samenvatting hematologie pathofysiologie II

Hoofdstuk 3: hematologie


Inhoudsopgave
1 Algemeen................................................................................................................................................... 2
1.1 Functies bloed.................................................................................................................................................3
1.2 Samenstelling v bloed.....................................................................................................................................3
1.3 De hematopoëse............................................................................................................................................3

2 De bloedplaatjes (trombocyten) en de hemostase.......................................................................................4
2.1 De primaire hemostase..................................................................................................................................5
2.1.1 mechanismen..........................................................................................................................................5
2.1.2 test van de primaire hemostase.............................................................................................................6
2.1.3 farmacologische beïnvloeding vd primaire hemostase..........................................................................7
2.2 De secundaire hemostase...............................................................................................................................8
2.2.1 elementen van de bloedstolling.............................................................................................................9
2.2.2 verloop van de bloedstolling..................................................................................................................9
2.2.3 farmacologische beïnvloeding van de coagulatiepathway...................................................................10
2.3 Stoornissen van de hemostase: hemorrhagische diathesen........................................................................12
2.3.1 algemene gegevens..............................................................................................................................12
2.3.2 vasculaire hemorrhagische diathese....................................................................................................13
2.3.3 trombocytaire hemorragische diathesen.............................................................................................13
2.3.4 coagulatiepathieën...............................................................................................................................13
2.4 Anti-trombotische mechanismen.................................................................................................................14

3 De witte bloedcellen................................................................................................................................. 16
3.1 Algemeen.....................................................................................................................................................16
3.2 Types en functie v leukocyten.......................................................................................................................16
3.3 Aangeboren aspecifieke verdediging...........................................................................................................17
3.4 Verworven specifieke verdediging................................................................................................................18
3.4.1 algemeen..............................................................................................................................................18
3.4.2 cellulaire immuniteit.............................................................................................................................20
3.4.3 humorale immuniteit............................................................................................................................21
3.4.4 actieve en passieve immuniteit............................................................................................................22
3.5 lymfatische weefsels....................................................................................................................................23
3.6 Stoornissen vd witte bloedcellen..................................................................................................................24
3.6.1 leukopenie............................................................................................................................................24
3.6.2 leukemie...............................................................................................................................................24
3.6.3 acquired immunodeficiency syndrome (aids)......................................................................................25
3.6.4 auto-immuunziekten............................................................................................................................26
3.6.5 allergie of overgevoeligheidsreacties...................................................................................................26

4 De rode bloedcellen (erythrocyten)........................................................................................................... 27
4.1 Algemeen.....................................................................................................................................................27
4.2 Stoornissen in verband met de rode bloedcellen.........................................................................................29
4.2.1 anemie..................................................................................................................................................29
4.2.2 polycythemie of polyglobulie...............................................................................................................35

1

, 4.3 De bloedgroepen..........................................................................................................................................36
4.3.1 het ABO systeem...................................................................................................................................36
4.3.2 het rhesus systeem...............................................................................................................................37




1 Algemeen
¨ Volw organisme: ong 8% bloed (5-6L)
¨ Stroomt met groot debiet (5 L/min) doorheen lichaam

2

,¨ Plasma = bloed zonder celcomponenten
o Bloed anticoaguleren (stolling vermijden), centrifugeren & supernatans afpipetteren
¨ Hematocriet = percentage v volume bloed dat ingenomen w door RBC

1.1 Functies bloed
¨ Transportfuncties:
o Nutriënten: spijsverteringsstelsel "weefsels
o Zuurstof: longen " weefsels
o Afvalstoffen: celmetabolisme " uitscheidingsorganen (longen, lever, nier)
o Hormonen: productieplaats (endocriene klier) " doelorgaan
o Warmte: actieve spieren " huid
o Geneesmiddelen doorheen organisme

¨ Bevat versch elementen (BC, EW) met meer spec functies
o Vb bescherming tg micro-organismen & toxinen, beperken bloedverlies bij kwetsuren


