Hoofdstuk 1: Niet steroïdale an4-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs)
Farmacotherapie van inflamma0e
- NSAIDs: heel veel gebruikt (EXAMEN: hoofdstuk goed kennen!)
- Glucocor-coïden (cor=costeroïden): cor=coïdstructuur (<-> 1e groep)
- 2e lijns an--reuma-sche middelen
→ DMARDs (Disease Modifying An=-Rheuma=c Drugs)
→ Immuunsuppressiva
- Jicht: sommige geneesmiddelen exclusief gebruikt bij jicht/artri=s
- (an=-migraine geneesmiddelen: inflamma=e t.h.v. hersenvliezen)
Naam heeO te maken met structuur: geen cor=costeroïdstructuur
Meest gekend is salicylzuur à uit schors van wilg (+/- alle geneesmiddelen oorsprong in natuur à verder
aangepast door mens)
Chemie
- (structuren niet kennen)
- Aspirine (afgeleid van salicylzuur) is prototype NSAID à aspirine-ach=ge geneesmiddelen = NSAIDs
- Opgedeeld in groepen o.b.v. chemische structuur
→ Salicylaten: afgeleid van salicylzuur (aspirine/acetylsalicylzuur ASA, mesalazine, sulfasalazine)
→ Arylpropionzuur derivaten (ibuprofen, naproxen, (dex)ketoprofen, flurbiprofen)
→ Arylazijnzuur derivaten (diclofenac, aceclpofenac, ketorolac)
→ Oxicams (meloxicam, piroxicam, tenoxicam)
→ Para-aminofenol of aniline derivaten (paracetamol)
→ Indool derivaten (indometacine)
→ Pyrazolon derivaten (metamizole, fenylbutazon)
→ COX2-selec-eve NSAIDs of Coxibs (celecoxib, etoricoxib, parecoxib)
- Bijna allemaal zwakke zuren die in plasma sterk binden aan albumine
- Hoge eiwitbinding => rol in verdringingsinterac=es
Werkingsmechanisme en farmacodynamiek
- Inhibi=e COX2 => gewenste effecten (analgesie, an=pyre=sch, an=-inflammatoir)
- Inhibi=e COX1 => ongewenste effecten (interferen=e met normale cel en orgaan homeostase)
- Target is enzym (COX)
- Prak=sch allemaal reversibele niet-specifieke COX-inhibitoren (remmen COX1 én COX2)
→ Uitzondering: aspirine bindt covalent/irreversibel aan COX1 en COX2
→ Wel verschillende gevoeligheid van COX1 en COX2 voor inhibi=e door verschillende NSAIDs
=> aaankelijk van NSAID preferen=eel COX1, beide of COX2 geïnhibeerd
- Kan onrechtstreeks leiden tot verhoogde aanmaak LTs door grotere aanbod substraat aan lipoxygenase
- Farmacodynamische grafiek (meloxicam)
→ Sigmoïdale curve
→ IC50 (poten=e): rela=ef klein verschil voor inhibi=e COX1 en COX2 voor meloxicam, niet-
selec=ef maar iets potenter werken op COX2 dan op COX1
§ Voor volledige inhibi=e COX2, wordt ook veel COX1 geïnhibeerd
§ Poten=e verschillend voor verschillende NSAIDs
, § Liefst curves ver uit elkaar, want dan beter selec=ef COX2 blokkeren
à coxibs is groep NSAIDs die vooral COX2 blokkeren
- Grafiek met IC50 voor COX1 en COX2
→ Voor sommige NSAIDs zelfde à op 1 lijn
→ Voor sommige NSAIDs voor COX2 kleiner dan voor COX1
→ Coxibs: COX2 inhibi=e treedt sneller op dan COX1 inhibi=e
- 4 effecten
→ An--inflammatoir effect
§ Paracetamol niet an=-inflammatoir
§ Indometacine zeer krach=g an=-inflammatoir
→ An-pyre-sch effect (koortswerend) door produc=e PGs in CZS s=lleggen
§ PGE2 (via COX3) => s=mula=e hypothalamus tot verhoging lichaamstemperatuur
→ Analge-sch effect door minder produc=e PGs die zenuwuiteinden prikkelen
