Deel 1: Fysisch-chemische eigenschappen van geneesmiddelen
Geneesmiddelen in de vaste toestand
1.1 introductie
-GM=actieve stof
-formulatie→gelule, tablet, oplossing
1.2 Amorf, kristallijn en polymorfe GM
-moleculen meestal gesynthetiseerd in opgeloste toestand
-synthese in kolf→organisch solvent met stof in opgelost→einde synthese product in
oplossing→hoe in vaste vorm→solvent verdampen
-vaste GM in ≠ toestanden
-kristallijn
→gedefinieerd
→gemakkelijke microscopische herkenbare structuren
→3D rooster waarin de individuele moleculen gepositioneerd zijn op zijden rooster→
GM moleculen geordend in kristal
-amorf
→niet goed gedefinieerd
→willekeurige ordening
→GM moleculen dwars door elkaar onder microscoop
➔dit enkel voor de individuele moleculen samengepakt in vaste toestand→indien GM
opgelost→terminologie geldt niet meer→want de individuele solventmoleculen zullen
plaats nemen tussen GM moleculen
-polymorf GM
→kristal en amorf
OF
→GM onder ≠ kristalvormen→≠ geometrie
-kristallen kunnen ≠ in grootte
-macrokristallen
→gemiddelde grootte meeste GM kristallen→tientallen micrometers
-nanokristallen
→gemiddelde grootte GM kristallen→honderden nanometers
-vb. acyclovir→naaldvormige kristallen→in 1 naald zitten miljarden GM moleculen geordend
-hoe grootte kristallen bepalen
→microscopie
→zeef analyse→ruwe schatting grootte deeltjes→gebruik zeeftoren (bestaat uit ≠
zeven)→verschillen van elkaar in poriegrootte→bovenaan in toren grootste porie→GM
massa op zeeftoren brengen→kleinere deeltjes vallen erdoor→wegen welke massa er nog
op zeef ligt
→lichtverstrooiing
,-dimensie ladder
−polymorfisme
−verbindingen in oplossing kunnen stollen in kristallijne of amorfe toestand→GM in ene
batch soms amorf in andere soms kristallijn
−verbindingen kunnen tegelijk kristalliseren als ≠ kristalsoorten→polymorfisme→
moleculen rangschikken zich op twee of meer manieren in het kristal→verschil in
verpakking, verschil in oriëntatie of conformatie
-≠ kristalvormen gaan zich langzaam omzetten naar thermodynamische meest stabiele
kristalvorm
-polymorfen hebben ≠ fysische en chemische eigenschappen→≠ smeltpunt,
oplosbaarheid→amorfe vorm GM heeft altijd een hogere oplosbaarheid dan kristallijn→
nodig om kristallijne/amorfe vorm te bepalen in elke batch
-bepalen of een GM amorf, kristallijn of polymorf is
-microscopisch
→lichtmicroscopie
→elektronen microscopie
-calorimetrie
,→kristallen→smeltpunt
→amorfe GM→glastransitietemperatuur
-veel voorkomende calorimetrische techniek→differential scanning calorimetry
-smelten GM ≠ in oplossing gaan GM
→bij smelten→GM opwarmen→bij bepaalde T bindingen tussen moleculen verbroken
→in oplossing→solventmoleculen komen tussen de GM moleculen te zitten
-polymorf GM→elke kristalvorm heeft een ≠ smeltpunt door verschillende sterkte
interacties→hoe sterker de interacties→hoe hoger het smeltpunt
-biofarmaceutisch belang kristallijne vs. amorfe vorm GM
-amorfe vaste stoffen→minder stabiel→want hogere E toestand dan kristallijne vaste
stoffen→na verloop van tijd omzetten naar stabielere kristallijne vorm
-amorfe vaste stoffen→hogere moleculaire mobiliteit→sterkere chemische reactiviteit
→snellere chemische afbraak
-amorfe vaste stoffen→hogere oplosbaarheid→biologische beschikbaarheid verhogen in
geval slecht in water oplosbare GM