1.2 Samenstelling v bloed
¨ Uit waterige opl v cellen & molecules
¨ Waterige component zonder cellen = plasma
o Bekomen door bloed, na toediening anticoagulans, te centrifugeren & supernatans af te
pipetteren
o Als afgenomen & onstolbaar gemaakt bloed blijft staan " zelfde 2 fracties gevormd:
 Min of meer heldere vloeistof (bloedplasma)
 Uitgezakte BC (oiv zwaartekracht) (laagje WBC + laagje RBC)
 Volume/volume verhouding: 45% cellen (overgrote deel RBC)/ 55% plasma
 Procentueel volume v uitgezakte rode BC = hematocriet " schommelt rond 40-
45% vr mannen & 35-45% voor vrouwen

¨ In bloedcellenfractie: 3 types bloedcellen (elk taken & eigensch)
o Witte bloedcellen (leukocyten) (3500-10000/µL)
o Bloedplaatjes (trombocyten) (150 000 – 350 000/µL)
o Rode bloedcellen (erythrocyten) (99% v totaal aantal BC: 4.5 – 6 miljoen/µL)


1.3 De hematopoëse
¨ = bloedvorming
¨ Vnl in beenmerg
¨ Ook in beperkte mate in lever, milt, thymus, lymfeklieren
¨ Eigenlijke aanmaak stamcellen enkel in beenmerg " ook andere organen betrokken
¨ Bloedvorming in beenmerg sterk daalt (vb door verbindweefseling v beenmerg (myelofibrose) na
bestraling of beenmergziekte) " hematopoëse kan overgenomen w door vb milt & lever
= extramedullaire hematopoëse

¨ Beperkte levensduur BC
o RBC: 120 dagen
o Trombocyten: 7 dagen
o Sommige leukocyten: halve dag
 Enorme turnover & aanmaak nieuwe cellen
¨ Vertraging aanmaak " daling v aantal elementen in perifere bloed



3

,¨ "gepaste" aanmaak bloedelementen " goede, accurate sturing nodig om te verhinderen dat er te
veel / te weinig bloedelementen aanwezig (normale hematopoese: evenwicht tss afbraak en
aanmaak bloedcellen)
¨ Enorme turnover " noodz aanwezige grondstoffen in afgestorven cellen te "recupereren"
o Voor erythrocyten: vooral in milt " ingenieus systeem om "oude" erythrocyten te
capteren & grondstoffen te recycleren

¨ Bloedvorming: pluripotente stamcellen -> differentiëren nr spec celtypes
¨ Stamcel: 2 eigenschappen:
o Mogelijkheid v eeuwigdurende zelfreplicatie (kan zichzelf blijven verdubbelen)
o Mogelijkheid tot differentiatie (kan uitgroeien tot versch soorten cellen)

¨ Voornaamste celreeksen:
o Lymfoïde reeks (lymfocyten aangemaakt)
o Myeloïde reeks (erythrocyten, trombocyten, granulocyten, monocyten aangemaakt)
¨ WBC eigenlijk samenstelling lymfocyten & granulocyten

¨ Immuunsysteem:
o Aspecifiek immuunsyst
 Cellen eten "afval"/"rommel" op (vb splinter in duim)
 Cellen vallen indringers aan (vooral bacteriën)
o Specifiek immuunsyst
 Cellen reageren op spec prikkels (vb griepvirus): geheugensysteem




2 De bloedplaatjes (trombocyten) en de
hemostase
¨ Belangrijke rol bij stoppen bloeding (hemostase / bloedstelping) na beschadiging bloedvat
¨ Geen volwaardige cel " stuk v cel
¨ In 2 stappen:
o Primaire hemostase (= bloedstelping):



4

,  Lek in bloedvat voorlopig afgedicht met "hemostatische plug" " bloeding
stoppen
 Prop niet zo stevig zonder secundaire hemostase
 Bloedplaatjes centrale rol
 1. Vasculaire fase en 2. Trombocytaire fase
o Secundaire hemostase:
 Hemostatische plug verstevigd " fibrinenetwerk " gevormd via
bloedstolling/coagulatie
 !! coagulatie onderdeel hemostase " geen synoniem !!




