Samenvatting GZC 3:
Samenvatting week 1:
Hoorcollege 1: Inleiding hemato-oncologie
Indeling belangrijkste hematologische maligniteiten:
• Acute leukemie:
- Acute myeloïde leukemie (AML)
- Acute lymfatische leukemie (ALL)
- Acute ongedifferentieerde leukemie (AUL)
• Myelodysplasie (MDS):
- Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS)
- Refrataire anemie (RA)
- Refractaire cytopenie met multilineage dysplase (RCMD)
- Refractaire anemie met excess aan blasten (RAEB)
- Chronische myelomonocytenleuke (CCMol)
• Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN):
- Polycythemie vera (PV)
- Essentiele trombocytose (ET)
- Myelofibrose (MF)
- Chronische myeloïde leukemie (CML)
• Lymfatische maligniteiten:
- Hodgkin lymfoom
- Non-Hodgkin lymfoom
- CLL
- Multipel myeloom, M. Waldenström
Hematopoiese:
• = basis van hematologie à hiërarchisch georganiseerd
• Uit hematopoietische stamcel ontstaan:
- Myeloïde reeks
- Lymfoïde reeks
à Hieruit ontstaan alle bloedcellen
• Op elk niveau kunnen mutaties optreden:
- AL: proliferatie met uitrijpingsstop
- MDS: dysplasie, gestoorde differentiatie, apoptose en perifere cytopenie
- MPN: activatie signaalroute, maar wel een normale differentiatie
Ontstaan maligniteit:
• Alle (hematopoetische) maligniteiten worden gekenmerkt door genetische mutaties, deze
zijn deels algemeen (alle hematologische maligniteiten) en deels specifiek en bepalend
voor fenotype van maligniteit
• Kenmerken maligniteit
- Kent meerdere mutaties (hits)
- Genetische heterogeen, meerdere klonen
- Cumulatie van genetische veranderingen in de tijd
• Kennis van specifieke mutaties en de daardoor aangedane pathways neemt sterk toe à
leidt tot betere classificatie en prognostiek en targeted therapie
• Er zijn verschillende transformatie pathways waar dingen verkeerd kunnen gaan:
- Groei receptoren op het oppervlak van een cel
- Signaal transductie moleculen
- Celcyclus regulatoren
- Transcriptiefactoren
- Celdood regulatoren/ apoptose
- Epigenetische regulatoren= regulatie welk DNA actief is en welke niet
, - RNA splicing factoren
- Cohesiecomplexen
• Klonale revolutie multipel myeloom:
- Er ontstaan mutaties die in eerste instantie niet maligne zijn
- Er komen meer mutaties bij en er ontstaat een ziekte
- De ziekte wordt behandeld, behandeling dominante kloon
- Vaak krijgen patiënten een relapse; komt door:
* A: dezelfde kloon
* B: kloon die minder gevoelig is voor therapie
* C: nieuwe kloon
à Maligniteiten zijn heel complex!
Diagnostiek hematologische maligniteiten:
• Basis= celtelling (kwantitatief) en morfologie
• Gedaan met: beenmergonderzoek à cristabiopt, crista aspiraat of sternumaspiraat à
vervolgens doen je:
- Flowcytometrie: differentiatie eiwitten op celmembraan of intracellulair à de eiwitten
zijn anders voor verschillende type cellen en cellen in verschillende fasen vb. CD20
à verschillende eiwitten: erythroid, myeloid, lymfatisch, aberrante markers
- Cytogenetische afwijkingen: onderzoeken grove chromosoom afwijkingen, bandering,
array, CHG à bestudering tijdens celdeling à ontdekken translokaties vb. t(15;17)
- Moleculaire diagnostiek: specifieke DNA veranderingen, FISH, specifieke PCR, q-
PCR, sequencing, next generation sequencing, WGS, WES
• Basis van diagnostiek is dus beenmerg onderzoek, soms is het ook aantoonbaar in het
bloed maar dit is een afgeleide van het beenmerg.