-vele GM toegediend in vaste vorm→actieve stof doet zijn werk als enkele molecule→
toch kunnen de ≠ kristalvormen, polymorfen elk gepatenteerd worden
1.3 Supercooled (onderkoelde) vloeistoffen en glazige toestand
-fase diagram
-vloeistof afgekoeld onder vriespunt→kristallisatie
-proces kristallisatie start bij nucleatie→treedt alleen op in geval van zaadkristal of zaadkern
waaromheen zich een kristalstructuur kan vormen→dit kan een imperfectie zijn aan de
binnenkant container of onzuiverheid in water of een voldoende verstoring (schudden
container)
-als kristallen een imperfectie vinden aan oppervlak wanneer vriespunt wordt bereikt→
bevriest de stof op de verwachte temperatuur
-indien geen oppervlak beschikbaar→nucleatie niet optreden→vloeistof blijft T
verliezen→blijf in vloeibare toestand→onderkoelde vloeistof→bij zeer zuivere en schone
, materialen met hoge viscositeit (zeer zuiver water door chemische
demineralisatie)→container schudden of klein kristal toevoegen aan onderkoelde
vloeistof→kristallisatie
-vb. puur water
-water langzaam afkoelen
-eerst water langzaam afkoelen→T daalt→
verwachten dat watermoleculen bij 0°C
bindingen aangaan en kristallen vormen→bij
zuiver water gebeurt dit niet bij 0°C
1. onderkoelde vloeistof→vloeistof met T
onder vriespunt die niet vast wordt
2. onderkoelde vloeistof is thermodynamisch
instabiel→opgeheven door vorming
waterkristallen→vrijkomen
E/warmte→stijging T
3. evenwicht tussen water en ijs→warmte
vrijgekomen door vorming kristallen
tenietgedaan door verdere afkoeling
water→tot water volledig bevroren blijft er
evenwicht en blijft T=0°c
4. water is volledig gekristalliseerd→alleen
ijs→T daalt
Geneesmiddelen in de vaste toestand
1.1 introductie
-GM=actieve stof
-formulatie→gelule, tablet, oplossing
1.2 Amorf, kristallijn en polymorfe GM
-moleculen meestal gesynthetiseerd in opgeloste toestand
-synthese in kolf→organisch solvent met stof in opgelost→einde synthese product in
oplossing→hoe in vaste vorm→solvent verdampen
-vaste GM in ≠ toestanden
-kristallijn
→gedefinieerd
→gemakkelijke microscopische herkenbare structuren
→3D rooster waarin de individuele moleculen gepositioneerd zijn op zijden rooster→
GM moleculen geordend in kristal
-amorf
→niet goed gedefinieerd
→willekeurige ordening
→GM moleculen dwars door elkaar onder microscoop
➔dit enkel voor de individuele moleculen samengepakt in vaste toestand→indien GM
opgelost→terminologie geldt niet meer→want de individuele solventmoleculen zullen
plaats nemen tussen GM moleculen
-polymorf GM
→kristal en amorf
OF
→GM onder ≠ kristalvormen→≠ geometrie
-kristallen kunnen ≠ in grootte
-macrokristallen
→gemiddelde grootte meeste GM kristallen→tientallen micrometers
-nanokristallen
→gemiddelde grootte GM kristallen→honderden nanometers
-vb. acyclovir→naaldvormige kristallen→in 1 naald zitten miljarden GM moleculen geordend
-hoe grootte kristallen bepalen
→microscopie
→zeef analyse→ruwe schatting grootte deeltjes→gebruik zeeftoren (bestaat uit ≠
zeven)→verschillen van elkaar in poriegrootte→bovenaan in toren grootste porie→GM
massa op zeeftoren brengen→kleinere deeltjes vallen erdoor→wegen welke massa er nog
op zeef ligt
→lichtverstrooiing
,-dimensie ladder
−polymorfisme
−verbindingen in oplossing kunnen stollen in kristallijne of amorfe toestand→GM in ene
