Samenvatting - Farmacologie (FCOL) (BFW, Universiteit Leiden)

Samenvatting farmacologie

College 1: Non-continuous data
Leerdoelen:
1. Kunnen omschrijven wat non-continuous uitkomst metingen zijn en voorbeelden
kunnen geven
2. Op basis van de omschrijving, de non-continuous uitkomst metingen kunnen
identificeren als binary, non(ordered) categorical, time-to-event/survival of count.
3. Kunnen uitleggen hoe de farmacodynamiek van een drug gekwantificeerd wordt naar
een non-continuous meting
4. Een fysiologische of farmacologische interpretatie of model-based resultaten of een
grafische output van een farmacologisch experiment kunnen uitleggen met non-
continuous metingen.

- Continuous data
=> Data dat gemeten is op een continuous schaal.
o Bloeddruk, hartritme, concentratie-effect (vaak Emax in sigmoïde curve),
% inhibitie van een enzym

- Non-continuous data
=> Data die zijn geteld of graded en hebben discrete waarden.
1.) Binaire data
=> Wel of geen effect (Ja of nee), vaak alleen 2 uitkomsten mogelijk.
2.) Geordende categorische data
=> Nog steeds beperkt aantal waardes mogelijk, maar wel meer dan 2. Daarnaast
is het mogelijk om de waardes te rangschikken (Ernstig, gemiddeld, zwak).
3.) Niet-geordende categorische data
=> Nog steeds beperkt aantal waardes mogelijk, maar wel meer dan 2. De
waardes zijn NIET te rangschrikken op een logische volgorde (Slaapstadium, de
slaapstages zijn wel genummerd van 1 t/m 4, maar zijn “onafhankelijk” van
elkaar, geen volgorde).
4.) Time-to-event/survival data
=> Hierbij wordt aangegeven hoelang het duurt totdat een bepaalt event
plaatsvindt.
In principe wordt tijd gemeten op een continuous schaal, maar analyse is toch
anders dan continuous data.
Bijvoorbeeld: Hoelang duurt het totdat iemand doodgaat, hoelang voordat een
ziekte zich ontwikkelt, duratie van hospitalisatie.
5.) Count data
=> Hoe vaak vindt een bepaald event plaats (binnen een individu) (Nummer van
aanvallen per week)




- Binaire data (logistic functions)

, o Het effect is gekwantificeerd als probability (kans dat iets plaatsvindt als een
medicijn wordt ingenomen).
 Als voorbeeld is de kans of je slaapt of niet. 0 = wakker en 1 = slapend
 Opvallend is dat de probability dezelfde sigmoïd vorm heeft als
concentratie-effect relatie van continuous data.




o De formule geeft de kans dat y = 1.
I.p.v. een concentratie-effect, hebben we nu concentratie-probability effect
relatie => Logistisch model.
Formule is in principe hetzelfde zoals de concentratie-effect, maar E max bij
logistisch model is = 1, dus dat valt weg.
 EC50 = De drugconcentratie waarbij er 50% kans is dat er een
slaapresponse is.
 Gamma = Vertelt iets over de variabiliteit. Als gamma groot is, dan is
de functie steil, en heb je dus een lage variabiliteit.
 Hoe steiler de grafiek (bij de EC50), des de groter gamma is en
dus is de variabiliteit lager.
 Hoe minder steil de grafiek, des de lager gamma is en dus is de
variabiliteit hoger.
o Om de probabilities te meten, heb je meerdere individuen nodig, 1 individu is
niet genoeg om probablities te meten.




- Geordende categorische data (logistic functions)

, o Het logistische model wordt hiervoor ook gebruikt om de relatie tussen de
concentratie en probability te bepalen met een score dat groter/kleiner moet
zijn dan bepaalde referentie score.
o Voor n categorieën, heb je n-1 probability curves nodig om het te definiëren.
o Voorbeeld:
Voor een meting van 3 categorieën (scores van 1 = geen effect, 2 = beetje
effect en 3 = veel effect):
Dan moeten we P (Y > 1) & P (Y > 2) definiëren.
 P (Y > 1) => Kans dat een score groter is dan 1
 P (Y > 2) => Kans dat een score groter is dan 2
o Dus P (Y > 1) & P (Y > 2) worden gedefinieerd met een logistisch model:
 P(Y = 1) = 1 – (P > 1)
 Als de kans dat een score groter dan 1 is gelijk is aan 40%,
dan is de kans dat de score daadwerkelijk 1 is = 1 – 0.4 = 0.6
(60%).
 P(Y = 2) = P (Y > 1) – P (Y > 2)
 Als de kans dat een score groter dan 1 is gelijk is aan 20%, en
de kans dat een score groter dan 2 is gelijk is aan 10%.
Dan is de kans dat een score daadwerkelijk 2 is = 0.2 – 0.1 = 0.1
(10%).
(Want P (Y > 1) = P (Y = 2), alleen de kans dat de score groter
dan 2 is moet nog weggehaald worden zodat je alleen de
“kanszone” hebt dat daadwerkelijk 2 is)
 P(Y = 3) = P (Y > 2)
 Notatie oefening voor jezelf: Definieer: P (Y < 2) & P (Y < 3)




- Time-to-event/survival data (hazard functions)

, o Voorbeelden van events van time-to-event data:
 Dood, hospitalisatie, ontslagen uit ziekenhuis, ziekteprogressie,
bijwerkingen etc.
Maar hoe heeft drug exposure invloed op de tijd van de events?
o De Kaplan-Meier plot is gebaseerd op observaties, en kan NIET worden
gebruikt voor voorspellingen (non-parametrisch/descripties).
o Ook kan je niet de invloed van tijd-variërende covarianties onderzoeken.
o Hoe groter de dosis van het geneesmiddel, des de groter het percentage van
overlevenden.




o Survival functie S(t)
=> Kans dat time of event (T) plaatsvindt na een bepaalde (geobserveerd) tijd
(t). S(t) = P(T > t)

o Cumulatieve survival functie F(t)
=> Kans dat de time of event (T) plaats heeft gevonden voor een bepaalde
(geobserveerde) tijd. F(t) = P(T ≤ t) = 1 – S(t)

o Hazard H(t)
=> Kans dat een spontaan event plaatsvindt op elk gegeven punt in tijd (t),
geconditioneerd over de survival op die tijd (dit is niet tussen 0 en 1!).
Het is een risico factor.
 Eenheid van hazard = … / tijd, of tijd-1