WEEK 3: Hematologie II: hemato-oncologie
I. HC 11: MPN/CML
Je kan een meer upstream mutatie hebben,
meer bij de stamcel, zie welke daar onder
vallen >>>
Downstream mutaties zie je vooral bij de
lymfoide reeks, zie ook wat dit zijn >>>
Myeloproliferatieve ziekten:
Bij CML: met name te veel WBC in het bloed.
Bij CML zijn het rijpe cellen: granulocyten en
alle voorlopers (dit is een verschil bij AL:
hierbij zie je vnl blasten).
ET: zie je vnl thrombocyten
PV: RBC te hoog
MF: beenmerg fibrose; het verbindweefselt; uitrijping van alle BC
te kort; meer beeld van alle 3 de lijnen
Er zijn een aantal mutaties hierbij belangrijk: JAK2, MPL en CAL-
R bij de multipotente stamcel
En de BCR/ABL komt wat later in de reeks voor
>>>
Afhankelijk van wat voor mutaties daar meer bij zitten kan dit
tot een van de ziektes tot uitting komen; zie hieronder >>>
Diagnsotiek
• Cytomorfologie à kijken hoe de cellen er onder de
microscoop uitzien (rijpen de cellen normaal uit? Bij
myeloproliferatieve ziektes (MPZ) zie je veel cellen en te
veel voorlopers van een vd reeksen)
• Flowcytometrie à markers bepalen van de cellen; is het
bloed normaal opgemaakt of niet.
• Moleculaire diagnostiek: op zoek naar mutaties, maar je
moet weten waar je naar zoek bent.
• Cytogenetica: karyogram; zien chromosomen er normaal
uit, en zijn er translokaties?
• Pathologie à celrijk, botverbindweefseling, celdeling
enzo kan je bekijken.
Mutaties in MPN
JAK2 is een belangrijke receptor bij de EPO-R.
EPO is laag bij beenmergziekten. (bij roken en veel
sporten kan je een hoog EPO hebben)
ET; bloedplaatjes
kunnen ook hoog
zijn; na een
operatie, bij een
infectie,
ijzergebrek
JAK 2:
• Gen product is een tyrosine kinase betrokken in een bepaald deel
van cytokine receptor signaling pathways (vnl bij EPO-R en TPO-R)
• Rol in cel proliferatie
• Maakt deel uit van de signaling pathway
– JAK/STAT pathway
Bij deze mutatie is er auto-fosforisatie dus de pathway staat continue aan
• Speciaal belangrijk voor de controle van aanmaak van bloed cellen
van uit de hematopoietische stamcellen
Ø Mutatie in exon 14 (V617F) of exon 12 à Leidt tot autofosforylatie
van JAK2
– Analyse in bloed of beenmerg
125
,MPL-R; hier bind TPO
JAK2 zit bij de EPO-R, MPL-R en bij G-CSF-R; dus daarom zie je vaak dat wanneer iemand PV heeft, in alle 3 de
paden een beetje last heeft.
MPL
• MPL myelo proliferative leukemia virus/protein
• Proto-oncogen, trombopoietine receptor
• Receptor voor trombopoietine (Tpo)
Ø Mutatie in exon 10 (W515L)
Ø Leidt tot activatie van de JAK/STAT pathway
à Overproductie van abnormale megakaryocyten
à Toename trombocyten
CALR
• Calreticuline is een multifunctioneel eiwit in ER
• Chaperone in het ER
• Speelt een rol in de juiste vouwing van glycoproteïnen
• Speelt een rol in calcium homeostase
Ø Mutatie in exon 9
Ø Leidt tot cytokine-onafhankelijke celgroei dmv activatie van STAT5 in vitro
Diagnostische criteria PV:
Major criteria:
1. Ht >0.49 l/l of Hb >10.2 mmol/l bij mannen, Ht >0.48 l/l of Hb >9.9 mmol/l bij vrouwen OF
toegenomen erythrocyten volume (red cell mass, RCM), meer dan 25% van het voorspelde volume.
(Dit onderzoek wordt in Nederland vrijwel nergens meer verricht)
2. BM biopsie met daarin toegenomen cel rijkdom in relatie tot de leeftijd met trilineaire proliferatie
(panmyelosis), prominente erythroide, granulocytaire en megakaryocytaire proliferatie met
pleiomorfe, mature megakaryocyten (verschil in grootte)*
3. aanwezigheid van JAK2V617, of functioneel gelijkende mutatie (bv. JAK2exon12 mutatie)
Minor criterium:
subnormale erytropoëtine spiegel
Diagnose PV:
3 major criteria
2 major criteria en het minor criterium
*Major criterium 2 is niet noodzakelijk indien er sprake is van een absolute erytrocytose (Hb >11,6 mmol/l
en/of Ht >0.56 l/l voor mannen; Hb >10,3 mmol/l en/of Ht >0.50 l/l voor vrouwen) en voldaan wordt
aan de andere criteria
126
,Dus Hb bij mannen: boven 10 en bij vrouwen: boven 9,9. EN je moet beenmergbiopt doen om te kijken of je
inderdaad een celrijk biopt hebt. EN je moet mutaties bekijken. En je EPO moet laag zijn (want we hadden het er
net al over dat je ook een secundaire erythrocytose kan hebben)
127
, Polycythemia Vera
Klachten:
• Rood gelaat, hoofdpijn, visusstoornissen, jeuk (na douchen!)
