2024 Stofwisseling en hormonen 1
Stofwisseling en hormonen 1
Deel 1: Fysiologie van de endocriene pancreas
Pancreas bevat eilandjes van Langerhans à ±1 tot 1,5 miljoen = ±1 tot 1,5% van de
pancreasmassa à elk eilandje bevat 4 soorten cellen:
- 60-75% betacellen à productie insuline en amyline à kunnen bij ernstige diabetes
getransplanteerd worden (ingespoten via de v. portae) maar daar zijn veel
donorpancreassen voor nodig
- 20-25% alfacellen à productie glucagon
- 4% deltacellen à productie somatostatine
- 2% PP of F-cellen à productie pancreatic polypeptide (=> PP)
à Deze verdeling is goed te kennen!
Communicatie gebeurt op 3 manieren:
- Humoraal à via de bloedvoorziening à centraal in eilandjes naar perifeer à centrale
cellen beïnvloeden secretie van de perifere cellen à insuline inhibeert o.a.
glucagonsecretie en somatostatine inhibeert secretie van zowel insuline als glucagon
- Neuraal à zowel eVect van sympatische als van parasympatische takken à cholinerge
stimulatie zorgt voor stimulatie van de afgifte van insuline (en remt dus onrechtstreeks
zo de vrijstelling van glucagon) terwijl adrenerge stimulatie kan zowel stimulerend als
inhiberend zijn
- Cel-tot-cel
Biosynthese van insuline à gestimuleerd door blootstelling aan glucose à gen bevindt zich op
chromosoom 11 à transcriptie en translatie t.v.v. peptide = pre-proinsuline à zal door het RER
1
,2024 Stofwisseling en hormonen 1
omgezet worden in proinsuline en wordt door het Golgi-apparaat verpakt in secretoire granules
en wordt gekliefd op 2 plaatsen door protease t.v.v. 2 eiwitten:
- C-peptide = “connecting” peptide à dit eiwit zorgt er o.a. voor dat we onderscheidt
kunnen maken tussen type 1- en 2-diabetes à bij type 2 zal er wel normale productie
zijn van insuline => we vinden het C-peptide in voldoende mate terug
- Insuline à bestaande uit een A- en een B-keten verbonden door disulfidebruggen
à De secretoire granules bevatten gelijke hoeveelheden insuline en C-peptide (en een klein
beetje proinsuline)
Secretie van insuline à kan gebeuren via 3 verschillende pathways:
1. Opname van glucose in betacellen via GLUT2-transporters à ondergaat glycolyse en de
Krebscyclus tot er uiteindelijk ATP aangemaakt wordt via de elektronentransportketen à
zorgt voor sluiting van ATP-gevoelige kaliumkanalen op celmembraan en daardoor voor
depolarisatie van het membraan à dit zorgt voor opening van voltage-gated
calciumkanalen waardoor er een calciuminflux is (welke ook zorgt voor stimulatie van
calciumvrijgave uit ER) à de verhoogde calciumconcentratie zorgt (via proteïne kinase B
= PKB) voor exocytose van de secretoire granules waardoor insuline vrijgesteld wordt
à Deze pathway wordt gestimuleerd door glucose, maar ook door AZ (arginine en
leucine), ketonzuren, vrije vetzuren en fructose
2. Glucagonbinding op G-proteïne gekoppelde receptor à zorgt voor activatie van
adenylaatcyclase welke zorgt voor omzetting van ATP tot cAMP à zorgt voor activatie
van proteïne kinase A (PKA) à zal net als calcium zorgen voor exocytose van secretoire
granules à zelfde G-proteïne gekoppelde receptor kan ook geactiveerd worden door b-
adrenerge agonisten, glucagon-like peptide-1 (GLP-1 = Ozempic), glucose-afhankelijk
insulinotroop polypeptide (GIP) en secretine
à Dankzij deze pathway kunnen we ook weer onderscheid maken tussen type 1- en 2-
diabetes = glucagontest à glucagon inspuiten zal enkel bij type 2 kunnen zorgen voor
een stijging van de insulinespiegel
3. Acetylcholine of cholecystokinine kunnen binden op een G-proteïne gekoppelde
receptor welke verbonden is met fosfolipase C (PLC) à zal zorgen voor de omzetting van
PIP2 naar IP3 en DAG à IP3 zal de vrijgave van calcium uit het ER stimuleren en DAG zal
zorgen voor activatie van proteïne kinase C (PKC) welke op zijn beurt weer zorgt voor
exocytose van de secretoire granules
2
