Inhoud
Werkcollege 1 ................................................................................................................................................................... 2
Nier en Diuretica ........................................................................................................................................................... 2
Nier, RAAS, bloeddrukregulatie en antihypertensiva ................................................................................................... 5
Hart, vaten, bloeddruk(regulatie) en effecten van antihypertensiva daarop ............................................................ 11
NO en nitraten als vasodilatoren ................................................................................................................................ 13
Farmacochemie........................................................................................................................................................... 15
Werkcollege 2: Primaire hemostase ............................................................................................................................... 20
Geneesmiddelen + Medical chemistry........................................................................................................................ 30
Werkcollege 3: secundaire hemostase ........................................................................................................................... 38
Werkcollege 4: Bloedvetten............................................................................................................................................ 49
Atherosclerose en cholsterolmetabolisme ................................................................................................................. 49
farmacologie lipidenverlagende middelen ................................................................................................................. 55
Lipidenspectrum en lab............................................................................................................................................... 62
Indicaties voor cholesterolverlagende therapie ......................................................................................................... 63
Farmacochemische aspecten van lipide verlagers...................................................................................................... 64
Journal club 1 .................................................................................................................................................................. 69
Journal club 2 .................................................................................................................................................................. 70
Journal Club 3 .................................................................................................................................................................. 75
Casus Arteriële hypertensie ............................................................................................................................................ 79
Verdieping casus ..................................................................................................................................................... 85
Casus CVA (Cerebro Vasculair Accident), atherosclerose en DVT (diep veneuze trombose) ......................................... 88
Coronaire doorbloedingsstoornissen.............................................................................................................................. 96
Verdiepende casus Coronaire doorbloedingsstoornissen ........................................................................................ 102
Acuut coronair syndroom ............................................................................................................................................. 103
Verdieping ................................................................................................................................................................. 116
,Werkcollege 1
Nier en Diuretica
a) Hoe komt het diuretische effect van thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten tot stand (d.w.z.
wat is de moleculaire target, waar is die target te vinden en wat voor gevolgen heeft binding aan de target
voor de natrium- en wateruitscheiding)?
Thiazides:
Vermindert circulerend bloedvolume en werkt op lange termijn
als een vaatverwijder.
Remt Na+/CL- co transporter in de luminale membraan in de
distale tubulus door te binden aan de bindingsplaats van CL-.
Gevolg; meer Na+ in de voorurine →meer plassen. Water volgt
Na+. Ook Kalium gaat mee in de urine (hypokalemia)
Dit komt doordat de stijging in Na+ concentratie in de distale
tubulus de aldosteron gevoelige pompen stimuleert de natrium
reabsorptie te verhogen in het bloed in ruil voor kalium en
waterstofionen die verloren gaan in de urine.
Een deel van het verlies van kalium en waterstofionen door
thiazide diuretica komt door RAAS activatie, want er is dankzij de
thiazide diuretica een lagere bloedvolume en arteriële druk
aanwezig. Een hogere aldosteron secretie stimuleert Na+ reabsorptie en verhoogde kalium en waterstofionen
excretie in de urine.
➔ Diuretica verlagen bloedvolume en veen druk → verlaging preload, ventriculaire stroke volume, CO, wat
leidt tot daling van de arteriële druk.
Lisdiuretica:
Remt de Na+/K+/2CL- co-transporter (apicale luminale
membraan)door te binden aan de CL- bindingsplek in het
stijgende deel van de lus van Henle en de Macula densa
cellen.
Actief zal de Na/K-ATPase aan de basolaterale zijde en voor
CL- passief via de chloridekanalen, minder natrium naar de
het bloed geresorbeerd worden.
Remt de heropname van Na+, K+ en CL- in het bloed.
Gevolg is Hypokalemie, ook zal er door veel Na+ verlies en
water verlies, hypovolemie ontstaan (vermindering van vocht
in de bloedvaten) en hypotensie.