• Splenomegalie
• Erythromegalalgie (grote rode tenen; doordat bloedtoevoer wat minder is)
• Trombo-embolische complicaties (arterieel, veneus, ongebruikelijke plaatsen)
Lab:
• Erytrocytose, vaak ook leucocytose en trombocytose
• Meestal JAK2 mutatie pos. (96%)
Behandeling:
• Aderlaten (Hcrt < 0,,42 vrouw)
• Trombocytenaggregatieremmers: Ascal
• Cytoreductie: hydrea, interferon, busulfan (pillen die zorgen dat hemotropoeise naar beneden gaat, kan
ook CT zijn?)
Ruxolitinib à specifieke JAK 2 remmer
Prognose: gemiddeld 10-16 jaar
Overlijden aan: tromboembolische complicaties; post PV. Risk factors
myelofibrose; AML
Vaak aspecifieke klachten. Age > 67 years 5 points
Age 57-66 years 2 points
Predictoren voor survival:
>>> Leukocyte count ³15 ´ 109/l 1 point
Essentiele thrombocytose Venous thrombosis 1 point
Klachten:
• Vermoeidheid, constitutionele symptomen
• Erytromelalgie
• Splenomegalie
Lab:
• Trombocytose
• JAK2, Calreticuline, MPL (TPO receptor)
Behandeling:
• Trombocytenaggregatieremmers: ascal
• eventueel cytoreductie: interferon,
hydrea
Prognose: gemiddeld 10-20 jaar
Overlijden aan: tromboembolische
complicaties; post PV myelofibrose; AML
Soms kan bij een menstruerende vrouw het
een JAK-2 positieve ET lijken, terwijl het een PV
is (aangezien ze nog natuurlijk ‘aderlaten’).
ET: diagnostische criteria
>>>
Hoog aantal bloedplaatjes, een beenmerg biopt
dat hierbij past, het uisluiten van BCR-AML,
CML of andere beenmergziektes, en
aanwezigheid van 2 van deze mutaties.
Als je niet een mutaties vind, moet je gaan
kijken of je niet tegen een reactieve trombocytose aankijkt (onderzoek beenmerg, is er een infectie, een
vergroting/functie vd milt
128
I. HC 11: MPN/CML
Je kan een meer upstream mutatie hebben,
meer bij de stamcel, zie welke daar onder
vallen >>>
Downstream mutaties zie je vooral bij de
lymfoide reeks, zie ook wat dit zijn >>>
Myeloproliferatieve ziekten:
Bij CML: met name te veel WBC in het bloed.
Bij CML zijn het rijpe cellen: granulocyten en
alle voorlopers (dit is een verschil bij AL:
hierbij zie je vnl blasten).
ET: zie je vnl thrombocyten
PV: RBC te hoog
MF: beenmerg fibrose; het verbindweefselt; uitrijping van alle BC
te kort; meer beeld van alle 3 de lijnen
Er zijn een aantal mutaties hierbij belangrijk: JAK2, MPL en CAL-
R bij de multipotente stamcel
En de BCR/ABL komt wat later in de reeks voor
>>>
Afhankelijk van wat voor mutaties daar meer bij zitten kan dit
tot een van de ziektes tot uitting komen; zie hieronder >>>
Diagnsotiek
• Cytomorfologie à kijken hoe de cellen er onder de
microscoop uitzien (rijpen de cellen normaal uit? Bij
myeloproliferatieve ziektes (MPZ) zie je veel cellen en te
veel voorlopers van een vd reeksen)
• Flowcytometrie à markers bepalen van de cellen; is het
bloed normaal opgemaakt of niet.
• Moleculaire diagnostiek: op zoek naar mutaties, maar je
moet weten waar je naar zoek bent.
• Cytogenetica: karyogram; zien chromosomen er normaal
uit, en zijn er translokaties?
• Pathologie à celrijk, botverbindweefseling, celdeling
enzo kan je bekijken.
Mutaties in MPN
JAK2 is een belangrijke receptor bij de EPO-R.
EPO is laag bij beenmergziekten. (bij roken en veel
sporten kan je een hoog EPO hebben)
ET; bloedplaatjes
kunnen ook hoog
zijn; na een
operatie, bij een
infectie,
ijzergebrek
JAK 2:
• Gen product is een tyrosine kinase betrokken in een bepaald deel
van cytokine receptor signaling pathways (vnl bij EPO-R en TPO-R)
• Rol in cel proliferatie
• Maakt deel uit van de signaling pathway
– JAK/STAT pathway
Bij deze mutatie is er auto-fosforisatie dus de pathway staat continue aan
• Speciaal belangrijk voor de controle van aanmaak van bloed cellen
van uit de hematopoietische stamcellen
Ø Mutatie in exon 14 (V617F) of exon 12 à Leidt tot autofosforylatie
van JAK2
– Analyse in bloed of beenmerg
125
,MPL-R; hier bind TPO
JAK2 zit bij de EPO-R, MPL-R en bij G-CSF-R; dus daarom zie je vaak dat wanneer iemand PV heeft, in alle 3 de
paden een beetje last heeft.
