Samenvatting levenscyclus van de geneesmiddelen

Life cycle of drugs
Inhoudsopgave
0. Inleiding .................................................................................................................................................. 4
0.1 Definitie geneesmiddel ......................................................................................................................... 4
0.2 Werking GM ......................................................................................................................................... 4
0.3 Stadia tijdens geneesmiddelenontwikkeling ........................................................................................ 5
0.3.1 Ontdekking van het GM .................................................................................................................. 5
0.3.2 Synthese/ isolatie van GM............................................................................................................... 6
0.3.3 toxiciteit .......................................................................................................................................... 6
0.3.4 formulatie ........................................................................................................................................ 8
0.3.5 Farmacodynamiek/ farmacokinetiek (PK-PD) ................................................................................. 9
0.3.6 Klinische studies ............................................................................................................................ 10
0.3.7 registratieprocedure ..................................................................................................................... 10
0.3.8 Post-marketing surveillance (farmaco-vigilantie) ......................................................................... 11
0.3.9 kwaliteitscontrole .......................................................................................................................... 11

1. Bronnen/ types van geneesmiddelen .................................................................................................... 13
1.1 Natuurproducten................................................................................................................................ 13
1.1.1 Taxol (paclitaxel) ........................................................................................................................... 13
1.1.2 Artemisinine: isolatie uit plant ...................................................................................................... 13
1.2 Synthetische producten ...................................................................................................................... 14
1.3 Biotechnologische geneesmiddelen ................................................................................................... 14
1.3.1 Insuline .......................................................................................................................................... 14
1.3.2 Bron v GM'en ................................................................................................................................ 15
1.3.3 Classificatie van geneesmiddelen.................................................................................................. 16
1.3.4 Naamgeving................................................................................................................................... 16

2. Werking van geneesmiddelen ............................................................................................................... 16
2.1 Targets ............................................................................................................................................... 16
2.1.1 Bevoorrechte target families ......................................................................................................... 16
2.1.2 Verdovende (drugable) proteïnen................................................................................................. 17
2.1.3 Werking van GM............................................................................................................................ 17

3. Drug discovery ...................................................................................................................................... 21
3.1 Overzicht ............................................................................................................................................ 21
3.2 Selectie van programma: overwegingen............................................................................................ 22
3.2.1 Medische noodzaak....................................................................................................................... 22
3.2.2 Voordelen tov beschikbare therapie ............................................................................................. 22
3.2.3 Activiteiten van competitors ......................................................................................................... 22
3.2.4 Commerciële mogelijkheden ........................................................................................................ 22
3.2.5 Nieuwe indicatie voor bestaande GMen ....................................................................................... 22
3.3 Geneesmiddelenonderzoek: vroeger en nu ........................................................................................ 23
3.4 Hit en lead discovery .......................................................................................................................... 24
3.4.1 Target-based screening ................................................................................................................. 24
3.4.2 Fenotypische screening ................................................................................................................. 27
3.4.3 Toeval (serendepity) ...................................................................................................................... 28



1

, 3.4.4 Repositioning................................................................................................................................. 28

4. Gepersonaliseerde geneesmiddelen ..................................................................................................... 29
4.1 Biomerker ........................................................................................................................................... 29
4.2 Companion diagnostics – patient selection........................................................................................ 29
4.3 Farmacogenetiek ............................................................................................................................... 29

5. Toxiciteit ............................................................................................................................................... 30
5.1 Waarom toxiciteit evalueren? ............................................................................................................ 30
5.2 Wanneer toxiciteit evalueren? ........................................................................................................... 31
5.2.1 Toxiciteit tijdens drug discovery .................................................................................................... 32
5.3 Types toxiciteit ................................................................................................................................... 32
5.4 Preklinische toxiciteit – onderdelen.................................................................................................... 32
5.4.1 Acute toxiciteit .............................................................................................................................. 32
5.4.2 Subchronische & chronische toxiciteit .......................................................................................... 33
5.4.3 Genotoxiciteit ................................................................................................................................ 33
5.4.4 Mutageniciteit ............................................................................................................................... 33
5.4.5 Ontwikkelings- en reproductieve toxiciteit ................................................................................... 35
5.4.6 Carcinogeniciteit ........................................................................................................................... 35
5.4.7 Lokale tolerantie ........................................................................................................................... 35
5.5 Alternatieven voor dierproeven ......................................................................................................... 36
5.5.1 Dierproeven................................................................................................................................... 36
5.5.2 Alternatieve testen ........................................................................................................................ 37
5.5.3 Extra stimulansen vr ontwikkelen alternatieve testen .................................................................. 37
5.6 Ecotoxicologie .................................................................................................................................... 41
5.6.1 REACH-richtlijnen .......................................................................................................................... 41

