Samenvatting immunologie, BCBT (bach 2, )

IMMUNOLOGIE:
SAMENVATTING
[Ondertitel van document]

Abstract
[Trek de aandacht van uw lezer met een interessante samenvatting. Dit is
meestal een kort overzicht van het document.
Wanneer u uw inhoud wilt toevoegen, klikt u hier en begint u te typen.]




Jarne Winderickx
[E-mailadres]

,1. INTRODUCTIE.............................................................................................3
1.1 HISTORIE + CONCEPTEN.................................................................................................. 3
1.2 HET IMMUUNSYSTEEM BESTAAT UIT TWEE TAKKEN.................................................................3
1.3 VERSCHILLENDE IMMUUN CELLEN.......................................................................................3
1.3.1 myeloïde cellen................................................................................................... 4
1.3.2 Lymfoïde cellen................................................................................................... 4
1.3.2.1 T-cellen....................................................................................................................... 5

2. FIRST LINE OF DEFENSE..............................................................................7
2.1 ANATOMIE IS BELANGRIJK.................................................................................................7
2.1.1 Anatomie van de lymfeknoop.............................................................................7
2.2 VERSCHILLENDE BARRIÈRES.............................................................................................. 7
2.2.1 Epithelia.............................................................................................................. 7
2.3 ALGEMENE KENMERKEN VAN INFECTIE.................................................................................7
2.4 FACTOREN GEPRODUCEERD DOOR IMMUUN CELLEN...............................................................8
2.4.1 Inflamatorische cytokines...................................................................................8
2.5 PATHOGENEN HERKENNEN.............................................................................................. 10
2.5.1 TLR................................................................................................................... 10
2.5.2 NOD eiwitten.................................................................................................... 11
2.5.3 herkenning viraal RNA......................................................................................12
2.5.4 DAMPs / damage associated moleculaire patterns...........................................13
2.5.5 Receptoren: wat kunnen ze aanschakelen (zie dia 80).....................................13
3. FACTOREN GEPRODUCEERD DOOR INNATE IMMUUN CELLEN........................13
3.1 COMPLEMENT SYSTEEM................................................................................................. 13
3.1.1 Output van complement systeem.....................................................................14
3.1.1.1 Inflammatie.............................................................................................................. 14
3.1.1.2 Fagocytose............................................................................................................... 14
3.1.1.3 Membraan aanval..................................................................................................... 14
3.1.2 Aanschakeling van complement systeem.........................................................14
3.1.2.1 Klassieke pathway.................................................................................................... 14
3.1.2.2 Lectine pathway....................................................................................................... 15
3.1.2.3 Alternatieve pathway................................................................................................ 16
3.1.2.4 Vorming van convertase tegengaan.........................................................................17
3.1.2.5 Samenvatting: zie dia 34-39..................................................................................... 18
3.1.3 AL en complement............................................................................................ 18
3.1.4 Antilichamen..................................................................................................... 18
3.2 ANTIGEN HERKENNING DOOR B EN T LYMFOCYTEN..............................................................19
3.2.1 BCR................................................................................................................... 19
3.2.1.1 Hoe gebeurt herschikking (zie video dia 76) / recombinatie.....................................20
3.2.1.2 2de modificatie: alternatieve mRNA splicing..............................................................20
3.1.2.3 3de modificatie: verandering in primaire AL repertoire..............................................20
Isotoop switchen / class switch......................................................................................... 21
3.1.2.4 De 4 processen van diversiteit (samenvatting).........................................................21
3.1.2.5 Enkele AL.................................................................................................................. 21
3.2.2 TCR................................................................................................................... 22
4. SELECTIE VAN B EN T-LYMFOCYT RECEPTOREN............................................23
4.1 B-CEL ONTWIKKELING.................................................................................................... 23
4.1.1 Allelische exclusie.............................................................................................24
4.1.2 Kwaliteit controleren.........................................................................................25
4.1.2.1 Checkpoint 1............................................................................................................ 25
4.1.2.2 Checkpoint 2............................................................................................................ 25
4.2 T-CEL ONTWIKKELING.................................................................................................... 26
4.2.1 Belangrijke eiwitten..........................................................................................27
4.2.2 2 soorten selecties............................................................................................27


