Samenvatting Toxicologie
College 1: Introductie
- Toxiciteit
=> Is afhankelijk van de dosis (blootstelling), alles is toxisch als de dosis maar hoog
genoeg is.
o Acute toxiciteit
=> Toxiciteit waarbij er direct schade is dat schadelijke gevolgen heeft.
o Chronische toxiciteit
=> Toxiciteit waarbij er indirect schade is, de schades worden opgebouwd, dat
in de toekomst pas te merken is.
o Dosis bepaalt of er een farmacologisch effect is, of een toxisch effect.
o Acute toxiciteit is niet gelijk aan chronische toxiciteit.
- Adverse Drug Reaction (ADR)
=> Wanneer het nemen van een medicijn zorgt voor een ongewilde (vaak) negatieve
reactie in je lichaam.
Er zijn 3 klassen geneesmiddelen waarbij we deze bijwerkingen accepteren:
1.) Antikanker geneesmiddel
=> Hierbij accepteer je de bijwerkingen die hierbij komt kijken.
2.) Immuno-suppresiva
=> Wordt gebruikt na een transplantatie om je immuunsysteem te onderdrukken,
dit leidt tot bijwerkingen.
3.) Antibiotica
=> Wordt gebruikt om bacteriën te doden, we accepteren de bijwerkingen die
hierbij komt kijken ondanks de toxiciteit.
- Soorten toxiciteit:
1.) On-target toxiciteit
=> Toxicologie doordat de receptor/enzym in gezonde cellen ook worden
geremd, en niet alleen in de ongezonde cellen. Dit leidt tot bijwerkingen.
(VB = Statins, EGFR-inhibitors)
2.) Off-target toxiciteit
=> Toxicologie doordat het geneesmiddel niet alleen werkzaam is op de target,
maar ook op andere (off-target) receptoren/enzymen.
(VB = Terfenadine, hERG channel effects)
3.) Hypersensitiviteit
=> Toxicologie doordat het geneesmiddel een ongewilde reactie produceert bij
het immuunsysteem en antilichamen tegen dit geneesmiddel maakt.
(VB = Penicilline)
4.) Bio-activatie van reactieve intermediairs
=> Toxicologie doordat het geneesmiddel kan worden omgezet in het lichaam tot
een nieuw metaboliet die toxische eigenschappen heeft.
(VB = Acetaminophen (paracetamol))
5.) Idiosyncratisch toxiciteit
=> Komt vrijwel nooit voor en we begrijpen ze niet.
(VB = Nevirapine, Isoniazide)
,- Een geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in het lichaam. Er ontstaat dan een mix
van metabolieten die kunnen aangrijpen op eiwitten. Die kunnen een acute,
mid-term of lange termijneffect hebben.
o Acute effect
1.) Acute orgaan falen
2.) Directe cytotoxiciteit
o Mid-term effect
1.) Cholestase
2.) Immuun mediated
3.) Inflammatie
o Lange termijneffect
1.) Kanker
2.) Allergie
3.) Veroudering
- Van chemische blootstelling tot toxiciteit: Adverse Outcome Pathways
- Bepaling van de toxiciteit:
o Frequentie/heftigheid van adverse drug reaction
=> F1(drug) + F2(chemistry drug) + F3(individueel)
1.) F1 (drug)
-> Dosis bepaalt of een effect farmacologisch of toxisch is, of er een
heftige bijwerking is of een milde.
2.) F2 (chemistry drug)
-> Chemische structuur van een drug is ook bepalend over wat er
gebeurd.
3.) F3 Biologie (individu)
-> Is iemand gevoelig voor dit medicijn? Zo ja, in hoeverre is de drug
toxisch voor dit individu.
,- Metingen om de principes van toxicologie te begrijpen over de oorzaak tussen de
relatie van blootstelling en effect (bepaling van toxiciteit):
o NOEL
=> No Observable Effect Level
(De laagste dosis waarbij geen effect is gemeten)
o NOAEL
=> No Observable Adverse Effect Level
(De laagste dosis waarbij geen toxisch effect is gemeten)
o LD50
=> Dosis waarbij 50% van de geteste organismen sterven (Lethal Dosis)
o TD50
=> Dosis waarbij 50% van de geteste organismen toxiciteit laten zien
o TC50
=> Concentratie waarbij 50% van het test systeem toxiciteit ondergaat
Concentratie = in vitro (in cellen kweekbakje)
Dosis = in vivo (in heel organisme)
- Nicotine toxiciteit
o Oorzaak van nicotinevergiftiging is door excessief stimulatie van de nicotine
cholinergische neuronen.
o Nicotine is een agonist van de nicotine acetylcholine receptor (nAChR)
o nAChR zijn aanwezig in de centrale en autonomische zenuwstelsel, en de
neuromusculaire junction
o Bij een lage dosis zorgt nicotine voor een stimulerend effect op deze
receptors
o Bij een hoge dosis of een continu blootstelling kan het een inhiberend effect
hebben wat leidt tot neuromusculaire blokkade
, - Hazard
=> Een stof dat potentieel iets kan beschadigen
Risk
=> Hazard + exposure (dan wordt het lichaam blootgesteld)
- De chemie van de stof
o Therapeutische drug development optimaliseert de structuur voor een
specifieke receptor: specificiteit is het doel
o Adverse drug reaction: elk receptor of een metabolische pathway kan worden
aangetast als de chemische structuur “toevallig” past
=> Non-specifieke interactie is het probleem
o Promiscuous => Drug interacts met meerdere targets
o Medium => Drug interacts met paar targets
o Selectief => Drug interact alleen met de bedoelde target
- Biologie van de individuen
o De functie van de target bepaald of er toxiciteit optreedt of niet, maar ook de
genetische variabiliteit onderling de populatie.