6. Farmacokinetiek vh GM ........................................................................................................................ 43
6.1 Absorptie ............................................................................................................................................ 44
6.1.1 Transport doorheen membranen ................................................................................................. 44
6.1.2 Snelheid van opname .................................................................................................................... 50
6.1.3 Mate v opname ............................................................................................................................. 51
6.2 Distributie ........................................................................................................................................... 54
6.2.1 Verdelingsvolume .......................................................................................................................... 55
6.2.2 Verdeling nr specifieke organen.................................................................................................... 55
6.3 Metabolisme ...................................................................................................................................... 57
6.3.1 Cytochroom P450-leverenzymen .................................................................................................. 60
6.4 Excretie ............................................................................................................................................... 64
6.4.1 Lever .............................................................................................................................................. 64
6.4.2 Nieren ............................................................................................................................................ 65

7. Formulatie (principes v formuleringen) ................................................................................................. 67
7.1 Doel formulatie-onderzoek ................................................................................................................ 67
7.1.1 Voorbeelden samenstalling doseringsvormen .............................................................................. 67
7.2 Doseringsvormen ............................................................................................................................... 69
7.3 Onderdelen bij het optimaliseren v een doseringsvorm ..................................................................... 69
7.3.1 Onderdelen preformulatie-studie ................................................................................................. 70
7.3.2 Formulatie-onderzoek ................................................................................................................... 74




2

,8. Clinical trials (klinische studies) ............................................................................................................. 80
8.1 Fasen .................................................................................................................................................. 82
8.1.1 Fase 1 ............................................................................................................................................ 82
8.1.2 Fase 2 ............................................................................................................................................ 82
8.1.3 Fase 3 ............................................................................................................................................ 82
8.1.4 Fase 4 ............................................................................................................................................ 82
8.2 Controlled vs. Uncontrolled studies .................................................................................................... 83
8.2.1 Controlled studies ......................................................................................................................... 83

9. Registratie en kwaliteitscontrole .......................................................................................................... 85
9.1 Farmaceutische industrie – regelgeving ............................................................................................ 85
9.2 Registratie .......................................................................................................................................... 86
9.3 Registratieprocedure .......................................................................................................................... 86
9.3.1 preklinisch ..................................................................................................................................... 86
9.3.2 Klinisch .......................................................................................................................................... 87
9.3.3 NDA review.................................................................................................................................... 87
9.3.4 Post-marketing .............................................................................................................................. 88
9.4 Registratiedossier ............................................................................................................................... 89
9.4.1 Chemisch-farmaceutisch deel ("Quality") ..................................................................................... 89
9.4.2 Generische producten ................................................................................................................... 90
9.4.3 Kwaliteitscontrole ......................................................................................................................... 90
9.4.4 Richtlijnen voor kwaliteitscontrole ............................................................................................... 91
9.4.5 Validatie analysemethoden ........................................................................................................... 93
9.4.6 Richtlijnen in verband met kwaliteit ............................................................................................. 93
9.5 Besluit................................................................................................................................................. 93




3

,0. Inleiding
Wat?:
Levenscyclus v GM  molecule in proefbuis nr commercieel preparaat  versch stadia
tijdens ontwikkeling GM

0.1 Definitie geneesmiddel
- Eenvoudige/ samengestelde substantie met therapeutische/ profylactische eigensch tov
ziekten bij mens/ dier
- Eenvoudige/ samengestelde substantie die aan mens/dier kan w toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of
wijzigen
 verbeteren v gezondheid patiënt
 verhogen levensverwachting