1

, 4.2.3 Checkpoints...................................................................................................... 28
4.2.4 Allelische exclusie.............................................................................................28
4.2.5 Transgene muizen maken.................................................................................29
4.2.6 Eigen-antigen tonen aan TCR...........................................................................30
5. ANTIGEN PRESENTATIE..............................................................................31
5.1 INLEIDING................................................................................................................... 31
5.2 ANTIGEN PRESENTATIE AAN T-LYMFOCYTEN........................................................................31
5.2.1 Peptide verwerving door MHCI..........................................................................32
5.2.2 Peptide verwerving door MHCII.........................................................................33
5.2.3 Dendrietcellen activeren verhoogde levenstijd van MHC op celoppervlak........35
5.2.4 MHC diversiteit................................................................................................. 35
5.2.5 Superantigenen................................................................................................35
5.3 TCR SIGNALERINGEN.................................................................................................... 35
5.3.1 Algemene principes van signaal transductie.....................................................36
5.3.2 TCR signalisering..............................................................................................37
5.3.2.1 Nood aan co-stimulatie............................................................................................. 38
5.3.2.2 PLC-.......................................................................................................................... 39
5.3.3 Toepassing: CAR (chimeric antigen receptor) T cellen......................................41
6. DE ADAPTIEVE IMMUUN RESPONS - INITIATIE VAN DE T CEL RESPONS.........42
6.1 ENKELE ALGEMENE EIGENSCHAPPEN.................................................................................42
6.2 INITIATIE VAN T-LYMFOCYT RESPONSEN..............................................................................43
6.2.1 Stap 1 + stap 2: circulatie T-cellen + cel-cel interactie APC en T-cel.................44
6.2.1.1 2 type dendrietcellen (DC)........................................................................................ 45
6.2.2 stap 3: T-cel activatie........................................................................................46
6.2.3 stap 4: T-cel expansie en expressie Il-2 receptor (IL2R)....................................47
6.2.4 Stap 5: inhibitie T-cel expansie.........................................................................47
6.2.5 Stap 6: differentiatie tot effector cellen............................................................48
6.2.5.1 Differentiatie tot CD8 / CTL....................................................................................... 48
6.2.5.2 Differentiatie tot CD4................................................................................................ 48
6.2.6 Stap 7: veranderde eigenschappen..................................................................49
6.3 B-CEL ANTIGEN PRESENTATIE.......................................................................................... 50
6.3.1 B-cel activatie................................................................................................... 51
7. INNATE LYMFOID CELLEN...........................................................................52
7.1 EFFECT VAN LYMFOID CYTOKINES OP INNATE CELLEN............................................................54
7.1.1 Th1 cytokines................................................................................................... 54
7.1.2 Th2 cytokines................................................................................................... 54
7.1.3 Th17 cytokines................................................................................................. 54
7.2 DC-T CEL RELATIE........................................................................................................ 54
7.3 ILC VERSUS T-CELLEN................................................................................................... 55
7.4 CYTOKINES EN STUREN VAN IG ISOTYPE SWITCHING.............................................................55
8. ZIEKTES................................................................................................... 57
8.1 ZIEKTE VAN CROHN...................................................................................................... 57
8.2 COLITIS EN HET NUT VAN SYMBIOTISCHE BACTERIËN (GOED VOOR MENS).................................57
8.3 BELANG VAN TH1/TH2 BALANS......................................................................................58
8.4 KANKER..................................................................................................................... 58




2

,1. INTRODUCTIE

1.1 HISTORIE + CONCEPTEN
 Immuunsysteem  pathogene bestrijden (immuniteit  infecties zonder
ziekten)
o Immuunsysteem = suboptimaal (bv: immuun gedreven ziektes waar
immuunsysteem op overreageren)
 SCID, HIV  AIDS door CT4 cellen,…
 Mutaties zijn hiervan de oorzaak
 ALLERGIËN  reactie op onschuldige antigenen (= stoffen
die lichaamsvreemd zijn, waar AL op binden) (bv: kattenhaar
in huid, pollen in longen,…)  gevolg van te weinig stimulatie
van immuunsysteem
 Antilichaam gemedieerd: asma
 Cel gemedieerd: contact allergieën (door T-
lymfocyten)
 Anafylactische schok
 Auto-immuunziekten  reactie op eigen antigenen (bv:
arthritis)
 Bv: darm flora = bacteriën  daar niet op reageren
o MAAR kankers = lichaams eigen cellen  geen immuunreactie
 Oplossing: verwijderen van T-cel remmers  alle cellen
aanvallen (werkt beter dan chirurgisch kankercellen
verwijderen)
 Vaccinatie = innoculatie van gezonde individuen met verzwakte stammen
van een pathogeen  immuun te worden
 Pathogenen passen aan immuunsysteem  resistentie tegen macrofagen,
…
o Bv: tuberculose bacterie leeft in macrofagen  vrijkomen bij stress /
verzwakking van immuunsysteem