,2024 Stofwisseling en hormonen 1
à 60% van het insuline dat gesecreteerd wordt in het portaal systeem wordt geëlimineerd door
de lever = first-pass eVect
à We kunnen 2 fasen onderscheiden in de insulinesecretie à in de 1ste fase zal reeds
aangemaakt insuline vrijkomen en in de 2de fase zal er nieuw insuline aangemaakt worden voor
secretie à deze 1ste fase is afwezig bij type 2-diabetes en zorgt dus voor een delayed response
Sulfonylurea à medicatie die bindt op sulfonylureumreceptor op betacellen à zorgt voor
insulinesecretie door blokkering van de kaliumkanalen waardoor depolarisatie optreedt van het
membraan à medicatie die werkt voor type 2-diabetes maar niet voor type 1 à is onafhankelijk
van de glycemie en kan daardoor wel hypoglycemie veroorzaken => opletten
Insulinereceptor à bestaat uit 2 extracellulaire a-subunits die covalent gebonden zijn aan 2 b-
subunits die het membraan overspannen à slechts 5% van deze receptoren dienen bezet te zijn
door insuline voor maximaal eVect à aantal receptoren op een cel is afhankelijk van:
- Synthese van receptoren
- Endocytose van receptoren gevolgd door recycling terug naar het celoppervlak
- Endocytose van receptoren gevolgd door degradatie
à Wanneer er een continue hoge concentratie is van insuline zal er downregulatie gebeuren
van de receptoren (vb. type 2-diabetes)
3
, 2024 Stofwisseling en hormonen 1
à Insuline bindt aan de insulinereceptor t.h.v. de a-subunit en activeert zo tyrosine kinase t.h.v.
de b-subunit à fosforyleert verschillende tyrosine-residuen waardoor de insulineactie tot uiting
komt
à IRS (Insuline Receptor Substraat) pathways à
- Metabole eVecten
• Verhoogde glucose-opslag (glycogeensynthese) en oxidatie
• Verhoogde eiwitsynthese en verlaagde proteolyse
• Verhoogde synthese van triglyceriden en verlaagde lipolyse
- Groeibevorderend eVect à verhoogde genexpressie en groei
Lever is het doelorgaan voor insuline à zorgt voor first-pass eVect (60% insulineverbruik)
waardoor het direct kan reageren op een hoge glycemie (neemt ook glucose op via GLUT2) à
insuline heeft verschillende eVecten in de lever:
- Stimulatie van
• Glycogeensynthese
• Glycolyse
• Lipogenese à triglyceridensynthese opgeslagen als vetdruppels en
geëxporteerd als VLDL
• Eiwitsynthese
- Inhibitie van
• Glycogenolyse
• Gluconeogenese
• Lipolyse
• Proteolyse
• Ketogenese à insuline is anti-ketogeen
à Lipogenese is opgereguleerd bij o.a. obesitas à kan aanleiding geven tot MASLD (Metabolic
Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease)
Insuline heeft ook eVect in de spieren:
- Stimulatie van
• Glucose-opname door rekrutering van GLUT4-transporters
• Glycogeensynthese
• Glycolyse
• Eiwitsynthese
• Opslag van triglyceriden
- Inhibitie van
• Proteolyse
• Glycogenolyse
à In myocyten gebeurt nagenoeg geen gluconeogenese
Insuline beïnvloedt ook adipocyten:
- Stimulatie van
• Glucose-opname door rekrutering van GLUT4-transporters
• Glycolyse à vorming van a-glycerol fosfaat
• Lipogenese à triglyceridensynthese
• Synthese van lipoproteïne lipase à klieft triglyceriden vervat in chylomicronen
en VLDL in vrije vetzuren (FFA) en glycerol à nieuwvorming van triglyceriden met
a-glycerol fosfaat
- Inhibitie van lipolyse
=> Insulinegebruik kan zorgen voor verdikking en moeilijker vermageren
4
Stofwisseling en hormonen 1
Deel 1: Fysiologie van de endocriene pancreas
Pancreas bevat eilandjes van Langerhans à ±1 tot 1,5 miljoen = ±1 tot 1,5% van de
pancreasmassa à elk eilandje bevat 4 soorten cellen:
- 60-75% betacellen à productie insuline en amyline à kunnen bij ernstige diabetes
getransplanteerd worden (ingespoten via de v. portae) maar daar zijn veel
donorpancreassen voor nodig
- 20-25% alfacellen à productie glucagon
- 4% deltacellen à productie somatostatine
- 2% PP of F-cellen à productie pancreatic polypeptide (=> PP)
à Deze verdeling is goed te kennen!