Aldosteron antagonist (kaliumsparende diuretica)
grijpen aan op de mineralocorticoïde receptoren in de
verzamelbuisjes. Activatie van deze receptoren leiden tot een
toename van expressie van natriumkanalen aan de apicale zijde
en de expressie van de basolaterale Na/K-ATPase (maar
aldosteron antagonist remt dit).
De competitieve aldosteron antagonist blokkeert de binding van
aldosteron op de mineralocorticoïde receptor, hierdoor zijn er
minder Na+ kanalen en Na/K pompen.
Heeft een laag diuretisch effect (2%) en heeft een
kaliumsparend effect (verhoging van de kalium spiegels)
Aldosteron Normaal: is een steroïdhormoon dat door de
bijnierschors wordt afgegeven. AGII is de voornaamste prikkel.
Aldosteron bevordert Na+ reabsorptie en bevordert excretie
van K+.
Aldosteron werkt op de nucleaire receptor in de tubulus cellen.
, b) Hoe en waar raken thiazides en het lisdiureticum furosemide in de voorurine en waarom is het
belangrijk dat de middelen in de voorurine terechtkomen?
Thiazides en lisdiuretica komen niet in de voorurine via de Glomerulus. Het zijn anionen die via organische
aniontransporters (OAT) worden opgenomen in de urine vanuit de proximale tubulus uit het bloed.
Ook binden lisdiuretica sterk aan albumine, een hele kleine fractie komt via de glomerulaire filtratie in de voorurine
terecht.
c) Welk van de middelen (thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten) heeft het grootste effect
op de natriumuitscheiding en welke het
kleinste en waarom is dat zo?
Lisdiuretica (35%)> thiazide(10%) > aldosteron
antagonist(2%)
Hoe distaler hoe minder Na+.
Kun je in dit verband ook uitleggen waarom de
combinatie van een thiazide met een
lisdiureticum synergistisch (d.w.z. het effect is
groter dan de som van de individuele effecten)
diuretisch werkt? Ter info: Het combineren van
lisdiuretica en thiazides kan juist door deze
synergistische werking leiden tot (te sterke)
elektrolytafwijkingen en hypovolemie en wordt
daarom in de praktijk niet zomaar toegepast
Je grijpt aan op 2 plekken. Er wordt meer natrium de distale
tubulus in bereikt als men de lisdiuretica geeft. Er valt dan meer natrium te reabsorberen.
d) Waarom zal het verlies van natrium leiden tot een lager hartminuutvolume en daarmee een
lagere bloeddruk?
Het extracellulaire volume daalt en de preload zal afnemen, waardoor de einddiastolisch volume (EDV) zal dalen en
het slagvolume (SV) zal afnemen. CO= SV x HR (Hartminuutvolume = slagvolume x hartfrequentie)
MAP = CO x TPR (gemiddelde arteriële druk = hartminuutvolume x totale perifere weerstand)
Zal dalen.
Vasoconstrictie verhoogt TPR
Vasodilatatie verlaagt TPR.
, e) Is het diuretisch effect van thiazides en aldosteron antagonisten het enige mechanisme waarmee
deze stoffen de bloeddruk verlagen?
Nee, op lange termijn werken Thiazides en Lisdiuretica ook vaatverwijdend.
Weerstand daalt → bloeddruk daalt (MAP = CO x TPR)
Aldosteron antagonist → antihypertensivum, dus bloeddruk dalen (onduidelijke hoe ze vaatverwijdend werken)
Aldosteron antagonist kan wel zorgen voor verhoogde kalium (hyperkalemie) wat kan zorgen voor hartritme
stoornis.
f) Bespreek welk effect je van deze diuretica verwacht op de plasmaspiegels van kalium en volgens
welke mechanismen dat effect tot stand komt. Waarom kan dat tot gevaarlijke bijwerkingen
leiden?
Door thiazides en lisdiuretica zal er hypokalemie ontstaan. Dit effect zal sterker zijn als RAAS wordt geactiveerd en
dus aldosteron afgegeven wordt, hierdoor krijg je nog meer kalium verlies.