1.2 HET IMMUUNSYSTEEM BESTAAT UIT TWEE TAKKEN
 Innate immuunsysteem: snelle reactie, lokale leukocyten / WBC, niet-
specifiek, algemeen en aangeboren
o Overmatige activatie  weefselschade + schokken (septische,
anafylactische en traumatische)
o Kan hulp vragen van adaptive
o = macrofagen, neutrofielen
 Adaptive immuunsysteem: trage reactie, circulerende T-lymfocyten en
AL, zeer specifiek, T-geheugencellen
o Allergieën en auto-immuun inflammatoire ziekten  verkeerde
reactie
o Kan dus rechtsreeks pathogeen bestrijden of gewoon innate helpen
(bv AL zodat macrofagen beter herkennen)
 Bekijk eens dia 60 – 63 (voorbeeldje, maar alles komt terug)

1.3 VERSCHILLENDE IMMUUN CELLEN
 HSC: precursor van alle elementen van bloed  bevind in beenmerg + =
pluripotent (= ontstaan geven aan allerlei cellen)

3

,  2 grote cel-groepen: myeloïde cellen en lymfoïde cellen




1.3.1 MYELOÏDE CELLEN
 Monocyten: 2 soorten: klassieke (precursors van inflammatoire
macrofagen) en ‘patrolling’ (zoeken naar schade in bloedvaten)
 Macrofagen: fagocytose (= first line in defense) en activatie van
antibacteriële mechanismen, zorgen ook voor antigen presentatie +
inflammatie
o 2 vormen: monocyten (inactieve macrofagen uit beenmerg) en
residente (voor geboorte, blijven lokaal)
o Voor fagocytose  receptoren nodig (binden microben +
componenten)
o Bevatten lysozymes + zure hydrolasen: celwand openbreken +
microben afbreken
 Dendritische cellen: sturen signaal naar T-cellen (opname van vl of
stukje van pathogeen = macropinocytose) , migreren via lymfevaten
naar lymfeknopen (T-cellen) + zorgen voor antigen specifieke activatie
 Neutrofielen: ook fagocytose( minder goed
in grote, wel goeie fagocytose van bacteriën
en reactieve oxigen species)
o Dood adhv netose = cel gaat dood +
laat DNA vrij wat dient als vangnet
voor bacteriën vast te houden
(opruimen door macrofagen)
o laten los: cytokines (IL1) + TNF
(activatie immuun cellen), ROS
(toxisch) en netten (zie boven)
o activatie door IL-17 (cytokine)
 Eosinofielen: granulen: neurotoxines
(tegen wormen, zorgen voor allergieën),
peroxidases (om ROS te vormen) en IL-4
(later) (activeren mast cellen en basofielen)
 Basofielen: granulen: histamine
(verwijderen kapotte bloedvaten) en
cytokines (IL4, IL13  belangrijk voor TH2
inductie (anti parasitaire T cel respons) )
 Mast cellen: granulen: histamine, cytokines (minder dan basofielen) en
prostaglandines
o Vooral in huid + embryonaire origine

1.3.2 LYMFOÏDE CELLEN
 Gebruiken andere cytokines en receptoren
 B cellen: produceren AL, krijgen signaal van T-helper cellen
 T cellen: krijgen signaal van dendritische cellen
 NK cellen: herkennen stress ( = ++ metabolisch actieve cellen), tegen
viraal geïnfecteerde cellen


4

, o Secundaire functie: activatie macrofagen + adaptive immuun
respons  productie van IFN- γ (instructive cytokine)
o Zorgen voor bestrijden tot T-cellen kunnen helpen (ongeveer 1
week)