Hematopoëtische maligniteiten:
• Acute leukemie:
- Defect: differentiatieblokkade à ophoping van onrijpe blasten
- Definitie: >20% blasten in het beenmerg à gevolg: verdrukking van normale
hematopoëise à pancytopenie= anemie, neutropenie, trombocytopenie
- Verschillende types op basis van morfologie/ flowcytometrie:
* Lymfatisch: ALL à B-ALL, T-ALL
* Myeloïd: AML
* Ongedifferentieerd AUL
- Soms aberrant fenotype= combinatie van myeloïde en lymfatische marker
• Myelodysplasie:
- Defect: abnormale dysplastische en ineffectieve uitrijping
- Definitie: <20% blasten in beenmerg à gevolg: cellen worden heel actief, er ontstaat
toegenomen cellulariteit in het beenmerg en verhoogde apoptose
- Komt vaak voor à vooral met toename leeftijd
- 30% gaat over in acute leukemie
- Behandeling: symptomaties à bloedtransfusie
• Myeloproliferatieve neoplasmata:
- Defect: mutaties in cytokine receptor of signaalroutes à gevolg: verhoogde aanmaak
maar normale uitrijping
- In het verleden hoorde CML hier niet bij, nu toch wel
- Verschillende typen:
* PV: JAK-2 mutatie (96%), te veel erytrocyten, maar ook trombo- en leukocytose à
arteriele en veneuze trombose
* ET: JAK-2, CALR, MPL, te veel bleodplaatjes à arteriële en veneuze trombose
* MF: mutatie zorgt voor stimuleren megakaryocyten die zorgen voor cytokine
productie wat zorgt voor fibrosering à er ontstaat extramedullaire hematopoiese
, * CML: t(BCR-ABL), groeivoordeel met relatief myelopoese, hoge mate genetische
instabiliteit à frequent overgang in blastencrisis= acute leukemie
• Lymfatische maligniteiten:
- Ontstaat uit: T-cel of B-cel
- Normale rijping: selecite en somatische hypermutatie, indien geen hoge affiniteit dan
inductie apoptose
- Transformatie: upregulatie anti-apoptotishe pathway en actieve proliferatieve pathway
- Virus infecties transformeren B-cel: EBV, HHV-8
- Chronische antigene stimulatie: helicobacter pylori, chlamydia psyttaci
- Verschillende typen:
* Hodgkin: getransformeerde Reed Sternbergcel omgeven door reactieve lymfocyten,
veel cytokine productie (B-symptomen)
* Non-Hodgkin: lymfocyten proliferatie in klieren (nodaal) of in weefsels (extranodaal),
kan in alle organen voorkomen! Spectrum gaat van indolent (laaggradig, weinig
agressief, rijpere lymfocyten) tot zeer agressief groeiend (hooggradig, blastair, onrijpe
lymfocyten). De apoptose is gestoord
* CLL: deling en groei van maligne lymfocyten in lymfefollikels en beenmerg.
Gestoorde apoptose en proliferatie. In principe indolent, maar rijpe lymfatische cellen
open op in bloed waardoor naamgeving leukemie.
Plasmacel dyscrasie:
• = een plasmacel die slechts een type immunoglobuline of lichte keten produceert
• Oorzaak: maligne klonale transformatie van plasmacellen à leidt tot productie M-
proteïne à gevolg:
* Haarden in beenmerg à Multipel myeloom
* Haarden in weefsels à Plasmocytoom
* Haarden in bloed à Plasmacel leukemie
• Diagnostiek: aantonen M-proteïne
Immunologische tumor respons:
• Afweersysteem heeft belangrijke rol bij het opruimen van ‘afwijkende cellen’
• Maligniteiten ‘omzeilen’ de afweerrespons door:
- Induceren tolerantie
- Upreguleren checkpoint inhibitors
• Kennis van deze mechanismen leidt tot nieuwe behandelingen
• Overexpressie van eiwitten of abnormale expressie kan owrden aangepakt met
monoclonale antistoffen vb. retuximab, daratumumab
Transplantatie:
• Autologe stamceltransplantatie:
- Hoge dosis chemotherapie ter uitroeing van ziekte
- Beenmerg of perifere bloedstamcellen van te voren ingezameld en via puncties of
aferese tijdelijk ingevroren à zorgen na afloop voor herstel beenmergfunctie
• Allogene stamceltransplantatie:
- hele hematopoiese inclusief lymfopoiese van donor
- Immuuncellen van donor ruimen cellen op:
* Zieke cellen: graft vs. leukemia
* Gezonde cellen: graft vs. host
, Hoorcollege 2: Lymfomen
Definities:
• Lymfocytose= toename van lymfocyten in het bloed – 2 oorzaken:
- Reactief à ontsteking
- Leukemie à maligne/klonaal
• Lymfoom= vergrote lymfeklier – 4 oorzaken:
- Reactief
- Maligne lymfoom
- Metastase
