Examenvragen toxicologie
Expositiefase
Bespreek de indeling van expositie/blootstelling aan vergiften
Obv concentratie
• Acute intoxicatie bv overdosis
• Subacute bv aantal maanden vrij veel aspirine
• Chronisch bv maanden en jaren kleine concentraties metalen
• Laattijdige effecten bv dioxines → tumorontwikkeling
Toxicokinetische fase (p14-87)
Opname xenobiotica (p14-43)
Wet van Fick (p17)
• Formule voor het beschrijven van passieve diffusie door membranen
• 3 voorwaarden
o Concentratiegradiënt over het membraan
o Xenobioticum moet vetoplosbaar zijn
o Xenobioticum mag niet geïoniseerd zijn
• k belangrijk bij antibiotica en antifungale middelen (ander membraan)
• Voor een bepaald membraan zijn k, O en d constant
Wat is de pH van maag/bloed/darm? (p20)
• Mond: 6.2 - 7.2 • Ileum (kronkeldarm): 7.6
• Maag: 1.0 - 3.0 • Caecum (blindedarm): 7.5 - 8
• Duodenum (12-vingerige darm): 6.5 - • Colon (karteldarm): 7.9 - 8
6.7 • Rectum: 8 - 8.5
• Jejunum (nuchtere darm): 6.3 - 7.3
,Wat is een cutane absorptiepromotor? (p27)
• In staat om een vrij groot aantal stoffen doorheen de huid binnen te brengen
• Naargelang type promoter wordt er geïnterfereerd intracellulair en/of intercellulair
• Maken opname via transdermale pleisters mogelijk
• Bv. ethyleenglycol, DMF, DMSO, vetalcoholen en vetzuuresters
Hoe werkt de opname van xenobiotica via de ademhalingswegen? (p28-40)
• Passieve diffusie
• Vermijding van first-pass effect
• Grootste opname vanuit alveolair gebied door groot oppervlak
• Totale opname bepaald door
o Alveolaire ventilatie
▪ Ademmniuutvolume = frequentie*volume
▪ Groter bij kinderen en kleine dieren → snellere CO opname (kanaries in mijnen))
o Diffusiesnelheid door alveolair membraan
▪ Zeer hydrofiele gassen dringen niet diep binnen bv. SO2
▪ Zeer lipofiele gassen hebben systemische effect (hersenen lipofiel) bv. CS2
o Pulmonaire bloedstroming
• 2 soorten
o Gassen en dampen
▪ Concentratie (ppm) afhankelijk van dampspanning (kookpunt belangrijk)
▪ Inerte gassen: worden biologisch niet afgebroken (na een tijd Cu=Ci → Dt = 0)
▪ Meeste gassen niet inert → opname zolang er blootstelling is
o Nevels en stof
▪ Types van aërosolen (nevel, mist, stof en rook)
▪ Belangrijk: deeltjesgrootte (afhankelijk van hygroscopiciteit) en frequentie van
voorkomen
▪ Deeltjesgrootte
• Impact van traagheidsbotsing (grote deeltjes)
o Nasofaryngaal
o Snelle luchtstroom → deeltjes vliegen uit de bocht → botsing
met slijmvliezen → slijm + deeltjes via trilharen terug naar
mondholte via roltrapmechanisme→ orale absorptie (uitspuwen
of snuiten)
, • Sedimentatie (middengrote deeltjes)
o Tracheobroncheaal
o Lagere luchtstroomsnelheid → deeltjes verblijven meerdere
seconden → komen dieper terecht door sedimentatie onder
invloed van zwaartekracht
• Diffusie (kleine deeltjes)
o Alveolair
o Gedragen zich ± als moleculen → botsen tegen elkaar via
Brownse beweging → snelheid → tegen wand afzetten
▪ Frequentie (F)
• Daling F → grotere afzetting van kleinere deeltjes, weinig invloed op
grote deeltjes
• Effect van ingeademde deeltjes
o Stoflong/pneumoconiosis: chemische aantasting met vorming van fibreus weefsel →
minder A voor uitwisseling (mijnwerkerslong, ijzerlong, silicose)
o Allergische reacties
o Kanker (asbest, rokerslong)