§ Bij milde tot ma=ge pijn
§ Niet-opioïde of niet-seda=eve analge=ca
§ Vooral voor postopera=eve pijn gepaard met inflamma=e of weefselbeschadiging
§ IL-1 en TNF-alfa => vrijstelling PGs => hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid pijnvezels)
→ An--aggregerend effect
§ Normaal evenwicht PGI2 en TX
§ NSAID => minder PGI2 produc=e door endotheelcellen (minder an=-aggrega=e en
vasodilata=e), maar ook minder TX produc=e door bloedplaatjes (minder pro-
aggrega=e en vasoconstric=e)
Ø MAAR bloedplaatjes zijn kernloze lichaampjes die na +/- 10 dagen afsterven
<-> endotheelcellen hebben wel kern
Ø Endotheelcellen reageren door terug ac=ef enzym aan te maken
à compenseren voor inhibi=e door NSAID => TX produc=e daalt veel harder
dan PGI2 produc=e => overwicht vasodilata=e en an=-aggrega=e
§ Sterkste bij aspirine (ASA), want is uitzondering: irreversibele COX-inhibitor
=> inhibeert voor al=jd COX in bloedplaatjes en ook in endotheelcellen maar kunnen
nieuw COX aanmaken à wachten tot er nieuwe bloedplaatjes zijn aangemaakt om
aggrega=e te herstellen (+/- 1 week)
Farmacokine0ek
- Hoge eiwitbinding (> 98%) => rol in verdringingsinterac=es
- Goed geabsorbeerd: onaaankelijk van inname met of zonder voedsel
→ Meestal aanbevolen om in te nemen met voedsel omdat ze lokaal etsend effect kunnen
hebben in maag, dus lokale toleran=e verbeterd, maar =jd tot opname wordt langer en
piekconcentra=e lager
→ Acute intense pijn => werkt sneller bij nuchtere inname
- Halfwaarde=jd
→ Kortwerkende NSAIDs: < 6u
§ Bv.: ibuprofen (2u)
§ 3-4x/dag innemen om constant effect te bekomen
Farmacotherapie van inflamma0e
- NSAIDs: heel veel gebruikt (EXAMEN: hoofdstuk goed kennen!)
- Glucocor-coïden (cor=costeroïden): cor=coïdstructuur (<-> 1e groep)
- 2e lijns an--reuma-sche middelen
→ DMARDs (Disease Modifying An=-Rheuma=c Drugs)
→ Immuunsuppressiva
- Jicht: sommige geneesmiddelen exclusief gebruikt bij jicht/artri=s
- (an=-migraine geneesmiddelen: inflamma=e t.h.v. hersenvliezen)
Naam heeO te maken met structuur: geen cor=costeroïdstructuur
Meest gekend is salicylzuur à uit schors van wilg (+/- alle geneesmiddelen oorsprong in natuur à verder
aangepast door mens)
Chemie
- (structuren niet kennen)
- Aspirine (afgeleid van salicylzuur) is prototype NSAID à aspirine-ach=ge geneesmiddelen = NSAIDs
- Opgedeeld in groepen o.b.v. chemische structuur
→ Salicylaten: afgeleid van salicylzuur (aspirine/acetylsalicylzuur ASA, mesalazine, sulfasalazine)
→ Arylpropionzuur derivaten (ibuprofen, naproxen, (dex)ketoprofen, flurbiprofen)
→ Arylazijnzuur derivaten (diclofenac, aceclpofenac, ketorolac)
→ Oxicams (meloxicam, piroxicam, tenoxicam)
→ Para-aminofenol of aniline derivaten (paracetamol)
→ Indool derivaten (indometacine)
→ Pyrazolon derivaten (metamizole, fenylbutazon)
→ COX2-selec-eve NSAIDs of Coxibs (celecoxib, etoricoxib, parecoxib)
- Bijna allemaal zwakke zuren die in plasma sterk binden aan albumine
- Hoge eiwitbinding => rol in verdringingsinterac=es
Werkingsmechanisme en farmacodynamiek
- Inhibi=e COX2 => gewenste effecten (analgesie, an=pyre=sch, an=-inflammatoir)