batch soms amorf in andere soms kristallijn
−verbindingen kunnen tegelijk kristalliseren als ≠ kristalsoorten→polymorfisme→
moleculen rangschikken zich op twee of meer manieren in het kristal→verschil in
verpakking, verschil in oriëntatie of conformatie
-≠ kristalvormen gaan zich langzaam omzetten naar thermodynamische meest stabiele
kristalvorm
-polymorfen hebben ≠ fysische en chemische eigenschappen→≠ smeltpunt,
oplosbaarheid→amorfe vorm GM heeft altijd een hogere oplosbaarheid dan kristallijn→
nodig om kristallijne/amorfe vorm te bepalen in elke batch
-bepalen of een GM amorf, kristallijn of polymorf is
-microscopisch
→lichtmicroscopie
→elektronen microscopie
-calorimetrie
,→kristallen→smeltpunt
→amorfe GM→glastransitietemperatuur
-veel voorkomende calorimetrische techniek→differential scanning calorimetry
-smelten GM ≠ in oplossing gaan GM
→bij smelten→GM opwarmen→bij bepaalde T bindingen tussen moleculen verbroken
→in oplossing→solventmoleculen komen tussen de GM moleculen te zitten
-polymorf GM→elke kristalvorm heeft een ≠ smeltpunt door verschillende sterkte
interacties→hoe sterker de interacties→hoe hoger het smeltpunt
-biofarmaceutisch belang kristallijne vs. amorfe vorm GM
-amorfe vaste stoffen→minder stabiel→want hogere E toestand dan kristallijne vaste
stoffen→na verloop van tijd omzetten naar stabielere kristallijne vorm
-amorfe vaste stoffen→hogere moleculaire mobiliteit→sterkere chemische reactiviteit
→snellere chemische afbraak
-amorfe vaste stoffen→hogere oplosbaarheid→biologische beschikbaarheid verhogen in
geval slecht in water oplosbare GM
-vele GM toegediend in vaste vorm→actieve stof doet zijn werk als enkele molecule→
toch kunnen de ≠ kristalvormen, polymorfen elk gepatenteerd worden
1.3 Supercooled (onderkoelde) vloeistoffen en glazige toestand
-fase diagram
-vloeistof afgekoeld onder vriespunt→kristallisatie
-proces kristallisatie start bij nucleatie→treedt alleen op in geval van zaadkristal of zaadkern
waaromheen zich een kristalstructuur kan vormen→dit kan een imperfectie zijn aan de
binnenkant container of onzuiverheid in water of een voldoende verstoring (schudden
container)
-als kristallen een imperfectie vinden aan oppervlak wanneer vriespunt wordt bereikt→
bevriest de stof op de verwachte temperatuur
-indien geen oppervlak beschikbaar→nucleatie niet optreden→vloeistof blijft T
verliezen→blijf in vloeibare toestand→onderkoelde vloeistof→bij zeer zuivere en schone
, materialen met hoge viscositeit (zeer zuiver water door chemische
demineralisatie)→container schudden of klein kristal toevoegen aan onderkoelde
vloeistof→kristallisatie
-vb. puur water
-water langzaam afkoelen
-eerst water langzaam afkoelen→T daalt→
verwachten dat watermoleculen bij 0°C
bindingen aangaan en kristallen vormen→bij
zuiver water gebeurt dit niet bij 0°C
1. onderkoelde vloeistof→vloeistof met T
onder vriespunt die niet vast wordt
2. onderkoelde vloeistof is thermodynamisch
instabiel→opgeheven door vorming
waterkristallen→vrijkomen
E/warmte→stijging T
3. evenwicht tussen water en ijs→warmte
vrijgekomen door vorming kristallen
tenietgedaan door verdere afkoeling
water→tot water volledig bevroren blijft er
evenwicht en blijft T=0°c
4. water is volledig gekristalliseerd→alleen
ijs→T daalt