Communicatie gebeurt op 3 manieren:
- Humoraal à via de bloedvoorziening à centraal in eilandjes naar perifeer à centrale
cellen beïnvloeden secretie van de perifere cellen à insuline inhibeert o.a.
glucagonsecretie en somatostatine inhibeert secretie van zowel insuline als glucagon
- Neuraal à zowel eVect van sympatische als van parasympatische takken à cholinerge
stimulatie zorgt voor stimulatie van de afgifte van insuline (en remt dus onrechtstreeks
zo de vrijstelling van glucagon) terwijl adrenerge stimulatie kan zowel stimulerend als
inhiberend zijn
- Cel-tot-cel
Biosynthese van insuline à gestimuleerd door blootstelling aan glucose à gen bevindt zich op
chromosoom 11 à transcriptie en translatie t.v.v. peptide = pre-proinsuline à zal door het RER
1
,2024 Stofwisseling en hormonen 1
omgezet worden in proinsuline en wordt door het Golgi-apparaat verpakt in secretoire granules
en wordt gekliefd op 2 plaatsen door protease t.v.v. 2 eiwitten:
- C-peptide = “connecting” peptide à dit eiwit zorgt er o.a. voor dat we onderscheidt
kunnen maken tussen type 1- en 2-diabetes à bij type 2 zal er wel normale productie
zijn van insuline => we vinden het C-peptide in voldoende mate terug
- Insuline à bestaande uit een A- en een B-keten verbonden door disulfidebruggen
à De secretoire granules bevatten gelijke hoeveelheden insuline en C-peptide (en een klein
beetje proinsuline)
Secretie van insuline à kan gebeuren via 3 verschillende pathways:
1. Opname van glucose in betacellen via GLUT2-transporters à ondergaat glycolyse en de
Krebscyclus tot er uiteindelijk ATP aangemaakt wordt via de elektronentransportketen à
zorgt voor sluiting van ATP-gevoelige kaliumkanalen op celmembraan en daardoor voor
depolarisatie van het membraan à dit zorgt voor opening van voltage-gated
calciumkanalen waardoor er een calciuminflux is (welke ook zorgt voor stimulatie van
calciumvrijgave uit ER) à de verhoogde calciumconcentratie zorgt (via proteïne kinase B
= PKB) voor exocytose van de secretoire granules waardoor insuline vrijgesteld wordt
à Deze pathway wordt gestimuleerd door glucose, maar ook door AZ (arginine en
leucine), ketonzuren, vrije vetzuren en fructose
2. Glucagonbinding op G-proteïne gekoppelde receptor à zorgt voor activatie van
adenylaatcyclase welke zorgt voor omzetting van ATP tot cAMP à zorgt voor activatie
van proteïne kinase A (PKA) à zal net als calcium zorgen voor exocytose van secretoire
granules à zelfde G-proteïne gekoppelde receptor kan ook geactiveerd worden door b-
adrenerge agonisten, glucagon-like peptide-1 (GLP-1 = Ozempic), glucose-afhankelijk
insulinotroop polypeptide (GIP) en secretine
à Dankzij deze pathway kunnen we ook weer onderscheid maken tussen type 1- en 2-
diabetes = glucagontest à glucagon inspuiten zal enkel bij type 2 kunnen zorgen voor
een stijging van de insulinespiegel
3. Acetylcholine of cholecystokinine kunnen binden op een G-proteïne gekoppelde
receptor welke verbonden is met fosfolipase C (PLC) à zal zorgen voor de omzetting van
PIP2 naar IP3 en DAG à IP3 zal de vrijgave van calcium uit het ER stimuleren en DAG zal
zorgen voor activatie van proteïne kinase C (PKC) welke op zijn beurt weer zorgt voor
exocytose van de secretoire granules
2
,2024 Stofwisseling en hormonen 1