College 1: Introductie
- Toxiciteit
=> Is afhankelijk van de dosis (blootstelling), alles is toxisch als de dosis maar hoog
genoeg is.
o Acute toxiciteit
=> Toxiciteit waarbij er direct schade is dat schadelijke gevolgen heeft.
o Chronische toxiciteit
=> Toxiciteit waarbij er indirect schade is, de schades worden opgebouwd, dat
in de toekomst pas te merken is.
o Dosis bepaalt of er een farmacologisch effect is, of een toxisch effect.
o Acute toxiciteit is niet gelijk aan chronische toxiciteit.
- Adverse Drug Reaction (ADR)
=> Wanneer het nemen van een medicijn zorgt voor een ongewilde (vaak) negatieve
reactie in je lichaam.
Er zijn 3 klassen geneesmiddelen waarbij we deze bijwerkingen accepteren:
1.) Antikanker geneesmiddel
=> Hierbij accepteer je de bijwerkingen die hierbij komt kijken.
2.) Immuno-suppresiva
=> Wordt gebruikt na een transplantatie om je immuunsysteem te onderdrukken,
dit leidt tot bijwerkingen.
3.) Antibiotica
=> Wordt gebruikt om bacteriën te doden, we accepteren de bijwerkingen die
hierbij komt kijken ondanks de toxiciteit.
- Soorten toxiciteit:
1.) On-target toxiciteit
=> Toxicologie doordat de receptor/enzym in gezonde cellen ook worden
geremd, en niet alleen in de ongezonde cellen. Dit leidt tot bijwerkingen.
(VB = Statins, EGFR-inhibitors)
2.) Off-target toxiciteit
=> Toxicologie doordat het geneesmiddel niet alleen werkzaam is op de target,
maar ook op andere (off-target) receptoren/enzymen.
(VB = Terfenadine, hERG channel effects)
3.) Hypersensitiviteit
=> Toxicologie doordat het geneesmiddel een ongewilde reactie produceert bij
het immuunsysteem en antilichamen tegen dit geneesmiddel maakt.
(VB = Penicilline)
4.) Bio-activatie van reactieve intermediairs
=> Toxicologie doordat het geneesmiddel kan worden omgezet in het lichaam tot
een nieuw metaboliet die toxische eigenschappen heeft.
(VB = Acetaminophen (paracetamol))
5.) Idiosyncratisch toxiciteit
=> Komt vrijwel nooit voor en we begrijpen ze niet.
(VB = Nevirapine, Isoniazide)
,- Een geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in het lichaam. Er ontstaat dan een mix
van metabolieten die kunnen aangrijpen op eiwitten. Die kunnen een acute,
mid-term of lange termijneffect hebben.
o Acute effect
1.) Acute orgaan falen
2.) Directe cytotoxiciteit
o Mid-term effect
1.) Cholestase
2.) Immuun mediated
3.) Inflammatie
o Lange termijneffect
1.) Kanker
2.) Allergie
3.) Veroudering
- Van chemische blootstelling tot toxiciteit: Adverse Outcome Pathways
- Bepaling van de toxiciteit:
o Frequentie/heftigheid van adverse drug reaction
=> F1(drug) + F2(chemistry drug) + F3(individueel)
1.) F1 (drug)
-> Dosis bepaalt of een effect farmacologisch of toxisch is, of er een
heftige bijwerking is of een milde.
2.) F2 (chemistry drug)
-> Chemische structuur van een drug is ook bepalend over wat er
gebeurd.
3.) F3 Biologie (individu)
-> Is iemand gevoelig voor dit medicijn? Zo ja, in hoeverre is de drug
toxisch voor dit individu.
,- Metingen om de principes van toxicologie te begrijpen over de oorzaak tussen de
relatie van blootstelling en effect (bepaling van toxiciteit):
o NOEL
=> No Observable Effect Level
(De laagste dosis waarbij geen effect is gemeten)
o NOAEL
=> No Observable Adverse Effect Level
(De laagste dosis waarbij geen toxisch effect is gemeten)
o LD50
=> Dosis waarbij 50% van de geteste organismen sterven (Lethal Dosis)
o TD50
=> Dosis waarbij 50% van de geteste organismen toxiciteit laten zien
o TC50
=> Concentratie waarbij 50% van het test systeem toxiciteit ondergaat
Concentratie = in vitro (in cellen kweekbakje)
Dosis = in vivo (in heel organisme)
- Nicotine toxiciteit
o Oorzaak van nicotinevergiftiging is door excessief stimulatie van de nicotine
cholinergische neuronen.
o Nicotine is een agonist van de nicotine acetylcholine receptor (nAChR)
o nAChR zijn aanwezig in de centrale en autonomische zenuwstelsel, en de
neuromusculaire junction
o Bij een lage dosis zorgt nicotine voor een stimulerend effect op deze
receptors
o Bij een hoge dosis of een continu blootstelling kan het een inhiberend effect
hebben wat leidt tot neuromusculaire blokkade
, - Hazard
=> Een stof dat potentieel iets kan beschadigen
Risk
=> Hazard + exposure (dan wordt het lichaam blootgesteld)
- De chemie van de stof
o Therapeutische drug development optimaliseert de structuur voor een
specifieke receptor: specificiteit is het doel
o Adverse drug reaction: elk receptor of een metabolische pathway kan worden
aangetast als de chemische structuur “toevallig” past
=> Non-specifieke interactie is het probleem
o Promiscuous => Drug interacts met meerdere targets
o Medium => Drug interacts met paar targets
o Selectief => Drug interact alleen met de bedoelde target
- Biologie van de individuen
o De functie van de target bepaald of er toxiciteit optreedt of niet, maar ook de
genetische variabiliteit onderling de populatie.