- Stapelingsziekte
• Leukemieën en lymfomen: beide uit van lymfocyten
- Leukemie= lymfoïde neoplasma dat zich presenteert in het beenmerg met meestal
ook tumorcellen in perifere bloed
- Lymfoom= lymfoïde neoplasma dat zich presenteert als weefselmassa in een
lymfeklier (nodaal) of buiten een lymfeklier (extra-nodaal)
à lymfoom kan in beenmerg – andersom – leukemie kan in lymfeklieren
We gaan het nu hebben over de lymfomen; 2 soorten:
• Non-Hodgkin lymfoom:
- B-cel neoplasieën (85%)
* Rijp
* Onrijp
- T/ NK-cel neoplasieën (15%)
* Rijp
* Onrijp
• Hodgkin lymfoom
- Klassiek
- Niet-klassiek
Non-Hodgkin vs. Hodgkin:
Non-Hodgkin Hodgkin
• Incidentie: 10-15 per 100.000 per jaar • Incidentie: 2-4 per 100.000 per jaar
• Locatie: 1/3 extranodaal • Locatie: vooral nodaal
• Uitbreiding: willekeurig • Uitbreiding: voorspelbaar
• Tumorcellen: meerderheid • Tumorcellen: enkele tumorcellen, rest reactief
• T- of B-cel marker • Geen klassieke T- of B-cel marker
• Leeftijd: >60 jaar • Leeftijd: 20-30 en >55
Belang type Hodgkin:
• Andere presentatie
• Andere behandeling à retuximab bij CD20+
• Ander beloop à meer kans op recidief bij niet-klassiek, wel betere prognose
Hodgkin lymfoom; klassiek vs. niet-klassiek
Klassiek Niet-klassiek
• 95% van de HL • 5% van de HL
• 4 types (groeiwijze): • Niet-klassiek= nodular lymphocyte
- Nodulair scleroserende vorm predominante HL= nodulair
- Mixed cellularity paragranuloom
- Lymfocytenrijk
- Lymfocytenarm • Karakteristieke cel: L&H cellen=
• Karakteristieke cel: reed-sternbergcel ‘popcorn-cellen’
• Kenmerken RS-cel: • Kenmerken popcorn-cel:
Samenvatting week 1:
Hoorcollege 1: Inleiding hemato-oncologie
Indeling belangrijkste hematologische maligniteiten:
• Acute leukemie:
- Acute myeloïde leukemie (AML)
- Acute lymfatische leukemie (ALL)
- Acute ongedifferentieerde leukemie (AUL)
• Myelodysplasie (MDS):
- Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS)
- Refrataire anemie (RA)
- Refractaire cytopenie met multilineage dysplase (RCMD)
- Refractaire anemie met excess aan blasten (RAEB)
- Chronische myelomonocytenleuke (CCMol)
• Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN):
- Polycythemie vera (PV)
- Essentiele trombocytose (ET)
- Myelofibrose (MF)
- Chronische myeloïde leukemie (CML)
• Lymfatische maligniteiten:
- Hodgkin lymfoom
- Non-Hodgkin lymfoom
- CLL
- Multipel myeloom, M. Waldenström
Hematopoiese:
• = basis van hematologie à hiërarchisch georganiseerd
• Uit hematopoietische stamcel ontstaan:
- Myeloïde reeks
- Lymfoïde reeks
à Hieruit ontstaan alle bloedcellen
• Op elk niveau kunnen mutaties optreden:
- AL: proliferatie met uitrijpingsstop
- MDS: dysplasie, gestoorde differentiatie, apoptose en perifere cytopenie
- MPN: activatie signaalroute, maar wel een normale differentiatie
Ontstaan maligniteit:
• Alle (hematopoetische) maligniteiten worden gekenmerkt door genetische mutaties, deze
zijn deels algemeen (alle hematologische maligniteiten) en deels specifiek en bepalend
voor fenotype van maligniteit
• Kenmerken maligniteit
- Kent meerdere mutaties (hits)
- Genetische heterogeen, meerdere klonen
- Cumulatie van genetische veranderingen in de tijd
• Kennis van specifieke mutaties en de daardoor aangedane pathways neemt sterk toe à
leidt tot betere classificatie en prognostiek en targeted therapie
• Er zijn verschillende transformatie pathways waar dingen verkeerd kunnen gaan:
- Groei receptoren op het oppervlak van een cel
- Signaal transductie moleculen
- Celcyclus regulatoren
- Transcriptiefactoren
- Celdood regulatoren/ apoptose
- Epigenetische regulatoren= regulatie welk DNA actief is en welke niet
, - RNA splicing factoren
- Cohesiecomplexen
• Klonale revolutie multipel myeloom:
- Er ontstaan mutaties die in eerste instantie niet maligne zijn
- Er komen meer mutaties bij en er ontstaat een ziekte
- De ziekte wordt behandeld, behandeling dominante kloon
- Vaak krijgen patiënten een relapse; komt door:
* A: dezelfde kloon
* B: kloon die minder gevoelig is voor therapie
* C: nieuwe kloon
à Maligniteiten zijn heel complex!