• Veiligheidsnormen in industrie
o MAC-waarden: maximal allowable concentration
o TLV-lijst: threshold limit values (Amerika, komt overeen met MAC waarden)
▪ TLV-TWA: threshold limit value – time weighted average
▪ TLV-STEL: threshold limit value – short time exposure limit
o BEI: biological exposure indices (referentiewaarden van potentiële gezondheidsrisico's,
vroeger: MOC)
o MOC-waarden: maximum organ concentration
o EEL-waarden: emergency exposure limits (noodsituaties)
o EPEL-waarden: eenmalige populatie expositie limit (ook buiten fabriek/bedrijf)
o MLC-waarden: maximale immissie concentratie (buitenlucht bij bedrijf/fabriek)
Beschrijf de opname van stofdeeltjes
Leg uit: MOC, MAC, EEL. (p35-40)
, Distributie (43-50)
Bespreek perfusie/diffusie-gelimiteerde eliminatie (p44)
• Perfusiegelimiteerd: als een toxische stof sterk lipofiel is, en daardoor zeer snel biomembranen
kan passeren, zal de bloedtoevoer naar het weefsel de snelheidsbepalende stap zijn
• Diffusiegelimiteerd: als een toxische stof sterk hydrofiel is, en daardoor zeer traag
biomembranen kan passeren, zal de diffusie naar het weefsel de snelheidsbepalende stap zijn
Bespreek gespecialiseerde barrières (p47-49)
• Bloed-hersen: endotheelcellen van hersencapillairen die verbonden zijn met tight junctions
o Doorlaatbaar voor kwikverbindingen
o Na passage: Hg0 → Hg+ en Hg2+ → moeilijke terugdiffusie → trapping in hersenen →
kan biologische activiteit niet meer uitvoeren door opstapeling buiten algemene
circulatie (sequestratie)
• Bloed-liquor: voor cerebrospinale vloeistof, gelijkend op gewoon biomembraan
• Placenta: biomembraan tussen bloed van moeder en foetus, belangrijk voor teratogene werking
bv. Softenon
Bespreek de softenon casus. (p48)
GM tegen ochtendmisselijkheid in jaren 60 dat zeer lipofiel was en zo door de placenta kon en zorgde
voor misvormingen bij foetussen door remming van angiogenese (foetus kan al metaboliseren →
omvorming tot zeer polaire molecule → trapping)
Waarom heeft moeder hier geen last van? Polaire metabolieten gaan bij moeder naar nier → plast
metabolieten uit + angiogenese minder relevant bij volwassen vrouw dan bij foetus (zorgt voor fysieke
beperking (extremiteiten), niet zozeer mentaal)
Thalidomide heeft wel een goed effect bij de lesies van leprosy
Eliminatie (50-85)
• Fase 1: enkel type reacties kunnen beschrijven, overzicht, voorbeeld maakt niet uit (1 is
voldoende bv. Oxidatie in een alcohol)
• Fase 2: zelfde
• NOR metabolieten: bv. Diazepam – nordiazepam (demethylering van diazepam, blijft een actieve
metaboliet bij benzo’s), Fentanyl → norfentanyl (inactief, heel groot stuk alkyl wordt afgesneden)
• Examen: dealkyleren van een koolstofketen komt NIET voor, heteroatoom voor nodig
Fase 1 enzyme reacties (51-62)
Wat is het verschil tussen fase I en fase II reacties? (p51)
• Fase 1: activatiefase waarin reactionele groep wordt ingevoerd of blootgelegd met
veranderingen van het molecule zelf (oxidatie/reductie/hydrolyse)
• Fase 2: vaak inactivatiefase waarin xenobioticum wordt gekoppeld aan lichaamseigen molecule
(sulfaat, suikers, AZ, …) met behulp van functionele groepen (hydroxyl, amino, carboxyl, …), vaak
omvorming van lipofiele stoffen tot hydrofiele stoffen zodat uitscheiding mogelijk wordt