2.1 De primaire hemostase
2.1.1 MECHANISMEN
¨ Leidt tot stoppen bleiding in 2 fasen
o Vasculaire fase
o Trombocytaire fase
2.1.1.1 Vasculaire fase
" bloedvatwand belangrijke rol
¨ Bloedvat vernauwt (vasoconstrictie) in omgeving letsel " doorbloeding & druk thv letsel daalt "
bloeding vermindert
o Vaatvernauwing: uitgelokt door:
 Mechanische prikkeling gladde spieren rond bloedvat
 Serotonine " komt vrij uit bloedplaatjes op plaats v letsel
o Door vasoconstrictie: bloeding vermindert, maar stopt niet !!
o Vasoconstrictie houdt niet aan " verdwijnt na 20-40 minuten " bloeding zou opnieuw
beginnen " maar stopt toch door processen uit trombocytaire fase (bloedplaatjes
centrale rol)




2.1.1.2 Trombocytaire fase
¨ Lek in bloedvat afgedicht door stop (plug)
o Gevormd door trombocyten " circuleren rond in bloed & gaan vastkleven aan elkaar
o In 3 stappen: adhesie, activatie, aggregatie


5

,A. Adhesie
¨ Bloedvat beschadigd: bloed in contact met collageen (laag eiwitvezels) in vaatwand (normaal
enkel in contact met endotheelcellen !)
¨ Trombocyten uit bloed adhereren aan collageen & aan omliggend endotheel dmv
glycoproteïnereceptor Ib (GP Ib) in membraan
o Circulerend von Willebrandfactor (vWF) als ligand
¨ Door adhesie aan collageen " intracell Ca2+ conc neemt toe " trombocyten geactiveerd
o Watervaleffect " aantrekking & activatie plaatjes nr die plaats

B. Activatie
¨ Gepaard met versch verschijnselen:
o Bloedplaatjes vervormen (vormverandering) " groter contactopp
o Glycoproteïne (GP) IIb-IIIa complexen komen aan opp
o Serotonine & adenosinedifosfaat (ADP) vrijgesteld uit granulen
o Tromboxaan A2 gesynthetiseerd " bevordert aggregatie (geactiveerde plaatjes die gaan
samenklitten)
 Gemaakt uit arachidonzuur (maakt deel uit v membraan bloedplaatjes) " via
reeks enzymatische reacties (oa cyclo-oxygenase-1) omgezet in versch
eicosanoïden (tromboxaan A2 en prostaglandines

C. Aggregatie
¨ Geactiveerde trombocyten kleven aan elkaar " vormen stop (hemostatische plug)
o Dicht bloedvat af en belet (voorlopig) bloeding
¨ "lijm" = fibrinogeen (in bloed circulerende proteïne)
o Vormt brug tss trombocyten " fibrinogeen bindt met 2 uiteinden aan GP IIb-IIIa
complexen (aan opp gekomen) v geactiveerde trombocyten
¨ Aggregatie trombocyten versneld & versterkt door ADP en tromboxaan A 2 " komen vrij bij
activatie trombocyten
o Activeren andere, rondcirculerende trombocyten
¨ Resulteert in grote stevige prop " in staat om bloeding te stoppen




2.1.2 TEST VAN DE PRIMAIRE HEMOSTASE
¨ Kwaliteit primaire hemostase testen: na hoeveel tijd stopt bloeding na aanbrengen v
gestandaardiseerd letsel?
= bloedingstijd
o Gestandaardiseerde prik in oorlel (3mm diep) " normale bloedingstijd < 5 min.

6

, o Tekort aan trombocyten (trombocytopenie) / verminderde functie bloedplaatjes
(trombopathie) " bloedingstijd neemt toe
¨ Heden: betere technieken
¨ Aantal bloedplaatjes: met onderzoek perifeer bloedbeeld
¨ Functie bloedplaatjes:
o met plaatjesfunctieanalyse (in vitro testen v plaatjesfunctie in condities die beschadigd
bloedvat nabootsen " meet sluitingstijd collageen ring (#bloedvaatjes = perifeer
bloedbeeld)
o trombocyten-aggregatietest (in vitro meting v doorvallend licht na toevoegen
activatoren (vb collageen, ristocetine) aan plaatjesrijk plasma)
 gestoorde aggrigatietest:
 diagnostisch:
o ziekte van von Willebrand
o congenitale plaatjesaandoeningen: Glanzmann en Barnard-
Soulier
 informatief:
o mogelijke repsons op bepaalde anti-aggregantia