Diagnostiek hematologische maligniteiten:
• Basis= celtelling (kwantitatief) en morfologie
• Gedaan met: beenmergonderzoek à cristabiopt, crista aspiraat of sternumaspiraat à
vervolgens doen je:
- Flowcytometrie: differentiatie eiwitten op celmembraan of intracellulair à de eiwitten
zijn anders voor verschillende type cellen en cellen in verschillende fasen vb. CD20
à verschillende eiwitten: erythroid, myeloid, lymfatisch, aberrante markers
- Cytogenetische afwijkingen: onderzoeken grove chromosoom afwijkingen, bandering,
array, CHG à bestudering tijdens celdeling à ontdekken translokaties vb. t(15;17)
- Moleculaire diagnostiek: specifieke DNA veranderingen, FISH, specifieke PCR, q-
PCR, sequencing, next generation sequencing, WGS, WES
• Basis van diagnostiek is dus beenmerg onderzoek, soms is het ook aantoonbaar in het
bloed maar dit is een afgeleide van het beenmerg.
Hematopoëtische maligniteiten:
• Acute leukemie:
- Defect: differentiatieblokkade à ophoping van onrijpe blasten
- Definitie: >20% blasten in het beenmerg à gevolg: verdrukking van normale
hematopoëise à pancytopenie= anemie, neutropenie, trombocytopenie
- Verschillende types op basis van morfologie/ flowcytometrie:
* Lymfatisch: ALL à B-ALL, T-ALL
* Myeloïd: AML
* Ongedifferentieerd AUL
- Soms aberrant fenotype= combinatie van myeloïde en lymfatische marker
• Myelodysplasie:
- Defect: abnormale dysplastische en ineffectieve uitrijping
- Definitie: <20% blasten in beenmerg à gevolg: cellen worden heel actief, er ontstaat
toegenomen cellulariteit in het beenmerg en verhoogde apoptose
- Komt vaak voor à vooral met toename leeftijd
- 30% gaat over in acute leukemie
- Behandeling: symptomaties à bloedtransfusie
• Myeloproliferatieve neoplasmata:
- Defect: mutaties in cytokine receptor of signaalroutes à gevolg: verhoogde aanmaak
maar normale uitrijping
- In het verleden hoorde CML hier niet bij, nu toch wel
- Verschillende typen:
* PV: JAK-2 mutatie (96%), te veel erytrocyten, maar ook trombo- en leukocytose à
arteriele en veneuze trombose
* ET: JAK-2, CALR, MPL, te veel bleodplaatjes à arteriële en veneuze trombose
* MF: mutatie zorgt voor stimuleren megakaryocyten die zorgen voor cytokine
productie wat zorgt voor fibrosering à er ontstaat extramedullaire hematopoiese
, * CML: t(BCR-ABL), groeivoordeel met relatief myelopoese, hoge mate genetische
instabiliteit à frequent overgang in blastencrisis= acute leukemie
• Lymfatische maligniteiten:
- Ontstaat uit: T-cel of B-cel
- Normale rijping: selecite en somatische hypermutatie, indien geen hoge affiniteit dan
inductie apoptose
- Transformatie: upregulatie anti-apoptotishe pathway en actieve proliferatieve pathway
- Virus infecties transformeren B-cel: EBV, HHV-8
- Chronische antigene stimulatie: helicobacter pylori, chlamydia psyttaci
- Verschillende typen:
* Hodgkin: getransformeerde Reed Sternbergcel omgeven door reactieve lymfocyten,
veel cytokine productie (B-symptomen)
* Non-Hodgkin: lymfocyten proliferatie in klieren (nodaal) of in weefsels (extranodaal),
kan in alle organen voorkomen! Spectrum gaat van indolent (laaggradig, weinig
agressief, rijpere lymfocyten) tot zeer agressief groeiend (hooggradig, blastair, onrijpe
lymfocyten). De apoptose is gestoord
* CLL: deling en groei van maligne lymfocyten in lymfefollikels en beenmerg.