0.2 Werking GM
Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces
 spec mechanisme gestimuleerd (GM als agonist) of geïnhibeerd w (GM als antagonist)
 herstellen v evenwicht dat verstoord is door ziekte
 opwekken v therapeutische/ profylactische respons

Werking:
- Agonist
- Antagonist
- Enzymes (GM werkt inhiberend op enzyme  substraat w niet omgezet nr product)

 vb. acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine) => anti-inflammatoir, anti-pyretisch, analgetisch
(ASA als antagonist ! )




4

,0.3 Stadia tijdens geneesmiddelenontwikkeling
0.3.1 Ontdekking van het GM
Identificeren v component met therapeutische/profylactische activiteit tov bepaalde
aandoening, door:
1. Toeval
o Penicilline
o Nevenwerkingen v molecule
▪ Acetylsalicylzuur voor antistollende eigenschappen (preventie hartinfarct)
▪ Viagra (Sildenafyl): oorspronkelijk onderzocht vr cardiovasculaire ziekten,
verhelpen v erectiestoornissen als nevenwerking (niet spec daarvoor
onderzocht!)
▪ Disulfiram (alcoholverslaving  speelt in op afbraak ethanol in lichaam 
zorgt ervoor dat je je niet goed voelt  helpt om v alcoholverslaving af te
komen)
▪ Nitroglycerine (vaatverwijdend, behandeling v angina pectoris)

2. Planten met geneeskrachtige werking
 isolatie & identificatie actieve component
 vb. Kinine, morfine, digoxine, warfarine, curare, cocaïne

3. Verbeteren v bestaande moleculen
 versterking v eigen patent/ omzeilen v patent v concurrent
 vb. ACE-inhibitoren (behandeling hypertensie) (captopril, enalapril, lisinopril)
o Allemaal min of meer analoge struct  verschillende groepen op  werking
verandert licht, maar wel nog allemaal anti-hypertensiewerking door specifieke
(basis)struct

4. Trial & error
4 stappen:
1) ‘target identification’
 identificatie v biologische target vr specifieke ziekte
 kennis v ‘biological pathway’ van ziektes noodzakelijk
 interactie met target vr uitlokken therapeutisch effect
2) Screening v moleculen
 is er interactie tss molecule & target?
▪ Molecule: < bibliotheek v moleculen tov versch targets (carciovasculair,
antibacterieel, antiviraal,…)
▪ Target: moet iets eenvoudigs zijn: snel beeld geven of er interactie is
 geïsoleerde target (vb eiwit), cel-of weefselcultuur, modelorganisme
3) ‘lead identification’
 identificatie v molecule met voldoende potentieel (aangrijpingspunt?)
4) ‘lead optimization’
 aanpassen v struct v lead om eigenschappen v kandidaat-GM te optimaliseren
(activiteit, toxiciteit, opname,..)
 selectie v moleculen met hoogste potentieel vr volgende stappen in ontw
proces
 vb corticosteoïden


5

, ▪ Clobetasol propionaat (zeer sterk werkzaam, 0.5 mg/g crème)
▪ Betamethasone dipropionaat (zeer sterk werkzaam)
▪ Fluticansopropionaat (sterk werkzaam)
▪ Hydrocortisone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
 Zelfde basisstruct, maar versch zijgroepen  invloed op werkzaamheid 
andere dosis

5. Rationele geneesmiddelontwikkeling
 identificatie van 3D-structuur v target  spec synthese van molecule die kan binden
aan target ('sleutel/slot')
 vb:
▪ staal van normaal hersenweefsel & staal tumorweefsel
▪ proteïne-expressie weefsels
▪ verschillen bekijken normaal- & tumorweefsel qua proteïnen
▪ molecule spec vr tumorweefsel targetten/ aanvallen met GM
▪ 3D-struct tumorproteïne  (struct) proteïne creëeren die kan interageren
met tumorproteïne

