WEEK 2: LEEFTIJDSPECIFIEKE ONCOLOGIE; GERIATRISCHE ONCOLOGIE, AYA EN TUMOREN BIJ KINDEREN
I. HC 6: introductie hematologische maligniteiten
Links proliferatie en kunnen uitdelen in
verschillende lijnen.
We hebben hier eigenlijk 2 grote groepen
maligniteiten:
- Maligniteiten waarbij er iets mis gaat
bij die stamcel
= Stamcelmaligniteiten: acute
leukemie, MDS (myelo dysplasie,
MPN (myelo proliferatieve
neoplasmata)
- Maligniteiten die waarschijnlijk
ontstaan uit een iets rijpere
lymfatische cel
= lymfatische maligniteiten: Hodgkin,
NHL (niet Hodgkin Lymfoom), CLL
(Chronische lymfatische leukemie;
wat eigenlijk een NHL is), MM
(Multipel Myeloom; ook wel ziekte
van Kahler), Waldenstrom
Belangrijkste hematologische maligniteiten
Hematopoietische maligniteiten: genetische veranderingen
-
-
-
95
,Globale indeling transformatie pathways
Op een cel zitten groeifactor-
receptoren. EPO-R of GCSF-R.
Je hebt een signal wat een respons
doorgeeft van de R. die geeft een
signal door aan de kern; daar
worden transcriptie factoren
aangemaakt. En zo wordt er
uiteindleijk een heel proces
aangezet.
Wanneer er EPO gegeven wordt;
worden de stamcellen geactiveerd
à gaan differentieren à toename
hematopoiese.
In deze pathways zie je verschillende soorten mutaties.
I. Vaak zie je dat bijv. de GF-R gemuteerd is. à heeft geen ligand meer; geeft dus voortdurend signaal
door aan de cel dat hij mag gaan delen.
II. Ook kan er een mutatie zijn in de signaal-route: dan is de cel niet meer afhankelijk van het signaal
van de GF-R; hij genereerd zijn eigen signaal; voortdurend/cosntitutief.
III. Er kan ook een mutatie zijn in de cell-cyclus regulator. Normaal als een cel veel fouten in zijn DNA
heeft, dan wordt er eerst een repair proces in gang gezet, en dan als het DNA gerepareerd is, dan pas
mag de cel gaan delen. Op het moment dat p52 bijvoorbeeld (= belangrijk eiwit in deze regulatie)
gemuteerd is, dan kan die cel delen ondanks dat hij allemaal DNA-mutaties heeft.
à dit is ook aangrijping voor behandeling van maligniteiten: apoptose-inhibitors of signaaltransductie
remming.
IV. Transcriptie factor: zijn soort schakelaars; zeggen welk programma eraan moet. Eerst gaat een cel
prolifereren, dan differentiëren. Maar als er een mutatie is in transcriptie factoren zie je dat de cellen
nog wel prolifereren maar eigenlijk niet meer goed differentiëren in myeloide of lymfatische richting.
V. Ook kan er ook mutaties zijn in apoptose (in lymfatische maligniteiten). Een cel heeft normaal een
heel nauwkeurige regulatie/balans; als de cel de verkeerde kant op gaat; moet hij dood of het DNA
moet gerepareerd worden. Als de celdood niet goed verloopt; dan blijft een cel dus ondanks dat hij
afwijkend is, in leven.
VI. Epigenetische mutaties zijn ook heel belangrijk. Want epigenetica zijn belangrijk bij de regulatie; welk
DNA wordt afgelezen. Als dit proces gestoort is; eiwitten die zorgen voor de methylering of acetylering
van je DNA, kan je voorstellen dat genen die actief zijn niet actief zijn, of dat genen niet actief zijn die
wel actief horen te zijn.
VII. RNA splicing factoren: knippen RNA (exonen en intronen); als dit proces verstoort is kan je je
voorstellen dat er kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen plaatsvinden
VIII. Cohesion complex: zorgt ervoor dat chromosomen netjes uit elkaar worden getrokken en verdeeld
worden.
Je hebt meerdere hits nodig om echt een aggresieve maligniteit te krijgen; een combinatie van deze mutaties
zorgt hier dan voor.
Voorbeeld van GF-R mutatie = FLIP-3-R: ong 1/3e
van acute leukemie heeft aggresieve vorm;
slechtere prognose.
Clonal architecture in Multipel Myeloma (MM) at
diagnosis and relapse
Bovenin zie je premaligne cellen. Clonale ziektes;
premaligne cellen. Wanneer een clone dominant is,
dan ontstaat het maligne.
Later kan je dus een recidief krijgen van dezelfde
clone, maar ook van een andere clone (die dus niet
behandeld is geweest).
96
, Diagnostiek Hematopoetische maligniteiten -1
Beenmergonderzoek: cristabiopt, crista aspiraat of sternumaspiraat.
Normaal beenmerg
biopt: georganiseerde
myelopoese,
erytropoese,
megakaryocyten >>>
Beenmerguitstrijk en
biopt: acute myeloide
leukemie <<<
Hier zie je monomorf
beeld
Diagnostiek hematopoetische maligniteiten -2
Om de markers op de cellen. In verschillende stages van differentiatie zijn er andere markers. Of stamcelmarkers
kan je gebruiken.
Flowcytometrie: immunofentotypering van individuele cellen
Lijn/differentiatie specififieke markers: Normale patroon = bekend, aberrante fenotypen in Acute Leukemie (AL),
MDS, …
Diagnostiek hematopoetische maligniteiten -3
9-22 = Philadelphia chromosoom à specifiek voor CML
15-17 à specifiek voor APL (een leukemie)
Diagnostiek hematopoetische maligniteiten -4
Dus samenvattend: Diagnostiek hematopoetische maligniteiten
97
I. HC 6: introductie hematologische maligniteiten
Links proliferatie en kunnen uitdelen in
verschillende lijnen.