Gestoorde apoptose en proliferatie. In principe indolent, maar rijpe lymfatische cellen
open op in bloed waardoor naamgeving leukemie.
Plasmacel dyscrasie:
• = een plasmacel die slechts een type immunoglobuline of lichte keten produceert
• Oorzaak: maligne klonale transformatie van plasmacellen à leidt tot productie M-
proteïne à gevolg:
* Haarden in beenmerg à Multipel myeloom
* Haarden in weefsels à Plasmocytoom
* Haarden in bloed à Plasmacel leukemie
• Diagnostiek: aantonen M-proteïne
Immunologische tumor respons:
• Afweersysteem heeft belangrijke rol bij het opruimen van ‘afwijkende cellen’
• Maligniteiten ‘omzeilen’ de afweerrespons door:
- Induceren tolerantie
- Upreguleren checkpoint inhibitors
• Kennis van deze mechanismen leidt tot nieuwe behandelingen
• Overexpressie van eiwitten of abnormale expressie kan owrden aangepakt met
monoclonale antistoffen vb. retuximab, daratumumab
Transplantatie:
• Autologe stamceltransplantatie:
- Hoge dosis chemotherapie ter uitroeing van ziekte
- Beenmerg of perifere bloedstamcellen van te voren ingezameld en via puncties of
aferese tijdelijk ingevroren à zorgen na afloop voor herstel beenmergfunctie
• Allogene stamceltransplantatie:
- hele hematopoiese inclusief lymfopoiese van donor
- Immuuncellen van donor ruimen cellen op:
* Zieke cellen: graft vs. leukemia
* Gezonde cellen: graft vs. host
, Hoorcollege 2: Lymfomen
Definities:
• Lymfocytose= toename van lymfocyten in het bloed – 2 oorzaken:
- Reactief à ontsteking
- Leukemie à maligne/klonaal
• Lymfoom= vergrote lymfeklier – 4 oorzaken:
- Reactief
- Maligne lymfoom
- Metastase
- Stapelingsziekte
• Leukemieën en lymfomen: beide uit van lymfocyten
- Leukemie= lymfoïde neoplasma dat zich presenteert in het beenmerg met meestal
ook tumorcellen in perifere bloed
- Lymfoom= lymfoïde neoplasma dat zich presenteert als weefselmassa in een
lymfeklier (nodaal) of buiten een lymfeklier (extra-nodaal)
à lymfoom kan in beenmerg – andersom – leukemie kan in lymfeklieren
We gaan het nu hebben over de lymfomen; 2 soorten:
• Non-Hodgkin lymfoom:
- B-cel neoplasieën (85%)
* Rijp
* Onrijp
- T/ NK-cel neoplasieën (15%)
* Rijp
* Onrijp
• Hodgkin lymfoom
- Klassiek
- Niet-klassiek
Non-Hodgkin vs. Hodgkin:
Non-Hodgkin Hodgkin
• Incidentie: 10-15 per 100.000 per jaar • Incidentie: 2-4 per 100.000 per jaar
• Locatie: 1/3 extranodaal • Locatie: vooral nodaal
• Uitbreiding: willekeurig • Uitbreiding: voorspelbaar
• Tumorcellen: meerderheid • Tumorcellen: enkele tumorcellen, rest reactief
• T- of B-cel marker • Geen klassieke T- of B-cel marker
• Leeftijd: >60 jaar • Leeftijd: 20-30 en >55
Belang type Hodgkin:
• Andere presentatie
• Andere behandeling à retuximab bij CD20+
• Ander beloop à meer kans op recidief bij niet-klassiek, wel betere prognose
Hodgkin lymfoom; klassiek vs. niet-klassiek
Klassiek Niet-klassiek
• 95% van de HL • 5% van de HL
• 4 types (groeiwijze): • Niet-klassiek= nodular lymphocyte
- Nodulair scleroserende vorm predominante HL= nodulair
- Mixed cellularity paragranuloom
- Lymfocytenrijk
- Lymfocytenarm • Karakteristieke cel: L&H cellen=
• Karakteristieke cel: reed-sternbergcel ‘popcorn-cellen’
• Kenmerken RS-cel: • Kenmerken popcorn-cel:
