Samenvatting Farmacologie Partim I
Pharmacodynamiek en Pharmacokinetiek
Pharmacodynamiek = bepaald concentratie van geneesmiddel in
doelwitorgaan. Hoe hogere concentratie hoe meer effect.
Pharmacokinetiek = bepaald concentratie van geneesmiddel in plasma
in functie van de tijd. Hoe snel wordt geneesmiddel uit lichaam
verwijderd.
Biologisch effect geneesmiddel = Pharmacokinetiek
/Pharmacodynamiek (PK/PD)
Aangrijpingspunt geneesmiddelen
Niet-specifiek = GM dat werkt aan de hand van de fysicochemische
eigenschappen. Bv. antacida: zouten toevoegen om te veel H+ te
neutraliseren in maag.
Specifiek = GM bindt op andere receptor zoals enzym/ proteïne/ kanaal
etc. Bv. anti-histaminica blokkeren histamine receptor zodat
zuurproductie maag verlaagd.
o Specifiek GM heeft chemische selectiviteit: structuur van GM is
specifiek voor doelwit-molecule en lijkt ligand. Bv. door afsplitsen
1 az of door spiegelen az (D-az wordt L-az)
o Specifiek GM heeft biologische specificiteit. Zal het ene orgaan
wel inhiberen maar het andere niet. Bv. angiotensine II komt voor
in BV maar niet in GI. Men kan dus antagonist van angiotensine II
nemen, geeft een effect in BV maar niet in GI. (WELKE GM IS
ANTAGONIST AGII)
Agonist = activeert een receptor
Antagonist = inactiveert een receptor
Blokkers = inactiveert een ion-kanaal
Modulator = activeert een ion-kanaal
Inhibitor = inactiveert een enzym/ transporter
, Receptoren
Ken alle receptoren: type, reactietijd, plaats, transductie, versterker, 2e
boodschapper en voorbeelden.
Ligand-gated ion G-proteïn coupled receptor Kinase-linked Nucleaire receptor
kanaal Ionotropic Metabotropic receptor receptor
receptor
Zeer snelle Tragere transmissie (sec) Tergend trage Tergend trage
transmissie (ms) transmissie transmissie (uren)
(uren)
In membraan In membraan In membraan In cytoplasma
Transductie is Transductie gebeurt via aan G- Transductie is Een nucleaire
direct: ionen zorgen eiwit dat een cascade aan direct, maar receptor zal binden
direct voor second messengers in gang zet dankzij de met ligand wanneer
de-/hyperpolarisati alvorens er een effect optreed. fosforylatie van deze een structuur
e Ken drie belangrijke G-eiwitten: proteïnen is er hebben die hun
1. Gq = koppelt aan amplificatie van toelaat om door het
phospholipase C (PLC), zorgt het signaal. nucleaire membraan
dat PIP2 wordt IP3 en DAG. Dan moet er te gaan. Dan is er
IP3 zorgt voor vrijstelling gentranscriptie weer gentranscriptie
Ca2+. plaatsvinden en (net als bij kinase-
2. Gs = activeert proteïne linked receptor,
adenylaatcyclase (AC) zodat synthese voor daarom hebben
cAMP verhoogd een cellulair beide zo trage
3. Gi = inactiveert effect. transmissie). Tot slot
adenylaatcyclase zodat proteïne synthese.
cAMP daalt.
Versterker zit in Versterker is een enzym (PLC, Versterker zijn Versterker is
kanaal zelf AC, GC) tyrosine transcriptie
kinasen
De 2e De 2e boodschappers zijn hier De 2e De 2e boodschapper
boodschapper is het AC, cAMP, cGMP, IP3, DAG, boodschappers is het mRNA en de
heir het Ca2+ die worden gestimuleerd zijn de P- expressie van
ionenpotentiaal dat door G-eiwit eiwitten eiwitten
verhoogd/verlaagd
,en zo een effect
geeft
Bv. GABAA & nACh Bv. mACh R & 𝛼- Bv. Insuline, Bv. Alle steroïden
R adrenoreceptor & β- GF, (hormonen) &
adrenoreceptor interleukines, corticoïden
-‘Nibs’ (bijnierschorshormo
nen)
Adrenerge receptoren
𝛼-adrenoreceptor (𝛼1 en 𝛼2) & β-adrenoreceptor (β1 en β2) komen voor
op vasculaire gladde spiercellen en cardiomyocyten.
Vasculaire gladde spiercel:
𝛼1 is gekoppeld aan Gq-eiwit.
Dus: activatie 𝛼1-receptor
(adrenaline) PLC activatie
PIP2 wordt IP3 en DAG IP3
bindt SR vrijstelling Ca2+
doordat Ca2+ intracellulair stijgt
depolarisatie
membraanpotentiaal volted-
gated Ca2+-kanalen (VGCC)
openen door depolarisatie
meer influx Ca2+ Ca2+ bind
met calmoduline Ca2+-cm
activeert myosine light chain
kinase contractie
β2 is gekoppeld aan Gs-eiwit
Dus: activatie AC cAMP
verhoogd inhibeert
contractie GSC BV.
Cardiomyocyt:
β2 en β1 is gekoppeld aan Gs-
eiwit
Dus: activatie β2 door
adrenaline Gs activatie
activatie AC cAMP
concentratie stijgt cAMP
stimuleert PKA PKA zorgt
voor influx Ca2+ uit SR &
extracellulair Ca2+
intracellulair stijgt
depolarisatie contractie
!!! cAMP is activerend in cardiomyocyt contractie
!!! cAMP is inactiverend in vasculaire GSC relaxatie
Oftewel: adrenaline doet via β1 en β2 het hart contraheren en via β2
, de vasculatuur relaxeren, maar maakt wel gebruik van hetzelfde
mechanisme (Gs).
Agonist binding
Antagonist: heeft affiniteit (ligand past op receptor)
Agonist: heeft affiniteit en activiteit (zal een effect hebben)
Agonist is reversibel: binding met receptor is reversibel.
o Bind met snelheid k+1 en ontbind met snelheid k-1 volgens de
Hill-Langmuir vergelijking: A+ R k +1 AR en tegelijkertijd kan
→
AR k−1 A + R
→
o k +1 = snelheid waarmee agonist bindt
o k −1= snelheid waarmee agonist loskomt
o Dan kan men de wet van massawerking toepassen:
k +1∗X A∗(N tot −N A )=k−1∗N A
o N A = aantal receptoren waar agonist mee is gebonden
o (N tot −N A )= aantal receptoren dat vrij is
o X A = concentratie agonist
o Dus dit vertelt ons dat hoe hoger de concentratie van agonist of
receptor, hoe groter de kans op binding.
o Hiermee kunnen we de bezettingsgraad van de receptor
berekenen:
o P A =X A /(X A + K A )
o K = dissociatieconstante = k −1/k +1. Dus hoe hoger k A , hoe
minder sterk het GM bindt.
XA
Stel X A =K A dan =1/ 2 = 50% bezettingsgraad
X A+ X A
Stel X A =↑ ↑↑ dan zal K A ↓ ↓↓ dan X A dus verwaarloosbaar:
P A =X A / X A = 1
o Men kan dit in een grafiek weergeven hierboven, geeft de
binding/affiniteit van het ligand voor de receptor. Men kan dit
meten door bv. radioactief label aan ligand te binden.
Pharmacodynamiek en Pharmacokinetiek
Pharmacodynamiek = bepaald concentratie van geneesmiddel in
doelwitorgaan. Hoe hogere concentratie hoe meer effect.
Pharmacokinetiek = bepaald concentratie van geneesmiddel in plasma
in functie van de tijd. Hoe snel wordt geneesmiddel uit lichaam
verwijderd.
Biologisch effect geneesmiddel = Pharmacokinetiek
/Pharmacodynamiek (PK/PD)
Aangrijpingspunt geneesmiddelen
Niet-specifiek = GM dat werkt aan de hand van de fysicochemische
eigenschappen. Bv. antacida: zouten toevoegen om te veel H+ te
neutraliseren in maag.
Specifiek = GM bindt op andere receptor zoals enzym/ proteïne/ kanaal
etc. Bv. anti-histaminica blokkeren histamine receptor zodat
zuurproductie maag verlaagd.
o Specifiek GM heeft chemische selectiviteit: structuur van GM is
specifiek voor doelwit-molecule en lijkt ligand. Bv. door afsplitsen
1 az of door spiegelen az (D-az wordt L-az)
o Specifiek GM heeft biologische specificiteit. Zal het ene orgaan
wel inhiberen maar het andere niet. Bv. angiotensine II komt voor
in BV maar niet in GI. Men kan dus antagonist van angiotensine II
nemen, geeft een effect in BV maar niet in GI. (WELKE GM IS
ANTAGONIST AGII)
Agonist = activeert een receptor
Antagonist = inactiveert een receptor
Blokkers = inactiveert een ion-kanaal
Modulator = activeert een ion-kanaal
Inhibitor = inactiveert een enzym/ transporter
, Receptoren
Ken alle receptoren: type, reactietijd, plaats, transductie, versterker, 2e
boodschapper en voorbeelden.