2.1.3 FARMACOLOGISCHE BEÏNVLOEDING VD PRIMAIRE HEMOSTASE
¨ Primaire hemostase: kan beïnvloed w door anti-aggregantia = GM die plaatjesaggregatie
inhiberen => "plaatjesaggregatieremmers" of "trombocytenaggregatieremmers":

1. Acetylsalicylzuur
¨ Reeds bij lage dosis invloed
¨ Invloed op primaire hemostase berust op beletten v vorming tromboxaan A2 bij activatie v
bloedplaatjes
o Door irreversibele inhibitie v enzym (cyclo-oxygenase-1, COX-1) dat nodig is vr omzetting
v arachidonzuur naar tromboxaan A2
¨ Blijvend effect (irreversibele inhibitie) " kan geen eiwitsynthese meer plaatsvinden in
trombocyt
¨ Na enkele dagen gebruik: remming tromboxan A2 maximaal
¨ Na staken acetylsalicylzuur: trombocytenaggregatie herstelt zich weer door productie v
nieuwe trombocyten
o Ong 10-15% vd circulerende trombocytenpool per dag
¨ Gemiddelde levensduur v bloedplaatjes 4 à 6 dagen " aanbeveling acetylzuurhoudende
medicatie 1 week stoppen voor geplande ingreep
¨ Bijwerking acetylsalicylzuur als pijnstiller: toename in bloedingstijd
o Minder aangewezen als pijnstiller bij patiënten met laag # bloedplaatjes of in situaties die
gepaard gaan met bloedingen, vb:
 Tandpijn: eventuele tandextractie kan resulteren in overmatig bloedverlies
 Maagzweren: kunnen veroorz w en/of verergeren door acetylsalicylzuur
 Behandeling v pijn bij patiënt met trombopenie (vb na chemotherapie)

2. Dipyridamol
¨ Verhindert herpname v adenosine in bloedplaatjes
¨ Inhibeert fosfodiësterase dat normaal gezien cAMP afbreekt

7

, ¨ Overmaat aan adenosine extracell & cAMP intracell belemmert plaatjesaggregatie &
ontspant gladde spieren v bloedvaten

3. P2Y12-receptorantagonisten
¨ Vb clopidogrel, prasurgel, ticagrelor
¨ Grijpen aan op P2Y12-receptor v trombocyt
¨ Daardoor: binding adenosinefosfaat (ADP) reversibel of irreversibel (afh v GM) geblokkeerd
" verminderde aggregatie

4. GPIIb/IIIa-receptorantagonisten
¨ Eptifibatide & tirofiban
¨ Binden aan GPIIb/IIIa-receptor op opp v trombocyt
¨ Remmen binding v geactiveerde trombocyten aan onder andere fibrinogeen & von
Willebrandfactor
¨ Meest belangrijke stap in trombocytenaggregatie + trombinevorming w beïnvloed =>
bloedingsrisico bij gebruik v deze middelen groter dan dat v overige
trombocytenaggregatieremmers


¨ Anti-aggregerende farmaca: frequent ter preventie v trombose
o Trombose:
 Onnodig vormen v bloedstolsel (=trombus)
 Gevaarlijk:
 Trombus belemmert bloedstroom
 Trombus kan loskomen & meegesleurd w met bloedstroom (circulerende
trombus = embool)
 Trombus rel groot " embool kan vaatgebied verstoppen (= embolie) =>
bloedvoorziening v bepaald orgaan kan onvoldoende w (= ischemie) =>
ersntige consequenties (trombo-embolisch accidenten zoals ischemische
beroerte)
 3 belangrijkste factoren die aanleiding kunnen geven tot trombose (triade v
Vischow):
 Beschadiding endotheel
 Vertraagde of turbulente bloedstroom
 Hypercoagulatie (vb bij trombocytose: verhoogde concentratie
bloedplaatjes)
 Embolen:
 op atherosclerotische letsels letsels v coronairen (aders hart) (frequent)
o kunnen aanleiding geven tot hartinfarct
 op atherosclerotische letsels v halsslagaders
o kunnen meegesleurd w nr hersenen & hersenembolie
(ischemische beroerte) uitlokken