Expositiefase
Bespreek de indeling van expositie/blootstelling aan vergiften
Obv concentratie
• Acute intoxicatie bv overdosis
• Subacute bv aantal maanden vrij veel aspirine
• Chronisch bv maanden en jaren kleine concentraties metalen
• Laattijdige effecten bv dioxines → tumorontwikkeling
Toxicokinetische fase (p14-87)
Opname xenobiotica (p14-43)
Wet van Fick (p17)
• Formule voor het beschrijven van passieve diffusie door membranen
• 3 voorwaarden
o Concentratiegradiënt over het membraan
o Xenobioticum moet vetoplosbaar zijn
o Xenobioticum mag niet geïoniseerd zijn
• k belangrijk bij antibiotica en antifungale middelen (ander membraan)
• Voor een bepaald membraan zijn k, O en d constant
Wat is de pH van maag/bloed/darm? (p20)
• Mond: 6.2 - 7.2 • Ileum (kronkeldarm): 7.6
• Maag: 1.0 - 3.0 • Caecum (blindedarm): 7.5 - 8
• Duodenum (12-vingerige darm): 6.5 - • Colon (karteldarm): 7.9 - 8
6.7 • Rectum: 8 - 8.5
• Jejunum (nuchtere darm): 6.3 - 7.3
,Wat is een cutane absorptiepromotor? (p27)
• In staat om een vrij groot aantal stoffen doorheen de huid binnen te brengen
• Naargelang type promoter wordt er geïnterfereerd intracellulair en/of intercellulair
• Maken opname via transdermale pleisters mogelijk
• Bv. ethyleenglycol, DMF, DMSO, vetalcoholen en vetzuuresters
Hoe werkt de opname van xenobiotica via de ademhalingswegen? (p28-40)
• Passieve diffusie
• Vermijding van first-pass effect
• Grootste opname vanuit alveolair gebied door groot oppervlak
• Totale opname bepaald door
o Alveolaire ventilatie
▪ Ademmniuutvolume = frequentie*volume
▪ Groter bij kinderen en kleine dieren → snellere CO opname (kanaries in mijnen))
o Diffusiesnelheid door alveolair membraan
▪ Zeer hydrofiele gassen dringen niet diep binnen bv. SO2
▪ Zeer lipofiele gassen hebben systemische effect (hersenen lipofiel) bv. CS2
o Pulmonaire bloedstroming
• 2 soorten
o Gassen en dampen
▪ Concentratie (ppm) afhankelijk van dampspanning (kookpunt belangrijk)
▪ Inerte gassen: worden biologisch niet afgebroken (na een tijd Cu=Ci → Dt = 0)
▪ Meeste gassen niet inert → opname zolang er blootstelling is
o Nevels en stof
▪ Types van aërosolen (nevel, mist, stof en rook)
▪ Belangrijk: deeltjesgrootte (afhankelijk van hygroscopiciteit) en frequentie van
voorkomen
▪ Deeltjesgrootte
• Impact van traagheidsbotsing (grote deeltjes)
o Nasofaryngaal
o Snelle luchtstroom → deeltjes vliegen uit de bocht → botsing
met slijmvliezen → slijm + deeltjes via trilharen terug naar
mondholte via roltrapmechanisme→ orale absorptie (uitspuwen
of snuiten)
, • Sedimentatie (middengrote deeltjes)
o Tracheobroncheaal
o Lagere luchtstroomsnelheid → deeltjes verblijven meerdere
seconden → komen dieper terecht door sedimentatie onder
invloed van zwaartekracht
• Diffusie (kleine deeltjes)
o Alveolair
o Gedragen zich ± als moleculen → botsen tegen elkaar via
Brownse beweging → snelheid → tegen wand afzetten
▪ Frequentie (F)
• Daling F → grotere afzetting van kleinere deeltjes, weinig invloed op
grote deeltjes
• Effect van ingeademde deeltjes
o Stoflong/pneumoconiosis: chemische aantasting met vorming van fibreus weefsel →
minder A voor uitwisseling (mijnwerkerslong, ijzerlong, silicose)
o Allergische reacties
o Kanker (asbest, rokerslong)