- Inhibi=e COX1 => ongewenste effecten (interferen=e met normale cel en orgaan homeostase)
- Target is enzym (COX)
- Prak=sch allemaal reversibele niet-specifieke COX-inhibitoren (remmen COX1 én COX2)
→ Uitzondering: aspirine bindt covalent/irreversibel aan COX1 en COX2
→ Wel verschillende gevoeligheid van COX1 en COX2 voor inhibi=e door verschillende NSAIDs
=> aaankelijk van NSAID preferen=eel COX1, beide of COX2 geïnhibeerd
- Kan onrechtstreeks leiden tot verhoogde aanmaak LTs door grotere aanbod substraat aan lipoxygenase
- Farmacodynamische grafiek (meloxicam)
→ Sigmoïdale curve
→ IC50 (poten=e): rela=ef klein verschil voor inhibi=e COX1 en COX2 voor meloxicam, niet-
selec=ef maar iets potenter werken op COX2 dan op COX1
§ Voor volledige inhibi=e COX2, wordt ook veel COX1 geïnhibeerd
§ Poten=e verschillend voor verschillende NSAIDs
, § Liefst curves ver uit elkaar, want dan beter selec=ef COX2 blokkeren
à coxibs is groep NSAIDs die vooral COX2 blokkeren
- Grafiek met IC50 voor COX1 en COX2
→ Voor sommige NSAIDs zelfde à op 1 lijn
→ Voor sommige NSAIDs voor COX2 kleiner dan voor COX1
→ Coxibs: COX2 inhibi=e treedt sneller op dan COX1 inhibi=e
- 4 effecten
→ An--inflammatoir effect
§ Paracetamol niet an=-inflammatoir
§ Indometacine zeer krach=g an=-inflammatoir
→ An-pyre-sch effect (koortswerend) door produc=e PGs in CZS s=lleggen
§ PGE2 (via COX3) => s=mula=e hypothalamus tot verhoging lichaamstemperatuur
→ Analge-sch effect door minder produc=e PGs die zenuwuiteinden prikkelen
§ Bij milde tot ma=ge pijn
§ Niet-opioïde of niet-seda=eve analge=ca
§ Vooral voor postopera=eve pijn gepaard met inflamma=e of weefselbeschadiging
§ IL-1 en TNF-alfa => vrijstelling PGs => hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid pijnvezels)
→ An--aggregerend effect
§ Normaal evenwicht PGI2 en TX
§ NSAID => minder PGI2 produc=e door endotheelcellen (minder an=-aggrega=e en
vasodilata=e), maar ook minder TX produc=e door bloedplaatjes (minder pro-
aggrega=e en vasoconstric=e)
Ø MAAR bloedplaatjes zijn kernloze lichaampjes die na +/- 10 dagen afsterven
<-> endotheelcellen hebben wel kern
Ø Endotheelcellen reageren door terug ac=ef enzym aan te maken
à compenseren voor inhibi=e door NSAID => TX produc=e daalt veel harder
dan PGI2 produc=e => overwicht vasodilata=e en an=-aggrega=e
§ Sterkste bij aspirine (ASA), want is uitzondering: irreversibele COX-inhibitor
=> inhibeert voor al=jd COX in bloedplaatjes en ook in endotheelcellen maar kunnen
nieuw COX aanmaken à wachten tot er nieuwe bloedplaatjes zijn aangemaakt om
aggrega=e te herstellen (+/- 1 week)
Farmacokine0ek
- Hoge eiwitbinding (> 98%) => rol in verdringingsinterac=es
- Goed geabsorbeerd: onaaankelijk van inname met of zonder voedsel
→ Meestal aanbevolen om in te nemen met voedsel omdat ze lokaal etsend effect kunnen
hebben in maag, dus lokale toleran=e verbeterd, maar =jd tot opname wordt langer en
piekconcentra=e lager
→ Acute intense pijn => werkt sneller bij nuchtere inname
- Halfwaarde=jd
→ Kortwerkende NSAIDs: < 6u
§ Bv.: ibuprofen (2u)
§ 3-4x/dag innemen om constant effect te bekomen
