Chemische/farmaceutische ontwikkeling
(Voorspoels)
Chemische ontwikkeling
Fysicochemische karakterisatie → salt screening, polymorf screening, forced degradation study
• Oplosbaarheid in solventen/surfactants/water/zuurtegraden
• Hygroscopiciteit
• Partitiecoëfficient logP
• Densiteit
• Deeltjesgrootte en impact op oplosbaarheid/oplossnelheid
• Permeabiliteit (PAMPA en Caco-2 celculturen)
• Bevochtigbaarheid (“Wettability”)
• Specifieke oppervlakte (“Specific Surface Area”)
• Kristallijne kenmerken en polymorfe (amorfe) vormen
• Smeltpunt
Opschaling van klinische productie tot volle schaal productie (DP)
• Studies nodig over robuustheid en reproduceerbaarheid
• Volgens SUPAC-guideline (scale-up and post-approval changes)
• Niveau 1
o Wijziging batchgrootte tot en met factor 10 van pilot-/biobatch grootte
o Apparatuur zelfde design
o Zelfde GMP en SOPs
o Zelfde formulering en productieprocedures
o Batch → lange termijn stabiliteitstudie + in vitro dissolutietest
• Niveau 2
o > factor 10
o Zelfde voorwaarden
o 2e batch in versnelde stabiliteitstudie + langere multipunt in-vitro dissolutietest
Registratieprocessen
• API-dossier (MAA → common technical document (CTD))
o Algemene informatie o Controle
o Structuur o Referentiestandaarden
o Fysicochemische eig. o Verpakking
o Synthese en productie o Stabiliteitsgegevens
• CEP (certificate of suitability of Phar. Eur. → monografie van toepassing op proces en kwaliteit API)
• Certificate of compliance (door QP, compliance van GMP)
• ASMF (EU active substance masterfile): beschermt bepaalde processen (niet alle info wordt
vrijgegeven), bevat applicants part en restricted part
, Onzuiverheidsprofiel API
• Classificatie van onzuiverheden (waarom + opsporing)
o Organisch
▪ Tijdens productie en bewaring
▪ Geïdentificeerd of niet en vluchtig of niet-vluchtig
▪ Rapportering/identificatie/kwalificatie van onzuiverheden in actieve grondstof
wordt bepaald door max dagelijkse dosis
• ≤ 2g/dag
o 0,05% = reporting
o 0,10% of 1,0 mg = identification
o 0,15% of 1,0 mg = qualification
• > 2g/dag
o 0,03% = reporting
o 0,05% = identification + qualification
▪ HPLC-MS
o Anorgansich
▪ Reagentia, liganden en katalysatoren
▪ Zware metalen en andere residuele stoffen/metalen (carry-over van
katalysators)
▪ Anorganische zouten
▪ Ander materiaal (filter, actieve kool, …)
▪ Volgens farmacopee
o Residueel solvent ((an)organisch, meestal toxicologisch gekwalificeerd)
• Batchoverzichten
o Onzuiverheidsprofielen van alle batchen
o Wijziging van analyses → validaties
o Batchgegevens
• Kwalificatie van onzuiverheden (biologische veiligheid)
Residueel solvent
• Klassificatie van residuele solventen
o Klasse 1 solventen: carcinogeen en milieugift
o Klasse 2 solventen: niet-genetoxisch of significante (ir)reversibele toxiciteit
o Klasse 3 solventen laag toxiciteitspotentieel (permitted daily exposure (PDE) ≤ 50mg)
Onzuiverheidsprofiel in afgewerkt product (onzuiverheden hier zijn afbraakproducten (reacties of
degradatie API) + opgenomen in specificaties)
(Voorspoels)
Chemische ontwikkeling
Fysicochemische karakterisatie → salt screening, polymorf screening, forced degradation study
• Oplosbaarheid in solventen/surfactants/water/zuurtegraden
• Hygroscopiciteit
• Partitiecoëfficient logP
• Densiteit
• Deeltjesgrootte en impact op oplosbaarheid/oplossnelheid
• Permeabiliteit (PAMPA en Caco-2 celculturen)
• Bevochtigbaarheid (“Wettability”)
• Specifieke oppervlakte (“Specific Surface Area”)
• Kristallijne kenmerken en polymorfe (amorfe) vormen
• Smeltpunt
Opschaling van klinische productie tot volle schaal productie (DP)
• Studies nodig over robuustheid en reproduceerbaarheid
• Volgens SUPAC-guideline (scale-up and post-approval changes)
• Niveau 1
o Wijziging batchgrootte tot en met factor 10 van pilot-/biobatch grootte
o Apparatuur zelfde design
o Zelfde GMP en SOPs
o Zelfde formulering en productieprocedures
o Batch → lange termijn stabiliteitstudie + in vitro dissolutietest
• Niveau 2
o > factor 10
o Zelfde voorwaarden
o 2e batch in versnelde stabiliteitstudie + langere multipunt in-vitro dissolutietest
Registratieprocessen
• API-dossier (MAA → common technical document (CTD))
o Algemene informatie o Controle
o Structuur o Referentiestandaarden
o Fysicochemische eig. o Verpakking
o Synthese en productie o Stabiliteitsgegevens
• CEP (certificate of suitability of Phar. Eur. → monografie van toepassing op proces en kwaliteit API)
• Certificate of compliance (door QP, compliance van GMP)
• ASMF (EU active substance masterfile): beschermt bepaalde processen (niet alle info wordt
vrijgegeven), bevat applicants part en restricted part
, Onzuiverheidsprofiel API
• Classificatie van onzuiverheden (waarom + opsporing)
o Organisch
▪ Tijdens productie en bewaring
▪ Geïdentificeerd of niet en vluchtig of niet-vluchtig
▪ Rapportering/identificatie/kwalificatie van onzuiverheden in actieve grondstof
wordt bepaald door max dagelijkse dosis
• ≤ 2g/dag
o 0,05% = reporting
o 0,10% of 1,0 mg = identification
o 0,15% of 1,0 mg = qualification
• > 2g/dag
o 0,03% = reporting
o 0,05% = identification + qualification
▪ HPLC-MS
o Anorgansich
▪ Reagentia, liganden en katalysatoren
▪ Zware metalen en andere residuele stoffen/metalen (carry-over van
katalysators)
▪ Anorganische zouten
▪ Ander materiaal (filter, actieve kool, …)
▪ Volgens farmacopee
o Residueel solvent ((an)organisch, meestal toxicologisch gekwalificeerd)
• Batchoverzichten
o Onzuiverheidsprofielen van alle batchen
o Wijziging van analyses → validaties
o Batchgegevens
• Kwalificatie van onzuiverheden (biologische veiligheid)
Residueel solvent
• Klassificatie van residuele solventen
o Klasse 1 solventen: carcinogeen en milieugift
o Klasse 2 solventen: niet-genetoxisch of significante (ir)reversibele toxiciteit
o Klasse 3 solventen laag toxiciteitspotentieel (permitted daily exposure (PDE) ≤ 50mg)
Onzuiverheidsprofiel in afgewerkt product (onzuiverheden hier zijn afbraakproducten (reacties of
degradatie API) + opgenomen in specificaties)