• Veiligheidsnormen in industrie
o MAC-waarden: maximal allowable concentration
o TLV-lijst: threshold limit values (Amerika, komt overeen met MAC waarden)
▪ TLV-TWA: threshold limit value – time weighted average
▪ TLV-STEL: threshold limit value – short time exposure limit
o BEI: biological exposure indices (referentiewaarden van potentiële gezondheidsrisico's,
vroeger: MOC)
o MOC-waarden: maximum organ concentration
o EEL-waarden: emergency exposure limits (noodsituaties)
o EPEL-waarden: eenmalige populatie expositie limit (ook buiten fabriek/bedrijf)
o MLC-waarden: maximale immissie concentratie (buitenlucht bij bedrijf/fabriek)
Beschrijf de opname van stofdeeltjes
Leg uit: MOC, MAC, EEL. (p35-40)
, Distributie (43-50)
Bespreek perfusie/diffusie-gelimiteerde eliminatie (p44)
• Perfusiegelimiteerd: als een toxische stof sterk lipofiel is, en daardoor zeer snel biomembranen
kan passeren, zal de bloedtoevoer naar het weefsel de snelheidsbepalende stap zijn
• Diffusiegelimiteerd: als een toxische stof sterk hydrofiel is, en daardoor zeer traag
biomembranen kan passeren, zal de diffusie naar het weefsel de snelheidsbepalende stap zijn
Bespreek gespecialiseerde barrières (p47-49)
• Bloed-hersen: endotheelcellen van hersencapillairen die verbonden zijn met tight junctions
o Doorlaatbaar voor kwikverbindingen
o Na passage: Hg0 → Hg+ en Hg2+ → moeilijke terugdiffusie → trapping in hersenen →
kan biologische activiteit niet meer uitvoeren door opstapeling buiten algemene
circulatie (sequestratie)
• Bloed-liquor: voor cerebrospinale vloeistof, gelijkend op gewoon biomembraan
• Placenta: biomembraan tussen bloed van moeder en foetus, belangrijk voor teratogene werking
bv. Softenon
Bespreek de softenon casus. (p48)
GM tegen ochtendmisselijkheid in jaren 60 dat zeer lipofiel was en zo door de placenta kon en zorgde
voor misvormingen bij foetussen door remming van angiogenese (foetus kan al metaboliseren →
omvorming tot zeer polaire molecule → trapping)
Waarom heeft moeder hier geen last van? Polaire metabolieten gaan bij moeder naar nier → plast
metabolieten uit + angiogenese minder relevant bij volwassen vrouw dan bij foetus (zorgt voor fysieke
beperking (extremiteiten), niet zozeer mentaal)
Thalidomide heeft wel een goed effect bij de lesies van leprosy
Eliminatie (50-85)
• Fase 1: enkel type reacties kunnen beschrijven, overzicht, voorbeeld maakt niet uit (1 is
voldoende bv. Oxidatie in een alcohol)
• Fase 2: zelfde
• NOR metabolieten: bv. Diazepam – nordiazepam (demethylering van diazepam, blijft een actieve
metaboliet bij benzo’s), Fentanyl → norfentanyl (inactief, heel groot stuk alkyl wordt afgesneden)
• Examen: dealkyleren van een koolstofketen komt NIET voor, heteroatoom voor nodig
Fase 1 enzyme reacties (51-62)
Wat is het verschil tussen fase I en fase II reacties? (p51)
• Fase 1: activatiefase waarin reactionele groep wordt ingevoerd of blootgelegd met
veranderingen van het molecule zelf (oxidatie/reductie/hydrolyse)
• Fase 2: vaak inactivatiefase waarin xenobioticum wordt gekoppeld aan lichaamseigen molecule
(sulfaat, suikers, AZ, …) met behulp van functionele groepen (hydroxyl, amino, carboxyl, …), vaak
omvorming van lipofiele stoffen tot hydrofiele stoffen zodat uitscheiding mogelijk wordt