0.3.2 Synthese/ isolatie van GM
 produtie GM in voldoende hoeveelheden op economisch rendabele manier
 oorsprong GM:
▪ Chemische synthese (totaal-/semi-synthese)
▪ Natuurlijke oorsprong (planten, dieren, mineralen)
o Planten: morfine, kinine, taxol, artemisine
 Isolatie werkzame component(en) + structuuropheldering + (semi-)synthese
 Digitalis-planten  digoxine, digitoxine  hartklachten
 Wilgenbast/ moerasspirea  acetylsalicylzuur
o Dieren: insuline, heparine, groeihormoon
o Mineralen: magnesium, fosfaten

 aspirine = vb van GM: oorspronkelijk geëxtraheerd uit natuurlijke bron, maar geleidelijk
overgang nr synthetische productie

0.3.3 toxiciteit
 = evalueren v veiligheid VOOR toediening aan mens
 veel potentiële moleculen 'sneuvelen' bij onderzoek toxiciteit mens/dier => onderzoek =
op celculturen, proefdieren,..
 'dosis sola facit venenum' (Paracelus, 15e eeuw)
 'ideaal' GM: molecule met:
▪ Hoge affiniteit voor target (bindt makkelijk aan receptor vr effect)  lage GM
dosis (met lage dosis goed therapeutisch effect)
▪ Hoge selectiviteit vr target (bindt waar ze op moet binden)  minimaal risico op
nevenwerkingen
➔ lage GM dosis + minimaal risico op nevenwerkingen = hoge therapeutische index




6

,  Therapeutische index
▪ Indicatie voor veiligheid
𝑡𝑜𝑥𝑖𝑠𝑐ℎ 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡
▪ 𝑡ℎ𝑒𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑠𝑐ℎ 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡
▪ Hoe groter verhouding, hoe veiliger GM
 curve toxisch effect & curve therapeutisch effect zo ver mogelijk uit elkaar
 volledig therapeutisch effect, geen nevenwerkingen (curves uit elkaar)
 therapeutisch effect begint te overlappen met toxisch effect = slecht!




 Toxiciteit na éénmalige toediening & langdurig chronisch gebruik (niet bij
mensen getest!)
▪ Acute toxiciteit (LD50): kortstondige toediening
▪ Subacute toxiciteit: weken/dagen/maanden?
▪ Chronische toxiciteit: jaren toegediend
 GM kan sneuvelen door:
1) Carcinogeniciteit: induceert molecule tumoren?
 landurige toediening v dagelijkse dosis aan muizen & ratten
2) Mutageniciteit: veroorzaakt molecule genetische schade? (vb mutatie)
 in-vitro (cellijnen) + in-vivo (proefdieren)
3) Teratogeniciteit: effect op embryonale ontwikkeling
 ter bescherming v ongeboren kind
 mbv proefdieren
 Softenon-problematiek (= teratogeen GM  schade ongeboren kind 
kinderen met korte ledematen)
4) Effect op vruchtbaarheid
5) Irritatie, allergie
➔ via in-vitro & in-vivo experimenten !!!




7

,0.3.4 formulatie
 verwerken v actieve molecule in een voor de patiënt bruikbare vorm




Doseringsvormen:
- inwendig/ uitwendig gebruik
- orale/ parentale toediening
- lokaal/ systemische effecten




 doseringsvorm waarborgt:
▪ vlotte inname v exacte geneesmiddeldosis door patiënt
▪ opname v molecule uit gastro-intestinaal systeem (oplosbaarheid van GM !)
o transport via bloedsomloop  bereiken v vereiste concentratie ter hoogte v
plaats waar molecule zijn effect uitoefenen
o verhoging v oplosbaarheid kan gestimuleerd w door hulpstoffen
▪ 'patient compliance'
 manier waarop toegediend w aan patiënt moet aanvaard w door patiënt !
o Geschikte doseringsvorm
o Geen slechte smaak of geur
▪ Stabiliteit GM
 uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen 'shelf life' & bewaaromstandigheden
 belangr dat GM stabiel blijft (niet afbreekt) in bewaaromst.
 vb. ASA-oplossing VS ASA-tablet → enkel in droge vorm (tablet) (andere vorm w
snel afgebroken)




8

,0.3.5 Farmacodynamiek/ farmacokinetiek (PK-PD)
▪ Farmacodynamiek: na toediening aan proefdieren:
o Bepalen biologische beschikbaarheid
o Evalueren effecten (w gewenste therapeutisch effect uitgelokt?)
▪ Farmacokinetiek
o Wat gebeurt er met GM in lichaam?