 ILC / innate lymfoïd cellen: voorlopers van T-cellen, hebben geen T cel
receptor (TCR) + helpt NK cellen
o ILC1: intramoleculair
o ILC2: parasitair
o ILC3: bacteriën (extracellulair)
 3 belangrijke adaptive immuun cellen
o B-lymfocyten: productie van AL
o CD4 T-lymfocyten / helper T-cellen / Th cellen: hulp aan B-
lymfocyten + produceren cytokines
o CD8 T-lymfocyten / killer T-cellen: cytotoxische cellen (= CTL)
 Enkele transcriptiefactoren:
o T-Bet  productie van Th1 of ILC1 (tegen intracellulaire pathogenen)
+ activatie macrofagen
o GATA3  Th2 of ILC2 (tegen wormen en allergieën) + nood aan
eosinofielen, basofielen en mast cellen
o ROR γ t  Th17 of ILC3 (tegen extracellulair pathogenen) + nood aan
neutrofielen



1.3.2.1 T-cellen
 T cel receptor (TCR): herkent
lineaire peptide seq. met eiwit
antigen van dendrietcellen door
MHC moleculen
 MHCI  presenteren van
intracellulaire cytosol antigenen
(van virussen of bacteriën)
 MHC II (+ antigen uit endosoom):
wordt herkent door Th1 cellen 
macrofagen activeren
o Worden ook herkent door: T-folliculair helper cellen (TFH, helpen
voor AL productie)




5

,6

,2. FIRST LINE OF DEFENSE

2.1 ANATOMIE IS BELANGRIJK
 Maw waar komt pathogeen binnen?
 Lokale infecties  activatie systemisch immuniteit + lokale lymphoid
weefsels: beenmerg, lymfeknopen, mild

2.1.1 ANATOMIE VAN DE LYMFEKNOOP
 T-cel zone / paracorticale zone + B-cel zone / primair lymphoid
follikel + germinaal centrum
o Germinaal centrum: hier gaan B-cellen + Tfh (T-folliculaire
helpercellen) differentiëren en prolifereren / vermenigvuldigen +
plaats waar T en B cellen elkaar ontmoeten
o Signaal: binnen T-cel zone  T-cel zoeken  B-cel zone om AL te
zoeken van bepaald B-cel

2.2 VERSCHILLENDE BARRIÈRES
 Mechanische: epithelia
o Huid en maag: stroming van lucht + vloeistoffen
o Longen: mucus beweging door cilia
 Chemische: defensines / antimicrobiële peptiden + lysozymes /
antimicrobiële enzymen (in traanvocht)
 Microbiële: normaal microbiota: zorgt voor competitie met pathogeen 
pathogeen verdrijven

2.2.1 EPITHELIA
 Bronchiaal epithelia: bevat ook cilia / haartjes op celwand
 Maag: bevat paneth cellen  productie cytokines en α -defensines
 Hoe reageren op:
o Pathogenen op epithelium  fagocyten, darm flora (indien darm) of
lokale chemische factoren
o Penetratie in epithelium: defensines + fagocyten + lysozymes
o Lokale infectie van epithelium: NK cellen, macrofagen,
dendrietcellen  adaptieve immuunsysteem,… + bloedklontering
om infectie-verspreiding tegen te gaan

2.3 ALGEMENE KENMERKEN VAN INFECTIE
 Tijdelijke infectie: bij infectie  innate / voege respons  adaptieve / late
respons  memory respons (/ onthouden van antigen  resistentie
ontwikkelen)
 Amplificatie: pathogenen ontsnapt aan chemische barrières  amplificeren
 sterker signaal doorgeven aan immuunsysteem
o Limiterende affectors hebben hulp nodig van externe effectors: bij
start enkel tissue resident macrofagen (= lokale politie, reageert
niet agressief)  neutrofielen en monocyten (= precursor van
agressieve macrofagen) uit bloed  T-lymfocyten en AL om lokale
macrofagen te helpen (zorgen voor herkenning)