MPL
• MPL myelo proliferative leukemia virus/protein
• Proto-oncogen, trombopoietine receptor
• Receptor voor trombopoietine (Tpo)
Ø Mutatie in exon 10 (W515L)
Ø Leidt tot activatie van de JAK/STAT pathway
à Overproductie van abnormale megakaryocyten
à Toename trombocyten
CALR
• Calreticuline is een multifunctioneel eiwit in ER
• Chaperone in het ER
• Speelt een rol in de juiste vouwing van glycoproteïnen
• Speelt een rol in calcium homeostase
Ø Mutatie in exon 9
Ø Leidt tot cytokine-onafhankelijke celgroei dmv activatie van STAT5 in vitro
Diagnostische criteria PV:
Major criteria:
1. Ht >0.49 l/l of Hb >10.2 mmol/l bij mannen, Ht >0.48 l/l of Hb >9.9 mmol/l bij vrouwen OF
toegenomen erythrocyten volume (red cell mass, RCM), meer dan 25% van het voorspelde volume.
(Dit onderzoek wordt in Nederland vrijwel nergens meer verricht)
2. BM biopsie met daarin toegenomen cel rijkdom in relatie tot de leeftijd met trilineaire proliferatie
(panmyelosis), prominente erythroide, granulocytaire en megakaryocytaire proliferatie met
pleiomorfe, mature megakaryocyten (verschil in grootte)*
3. aanwezigheid van JAK2V617, of functioneel gelijkende mutatie (bv. JAK2exon12 mutatie)
Minor criterium:
subnormale erytropoëtine spiegel
Diagnose PV:
3 major criteria
2 major criteria en het minor criterium
*Major criterium 2 is niet noodzakelijk indien er sprake is van een absolute erytrocytose (Hb >11,6 mmol/l
en/of Ht >0.56 l/l voor mannen; Hb >10,3 mmol/l en/of Ht >0.50 l/l voor vrouwen) en voldaan wordt
aan de andere criteria
126
,Dus Hb bij mannen: boven 10 en bij vrouwen: boven 9,9. EN je moet beenmergbiopt doen om te kijken of je
inderdaad een celrijk biopt hebt. EN je moet mutaties bekijken. En je EPO moet laag zijn (want we hadden het er
net al over dat je ook een secundaire erythrocytose kan hebben)
127
, Polycythemia Vera
Klachten:
• Rood gelaat, hoofdpijn, visusstoornissen, jeuk (na douchen!)
• Splenomegalie
• Erythromegalalgie (grote rode tenen; doordat bloedtoevoer wat minder is)
• Trombo-embolische complicaties (arterieel, veneus, ongebruikelijke plaatsen)
Lab:
• Erytrocytose, vaak ook leucocytose en trombocytose
• Meestal JAK2 mutatie pos. (96%)
Behandeling:
• Aderlaten (Hcrt < 0,,42 vrouw)
• Trombocytenaggregatieremmers: Ascal
• Cytoreductie: hydrea, interferon, busulfan (pillen die zorgen dat hemotropoeise naar beneden gaat, kan
ook CT zijn?)
Ruxolitinib à specifieke JAK 2 remmer
Prognose: gemiddeld 10-16 jaar
Overlijden aan: tromboembolische complicaties; post PV. Risk factors
myelofibrose; AML
Vaak aspecifieke klachten. Age > 67 years 5 points
Age 57-66 years 2 points
Predictoren voor survival:
>>> Leukocyte count ³15 ´ 109/l 1 point
Essentiele thrombocytose Venous thrombosis 1 point
Klachten:
• Vermoeidheid, constitutionele symptomen
• Erytromelalgie
• Splenomegalie
Lab:
• Trombocytose
• JAK2, Calreticuline, MPL (TPO receptor)
Behandeling:
• Trombocytenaggregatieremmers: ascal
• eventueel cytoreductie: interferon,
hydrea
Prognose: gemiddeld 10-20 jaar
Overlijden aan: tromboembolische
complicaties; post PV myelofibrose; AML
Soms kan bij een menstruerende vrouw het
een JAK-2 positieve ET lijken, terwijl het een PV
is (aangezien ze nog natuurlijk ‘aderlaten’).
ET: diagnostische criteria
>>>
Hoog aantal bloedplaatjes, een beenmerg biopt
dat hierbij past, het uisluiten van BCR-AML,
CML of andere beenmergziektes, en
aanwezigheid van 2 van deze mutaties.
Als je niet een mutaties vind, moet je gaan
kijken of je niet tegen een reactieve trombocytose aankijkt (onderzoek beenmerg, is er een infectie, een
vergroting/functie vd milt
128