2.2 De secundaire hemostase
¨ Indien enkel primaire hemostase zou optreden: bloeding herbegint na 20-40 min.
o Want:
 vasoconstrictie rond letsel vermindert

8

, doorbloeding neemt terug toe & plug (die bloeden belet) w blootgesteld aan
verhoogde druk " komt los " bloeding herbegint
¨ voorkomen: plug dient stevig verankerd te w aan vaatwand
¨ gebeurt in secundaire hemostase:
o door coagulatie (= bloedstolling)
o zorgt ervoor dat plug omgeven w door fibrinenetwerk dat plug stevig maakt
o verloopt via complex v reacties waarbij tal v stollingsfactoren rol spelen




2.2.1 ELEMENTEN VAN DE BLOEDSTOLLING
¨ Stollingsfactoren: genummerd (niet logisch opgebouwde nummering)
¨ Meeste stollingsfactoren = pro-enzymen die elkaar in opeenvolgende stappen activeren door
beperkte proteolyse
¨ Andere factoren = cofactoren " belangr regulerende rol bij omzettingen
o Veel processen v coagulatie vereisen aanwezigheid Ca2+ ionen

¨ Ook aantal contactoppervlakte factoren v belang
o Bloed in contact met neg ladingen collageen " intrinsiek mechanisme geactiveerd
o Glas & andere materialen: ook geschikt contactopp voor activatie intrinsiek mechanisme
(in buisje met gesiliconeerd glas stolt bloed niet)

¨ Meeste stollingsfactoren: geprod in lever " bij ernstige (want veel reserve) leverziekte:
coagulatietijd neemt toe
¨ Sommige stollingsfactoren (II, VII, IX en X): voor synthese in lever afh v aanwezigheid vitamine K
("Koagulation")




2.2.2 VERLOOP VAN DE BLOEDSTOLLING
¨ Coagulatieproces in 3 fasen
o Volgen elkaar op + overlappen

1. Initiatiefase

9

, ¨ Na schade vasculaire wand: cellen die tissue factor (TF) op opp dragen w blootgesteld aan
stollingsfactoren die in lumen v bloedvat circuleren
¨ TF in contact met plasma " stollingsfactor VII bindt " w omgezet in VIIa (geactiveerde factof VIIa)
¨ VIIa vormt complex met TF & start stollingscascade
¨ TF/VIIa complex: activeert stollingsfactoren IX tot IXa en X tot Xa
o Kleine hoeveelheden trombine (IIa) gegenereerd

2. Amplificatiefase
¨ Kleine hoeveelheden trombine: vormen signaal vr verdere plaatjesactivatie & aggregatie
¨ Op opp v plaatjes: trombine activeert stollingfactoren XI, V en VIII

3. Propagatiefase
¨ Stollingsfactor VIIa vormt complex met IXa (intrinsiek tenase complex) & Va vormt complex met
Xa (prorhrombinase complex) op opp v plaatjes
¨ VIII-IXa versnelt vorming Xa
¨ Va-Xa versnelt vorming trombine
o Want: associatie Xa met Va " Xa beschermd tg weefselfactor-pathway-remmer (TFPI) &
antitrombine (AT)
o Dus: snelle vorming v trombine om voldoende fibrinogeen om te zetten in een
fibrinenetwerk

 trombine zet fibrinogeen om in fibrine + XIIa verbindt fibrine tot fibrinenetwerk




2.2.3 FARMACOLOGISCHE BEÏNVLOEDING VAN DE COAGULATIEPATHWAY
¨ Anticoagulantia: zodat bloed minder of helemaal iet coaguleert

2.2.3.1 Complexeren Ca2+-ionen
¨ In vitro methode
¨ Ca2+ ionen noodz in versch stappen v coagulatie

10