7

,  Immuun receptoren: 2 soorten
o Innate: pattern recognition receptors (PRR)
 Lage specificiteit voor antigen + weinig gemuteerd
o Adaptieve: TCR en BCR
 ++ specifiek en ++ variabel
 Intercellulaire communicatie: pleiotrope functies vs functionele
redundantie
o Pleiotrope: 1 effector heeft meerdere functies
o Functionele: meerdere effectors voor zelfde functie
 Dienen als safety mechanisme: mutaties in ene zorgt toch
dat functie behouden blijft

2.4 FACTOREN GEPRODUCEERD DOOR IMMUUN CELLEN
 Chemokines: kleine eiwitten  celmigratie +/ activatie van immuun
cellen
 Cytokines: activatie van immuun cellen + geproduceerd door macrofagen
en neutrofielen
o Bv: TNF en IL-1

2.4.1 INFLAMATORISCHE CYTOKINES
 Kunnen innate of adaptieve immuunsysteem steunen
 Soorten cytokines:
o TNF: activatie van naburige macrofagen in endothelium
o IL-1 / interleukine 1: moleculaire mimicry van TLR signaal + werkt
samen met TNF
o IL-12: activatie macrofagen, neutrofielen en NK cellen + zorgen voor
antigen-onafhankelijke activatie van Th1 cellen  promoten inductie
van IFN- γ  macrofagen,… aansturen om NO te produceren 
toxisch voor bacterie + GH
o IL-18: werkt samen met IL-12
o IL-6: ondersteunen B-cel groei / uitbreiding
 Virus-geïnfecteerde cellen: secreteren type-I interferonen  promoten
adaptieve en innate responsen + resistentie van geïnfecteerde cel (door
IFIT eiwitten: stoppen translatie viraal RNA) + resistentie naburige cellen
 JAK-STAT pathway: hoe cytokines gen transcriptie beïnvloeden / activeren
o Cytokine receptor: 2 ketens (extracel + intracel) + gebonden
(intracel) aan JAK (kinasen)
o 1e stap: cytokine binding  dimerisatie van receptoren + JAKs
activeren elkaar (fosforylatie)
o 2de stap: binding aan inactieve STAT (transcriptie factoren) 
fosforylatie van STAT door geactiveerde JAKs
o 3de stap: geactiveerd STAT vormt dimeer  nucleus  initiatie
transcriptie




8

,  Kenmerken van inflammatoire responsen: veranderen vasculair
endothelium + cellen rekruteren (lokale respons te amplificeren) +
systematische effecten
 Hoe pathogeen verspreiding tegen gaan door inflammatie?
o 1) cytokines (door macrofagen) (voorzl TNF α )  kleine bloedvezels
verwijden
o 2) leukocyten (in bloedvezel) gaan naar periferie (door verhoogde
expressie van adhesie molc door endothelium  sticky
endothelium)
o 3)  vloeistof uit bloedvezel
o 4) Coagulation neoangiogenesis: bloedklontering  stoppen
verspreiding pathogenen + vormen nieuwe bloedvezels
 SIRS / systemische inflammatoire respons syndroom:
o Lokaal vs systemisch: lokaal = macrofagen die TNF-α secreteren in
doelweefsel
 Systemisch = macrofaag gaat TNF-α secreteren in
bloedstroom  inflammatie in ++ bloedvaten  orgaan failure
o Verschillende soorten schokken:
 Septische schok: reactie op pathogeen infectie 
overdreven inflammatie
 Anafylactische schok: allergische reactie op bepaalde
stoffen
 Traumatische schok: reactie op ernstige letsels door
immuunsysteem
 Effecten van IL-1, IL-6 en TNF-α :
o In lever: IL-6  molc maken voor pathogeen bestrijding (=
oposines: CRP / C-reactieve eiwitten + mannose-bindende
lectines / MBL)  complement immuunsysteem activeren (zie
volgend hfd)
 CRP: binden fosfocholine (= lipiden) op bacteriële celwand 
bacterie krijgt eat-me signaal  binden C1q  activatie
klassieke complement systeem
 MBL: binden mannose-residuen op bacteriële celwand 
binden MBL-associeerde serine proteasen (MASP) 
complement activeren
o Beenmerg + endothelium: neutrofielen mobiliseren + monocyten
aanmaken  fagocytose
o Hypothalamus + spieren : lichaams temp  vermindering bacteriële
↗
replicatie + vermeerdering van antigen processing + activatie
specifieke immuun respons




9