afgebroken in lichaam
vorming toxische/actieve metabolieten
paracetamolhepatoxiciteit=leverschade door metaboliet
lisdexamfetamine afgebroken in rode bloedcellendexamfetamine
actieve vorm
Excretie=hoe GM verwijderd uit lichaamvia urine anders opstapelingtoxische neveneff
gebruik prodrugs(=inactieve stoffen die in het lichaam pas na metabole omzetting
worden omgezet naar actieve stoffen) in dermale applicatiecorticostereoïdenvlottere
penetratie in huid


6. Klinische studies
=bepalen therapeutische activiteit kandidaat-GM na toediening aan proefpersonen
pas na in-vitro experimenten/proeven bij dieren wanneer aangetoond is dat molecule activiteit
bezit + veilig1/5000 moleculen voorbij preklinisch onderzoek
beperken risico’s≠ stappen met toenemende complexiciteit

Fase 1
1ste toediening mensen
20-100 gezonde vrijwilligers (>mannen)ernstige neveneffectenkiezen voor patiënten vb.
tumorbehandelingen
doelveilig genoeg om te testen?, opsporen ernstige neveneff., limitien dosisrange vastleggen,
ADMEin deze fasenog niet kijken naar therapeutisch effect

Fase 2
1ste toediening patiënten
100-300 patiënten uit doelgroeppopulatie uitbreiden tov fase 1
doelwerkt het?= therapeutische efficiëntie, safety/tolerability=korte termijnveiligheid, ADME in
doelgroep, vastleggen dosis
studiedesignplacebo-gecontroleerd (nieuw GM testen tov. placebo), double-blind (noch patiënt
nog arts weet of persoon tot controlegroep of experimentele groep behoort), gerandomiseerd (bij
toeval ingedeeld in een bepaalde groep)

wanneer product veilig en efficiënt isfase 3
Fase 3
1000-3000 patiënten uit doelgroep
doelefficaciteit (werkzaamheid) & veiligheid in grote populatie, neveneffecten vergelijking tov
placebo/andere therapie