ADME:
▪ Absorptie
o Hoe w het GM geabsorbeerd & in welke mate?
o Vb. tablet vs injectiepreparaat (tablet: GM kan mss niet door membraan nr
bloedbaan)
▪ Distributie
o Hoe verdeelt GM zich in lichaam?
▪ Metabolisatie
o Hoe w GM in lichaam afgebroken?
o Vb. vorming toxische of actieve metabolieten
- Paracetamol (hoge dosis)  hepatotoxiciteit door metaboliet
- Morphine  morphine-6-glucuronide (actief)
- Sulfasalazine (prodrug)  meselazine (5-ASA, actief) + sulfapyridine oiv
Darmflora
- Lisdexamfetamine (prodrug?)  dexamfetamine
 Prodrug = voorloper GM  GM w gevormd door enzymatische afbraak
prodrug wanneer h opgenomen w (actieve component maar gevormd bij
opname in bloed)




 Gebruik v prodrugs in dermale applicatie -> corticosteroïden => vlottere
penetratie in huid
 Permeabiliteitscoëfficient v prodrug = hoger  gemakkelijk doordringen in
huid  dan: omgezet nr hydrocortisone
▪ Excretie
o Hoe w GM uit lichaam verwijderd?
o Vb. accumulatie in lichaam tot toxische niveau's bij chronische toediening


9

, 0.3.6 Klinische studies
 bepalen v therapeutische activiteit v kandidaat-GM na toediening aan proefpersonen
 pas van start als in-vitro experimenten & proeven in dieren hebben aangetoond dat
molecule:
▪ activiteit bezit
▪ EN voldoende veilig is
 +- 1/5000 moleculen raakt voorbij preklinisch onderzoek
 Beperken v risico's => in verschillende stappen werken met toenemende complexiteit:
▪ FASE 1
o 1ste toediening aan mensen
o 20-100 gezonde (behalve bij ernstige bijwerkingen) vrijwilligers (vaak
mannen)
o Doel: veilig genoeg om te testen?; ernstige neveneffecten opsporen;
limieten vr klinische dosisrange vastleggen; ADME
o Soms geraakt molecule wel door dierproeven, maar toch ernstige effecten
bij toediening aan mensen
▪ FASE 2
o 1ste toediening aan patiënten
o 100-300 patiënten uit doelgroep
o Doel: werkt het? (therapeutische efficiëntie); safety/tolerability (korte
termijnveiligheid); ADME in doelgroep; vastleggen dosis
o Studiedesign: placebo-gecontroleerd, double-blind, gerandomiseerd
▪ FASE 3
o 1000-3000 patiënten uit doelgroep
o Doel: efficaciteit & veiligheid in grote populatie; neveneffecten; vgl tov
placebo/ andere therapie
o Veel mol'en sneuvelen door gebrek aan efficaciteit (als niet is zoals
verwacht)
➔ slaagpercentage:
- FASE 1: 70%
- FASE 2: 33%
- FASE 3: 25-30%

0.3.7 registratieprocedure
 toestemming verkrijgen van overheden om product op markt te brengen
 EMA: European Medicines Agency (EU)
 FDA: Food and Drug Administration (US)

 beoordelen dossier: 2 keer toestemming overheid nodig:
▪ op basis v preklinische data (dierproeven, toxicologie) & studieprotocol:
 overheden beslissen of toest w verleend vr testen molecule op proefpersonen
▪ na klinische studie
o indienen v dossier (resultaten klinische studie, hoe w doseringsvorm geprod?,
resultaten stabiliteitsstudie, geg bijsluiter, verantw verpakking?)
o overheid neemt beslissing of product toegelaten w tot markt




10