We hebben hier eigenlijk 2 grote groepen
maligniteiten:
- Maligniteiten waarbij er iets mis gaat
bij die stamcel
= Stamcelmaligniteiten: acute
leukemie, MDS (myelo dysplasie,
MPN (myelo proliferatieve
neoplasmata)
- Maligniteiten die waarschijnlijk
ontstaan uit een iets rijpere
lymfatische cel
= lymfatische maligniteiten: Hodgkin,
NHL (niet Hodgkin Lymfoom), CLL
(Chronische lymfatische leukemie;
wat eigenlijk een NHL is), MM
(Multipel Myeloom; ook wel ziekte
van Kahler), Waldenstrom
Belangrijkste hematologische maligniteiten
Hematopoietische maligniteiten: genetische veranderingen
-
-
-
95
,Globale indeling transformatie pathways
Op een cel zitten groeifactor-
receptoren. EPO-R of GCSF-R.
Je hebt een signal wat een respons
doorgeeft van de R. die geeft een
signal door aan de kern; daar
worden transcriptie factoren
aangemaakt. En zo wordt er
uiteindleijk een heel proces
aangezet.
Wanneer er EPO gegeven wordt;
worden de stamcellen geactiveerd
à gaan differentieren à toename
hematopoiese.
In deze pathways zie je verschillende soorten mutaties.
I. Vaak zie je dat bijv. de GF-R gemuteerd is. à heeft geen ligand meer; geeft dus voortdurend signaal
door aan de cel dat hij mag gaan delen.
II. Ook kan er een mutatie zijn in de signaal-route: dan is de cel niet meer afhankelijk van het signaal
van de GF-R; hij genereerd zijn eigen signaal; voortdurend/cosntitutief.
III. Er kan ook een mutatie zijn in de cell-cyclus regulator. Normaal als een cel veel fouten in zijn DNA
heeft, dan wordt er eerst een repair proces in gang gezet, en dan als het DNA gerepareerd is, dan pas
mag de cel gaan delen. Op het moment dat p52 bijvoorbeeld (= belangrijk eiwit in deze regulatie)
gemuteerd is, dan kan die cel delen ondanks dat hij allemaal DNA-mutaties heeft.
à dit is ook aangrijping voor behandeling van maligniteiten: apoptose-inhibitors of signaaltransductie
remming.
IV. Transcriptie factor: zijn soort schakelaars; zeggen welk programma eraan moet. Eerst gaat een cel
prolifereren, dan differentiëren. Maar als er een mutatie is in transcriptie factoren zie je dat de cellen
nog wel prolifereren maar eigenlijk niet meer goed differentiëren in myeloide of lymfatische richting.
V. Ook kan er ook mutaties zijn in apoptose (in lymfatische maligniteiten). Een cel heeft normaal een
heel nauwkeurige regulatie/balans; als de cel de verkeerde kant op gaat; moet hij dood of het DNA
moet gerepareerd worden. Als de celdood niet goed verloopt; dan blijft een cel dus ondanks dat hij
afwijkend is, in leven.
VI. Epigenetische mutaties zijn ook heel belangrijk. Want epigenetica zijn belangrijk bij de regulatie; welk
DNA wordt afgelezen. Als dit proces gestoort is; eiwitten die zorgen voor de methylering of acetylering
van je DNA, kan je voorstellen dat genen die actief zijn niet actief zijn, of dat genen niet actief zijn die
wel actief horen te zijn.
VII. RNA splicing factoren: knippen RNA (exonen en intronen); als dit proces verstoort is kan je je
voorstellen dat er kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen plaatsvinden
VIII. Cohesion complex: zorgt ervoor dat chromosomen netjes uit elkaar worden getrokken en verdeeld
worden.
Je hebt meerdere hits nodig om echt een aggresieve maligniteit te krijgen; een combinatie van deze mutaties
zorgt hier dan voor.
Voorbeeld van GF-R mutatie = FLIP-3-R: ong 1/3e
van acute leukemie heeft aggresieve vorm;
slechtere prognose.
Clonal architecture in Multipel Myeloma (MM) at
diagnosis and relapse
Bovenin zie je premaligne cellen. Clonale ziektes;
premaligne cellen. Wanneer een clone dominant is,
dan ontstaat het maligne.
Later kan je dus een recidief krijgen van dezelfde
clone, maar ook van een andere clone (die dus niet
behandeld is geweest).
96
, Diagnostiek Hematopoetische maligniteiten -1
Beenmergonderzoek: cristabiopt, crista aspiraat of sternumaspiraat.
Normaal beenmerg
biopt: georganiseerde
myelopoese,
erytropoese,
megakaryocyten >>>
Beenmerguitstrijk en
biopt: acute myeloide
leukemie <<<
Hier zie je monomorf
beeld
Diagnostiek hematopoetische maligniteiten -2
Om de markers op de cellen. In verschillende stages van differentiatie zijn er andere markers. Of stamcelmarkers
kan je gebruiken.
Flowcytometrie: immunofentotypering van individuele cellen
Lijn/differentiatie specififieke markers: Normale patroon = bekend, aberrante fenotypen in Acute Leukemie (AL),
MDS, …
Diagnostiek hematopoetische maligniteiten -3
9-22 = Philadelphia chromosoom à specifiek voor CML
15-17 à specifiek voor APL (een leukemie)
Diagnostiek hematopoetische maligniteiten -4
Dus samenvattend: Diagnostiek hematopoetische maligniteiten
97