à 60% van het insuline dat gesecreteerd wordt in het portaal systeem wordt geëlimineerd door
de lever = first-pass eVect
à We kunnen 2 fasen onderscheiden in de insulinesecretie à in de 1ste fase zal reeds
aangemaakt insuline vrijkomen en in de 2de fase zal er nieuw insuline aangemaakt worden voor
secretie à deze 1ste fase is afwezig bij type 2-diabetes en zorgt dus voor een delayed response
Sulfonylurea à medicatie die bindt op sulfonylureumreceptor op betacellen à zorgt voor
insulinesecretie door blokkering van de kaliumkanalen waardoor depolarisatie optreedt van het
membraan à medicatie die werkt voor type 2-diabetes maar niet voor type 1 à is onafhankelijk
van de glycemie en kan daardoor wel hypoglycemie veroorzaken => opletten
Insulinereceptor à bestaat uit 2 extracellulaire a-subunits die covalent gebonden zijn aan 2 b-
subunits die het membraan overspannen à slechts 5% van deze receptoren dienen bezet te zijn
door insuline voor maximaal eVect à aantal receptoren op een cel is afhankelijk van:
- Synthese van receptoren
- Endocytose van receptoren gevolgd door recycling terug naar het celoppervlak
- Endocytose van receptoren gevolgd door degradatie
à Wanneer er een continue hoge concentratie is van insuline zal er downregulatie gebeuren
van de receptoren (vb. type 2-diabetes)
3
, 2024 Stofwisseling en hormonen 1
à Insuline bindt aan de insulinereceptor t.h.v. de a-subunit en activeert zo tyrosine kinase t.h.v.
de b-subunit à fosforyleert verschillende tyrosine-residuen waardoor de insulineactie tot uiting
komt
à IRS (Insuline Receptor Substraat) pathways à
- Metabole eVecten
• Verhoogde glucose-opslag (glycogeensynthese) en oxidatie
• Verhoogde eiwitsynthese en verlaagde proteolyse
• Verhoogde synthese van triglyceriden en verlaagde lipolyse
- Groeibevorderend eVect à verhoogde genexpressie en groei
Lever is het doelorgaan voor insuline à zorgt voor first-pass eVect (60% insulineverbruik)
waardoor het direct kan reageren op een hoge glycemie (neemt ook glucose op via GLUT2) à
insuline heeft verschillende eVecten in de lever:
- Stimulatie van
• Glycogeensynthese
• Glycolyse
• Lipogenese à triglyceridensynthese opgeslagen als vetdruppels en
geëxporteerd als VLDL
• Eiwitsynthese
- Inhibitie van
• Glycogenolyse
• Gluconeogenese
• Lipolyse
• Proteolyse
• Ketogenese à insuline is anti-ketogeen
à Lipogenese is opgereguleerd bij o.a. obesitas à kan aanleiding geven tot MASLD (Metabolic
Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease)
Insuline heeft ook eVect in de spieren:
- Stimulatie van
• Glucose-opname door rekrutering van GLUT4-transporters
• Glycogeensynthese
• Glycolyse
• Eiwitsynthese
• Opslag van triglyceriden
- Inhibitie van
• Proteolyse
• Glycogenolyse
à In myocyten gebeurt nagenoeg geen gluconeogenese
Insuline beïnvloedt ook adipocyten:
- Stimulatie van
• Glucose-opname door rekrutering van GLUT4-transporters
• Glycolyse à vorming van a-glycerol fosfaat
• Lipogenese à triglyceridensynthese
• Synthese van lipoproteïne lipase à klieft triglyceriden vervat in chylomicronen
en VLDL in vrije vetzuren (FFA) en glycerol à nieuwvorming van triglyceriden met
a-glycerol fosfaat
- Inhibitie van lipolyse
=> Insulinegebruik kan zorgen voor verdikking en moeilijker vermageren
4