Ligand-gated ion G-proteïn coupled receptor Kinase-linked Nucleaire receptor
kanaal Ionotropic Metabotropic receptor receptor
receptor
Zeer snelle Tragere transmissie (sec) Tergend trage Tergend trage
transmissie (ms) transmissie transmissie (uren)
(uren)
In membraan In membraan In membraan In cytoplasma
Transductie is Transductie gebeurt via aan G- Transductie is Een nucleaire
direct: ionen zorgen eiwit dat een cascade aan direct, maar receptor zal binden
direct voor second messengers in gang zet dankzij de met ligand wanneer
de-/hyperpolarisati alvorens er een effect optreed. fosforylatie van deze een structuur
e Ken drie belangrijke G-eiwitten: proteïnen is er hebben die hun
1. Gq = koppelt aan amplificatie van toelaat om door het
phospholipase C (PLC), zorgt het signaal. nucleaire membraan
dat PIP2 wordt IP3 en DAG. Dan moet er te gaan. Dan is er
IP3 zorgt voor vrijstelling gentranscriptie weer gentranscriptie
Ca2+. plaatsvinden en (net als bij kinase-
2. Gs = activeert proteïne linked receptor,
adenylaatcyclase (AC) zodat synthese voor daarom hebben
cAMP verhoogd een cellulair beide zo trage
3. Gi = inactiveert effect. transmissie). Tot slot
adenylaatcyclase zodat proteïne synthese.
cAMP daalt.
Versterker zit in Versterker is een enzym (PLC, Versterker zijn Versterker is
kanaal zelf AC, GC) tyrosine transcriptie
kinasen
De 2e De 2e boodschappers zijn hier De 2e De 2e boodschapper
boodschapper is het AC, cAMP, cGMP, IP3, DAG, boodschappers is het mRNA en de
heir het Ca2+ die worden gestimuleerd zijn de P- expressie van
ionenpotentiaal dat door G-eiwit eiwitten eiwitten
verhoogd/verlaagd
,en zo een effect
geeft
Bv. GABAA & nACh Bv. mACh R & 𝛼- Bv. Insuline, Bv. Alle steroïden
R adrenoreceptor & β- GF, (hormonen) &
adrenoreceptor interleukines, corticoïden
-‘Nibs’ (bijnierschorshormo
nen)
Adrenerge receptoren
𝛼-adrenoreceptor (𝛼1 en 𝛼2) & β-adrenoreceptor (β1 en β2) komen voor
op vasculaire gladde spiercellen en cardiomyocyten.
Vasculaire gladde spiercel:
𝛼1 is gekoppeld aan Gq-eiwit.
Dus: activatie 𝛼1-receptor
(adrenaline) PLC activatie
PIP2 wordt IP3 en DAG IP3
bindt SR vrijstelling Ca2+
doordat Ca2+ intracellulair stijgt
depolarisatie
membraanpotentiaal volted-
gated Ca2+-kanalen (VGCC)
openen door depolarisatie
meer influx Ca2+ Ca2+ bind
met calmoduline Ca2+-cm
activeert myosine light chain
kinase contractie
β2 is gekoppeld aan Gs-eiwit
Dus: activatie AC cAMP
verhoogd inhibeert
contractie GSC BV.
Cardiomyocyt:
β2 en β1 is gekoppeld aan Gs-
eiwit
Dus: activatie β2 door
adrenaline Gs activatie
activatie AC cAMP
concentratie stijgt cAMP
stimuleert PKA PKA zorgt
voor influx Ca2+ uit SR &
extracellulair Ca2+
intracellulair stijgt
depolarisatie contractie
!!! cAMP is activerend in cardiomyocyt contractie
!!! cAMP is inactiverend in vasculaire GSC relaxatie
Oftewel: adrenaline doet via β1 en β2 het hart contraheren en via β2
, de vasculatuur relaxeren, maar maakt wel gebruik van hetzelfde
mechanisme (Gs).
Agonist binding
Antagonist: heeft affiniteit (ligand past op receptor)
Agonist: heeft affiniteit en activiteit (zal een effect hebben)
Agonist is reversibel: binding met receptor is reversibel.
o Bind met snelheid k+1 en ontbind met snelheid k-1 volgens de
Hill-Langmuir vergelijking: A+ R k +1 AR en tegelijkertijd kan
→
AR k−1 A + R
→
o k +1 = snelheid waarmee agonist bindt
o k −1= snelheid waarmee agonist loskomt
o Dan kan men de wet van massawerking toepassen:
k +1∗X A∗(N tot −N A )=k−1∗N A
o N A = aantal receptoren waar agonist mee is gebonden
o (N tot −N A )= aantal receptoren dat vrij is
o X A = concentratie agonist
o Dus dit vertelt ons dat hoe hoger de concentratie van agonist of
receptor, hoe groter de kans op binding.
o Hiermee kunnen we de bezettingsgraad van de receptor
berekenen:
o P A =X A /(X A + K A )
o K = dissociatieconstante = k −1/k +1. Dus hoe hoger k A , hoe
minder sterk het GM bindt.
XA
Stel X A =K A dan =1/ 2 = 50% bezettingsgraad
X A+ X A
Stel X A =↑ ↑↑ dan zal K A ↓ ↓↓ dan X A dus verwaarloosbaar:
P A =X A / X A = 1
o Men kan dit in een grafiek weergeven hierboven, geeft de
binding/affiniteit van het ligand voor de receptor. Men kan dit
meten door bv. radioactief label aan ligand te binden.