Aldosteron antagonisten zullen leiden tot hyperkalemia, vanwege afname van expressie van de apicale
natriumkanalen en de basolaterale Na/K-ATPases
Kalium en natrium zijn beide belangrijk voor het instandhouden van het membraan potentiaal. Dat is met name van
belang voor spiercellen, het hart en zenuwen.
Hypokalemie kan leiden tot ritmestoornissen, spierkrampen, ademhalingsstilstand of hartstilstand en hyperkalemie
kan ook leiden tot ritmestoornissen en hartstilstand (door dus zowel te hoge als te lage Ka+)
g) Tenslotte…welke functie en welke effecten heeft vasopressine?
Vasopressine = ADH
Productie in de hypothalamus. ADH maakt de verzamelbuis permeabel voor water. Het verhoogt de hoeveelheid
aquaporines in de apicale membraan en er zo meer water gereabsorbeerd kan worden.
Hoeveelheid water in bloed stijgt → vernauwt arteriole/vasoconstrictie → hogere bloeddruk.
Lage dosering Vasopressine → zorgt via V2-receptoren voor toename van waterdoorlaatbare kanaaltjes;
waterretentie stijgt
Werkcollege 1 ................................................................................................................................................................... 2
Nier en Diuretica ........................................................................................................................................................... 2
Nier, RAAS, bloeddrukregulatie en antihypertensiva ................................................................................................... 5
Hart, vaten, bloeddruk(regulatie) en effecten van antihypertensiva daarop ............................................................ 11
NO en nitraten als vasodilatoren ................................................................................................................................ 13
Farmacochemie........................................................................................................................................................... 15
Werkcollege 2: Primaire hemostase ............................................................................................................................... 20
Geneesmiddelen + Medical chemistry........................................................................................................................ 30
Werkcollege 3: secundaire hemostase ........................................................................................................................... 38
Werkcollege 4: Bloedvetten............................................................................................................................................ 49
Atherosclerose en cholsterolmetabolisme ................................................................................................................. 49
farmacologie lipidenverlagende middelen ................................................................................................................. 55
Lipidenspectrum en lab............................................................................................................................................... 62
Indicaties voor cholesterolverlagende therapie ......................................................................................................... 63
Farmacochemische aspecten van lipide verlagers...................................................................................................... 64
Journal club 1 .................................................................................................................................................................. 69
Journal club 2 .................................................................................................................................................................. 70
Journal Club 3 .................................................................................................................................................................. 75
Casus Arteriële hypertensie ............................................................................................................................................ 79
Verdieping casus ..................................................................................................................................................... 85
Casus CVA (Cerebro Vasculair Accident), atherosclerose en DVT (diep veneuze trombose) ......................................... 88
Coronaire doorbloedingsstoornissen.............................................................................................................................. 96
Verdiepende casus Coronaire doorbloedingsstoornissen ........................................................................................ 102
Acuut coronair syndroom ............................................................................................................................................. 103
Verdieping ................................................................................................................................................................. 116
,Werkcollege 1
Nier en Diuretica
a) Hoe komt het diuretische effect van thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten tot stand (d.w.z.
wat is de moleculaire target, waar is die target te vinden en wat voor gevolgen heeft binding aan de target
voor de natrium- en wateruitscheiding)?
Thiazides:
Vermindert circulerend bloedvolume en werkt op lange termijn
als een vaatverwijder.
Remt Na+/CL- co transporter in de luminale membraan in de
distale tubulus door te binden aan de bindingsplaats van CL-.
Gevolg; meer Na+ in de voorurine →meer plassen. Water volgt
Na+. Ook Kalium gaat mee in de urine (hypokalemia)
Dit komt doordat de stijging in Na+ concentratie in de distale
tubulus de aldosteron gevoelige pompen stimuleert de natrium
reabsorptie te verhogen in het bloed in ruil voor kalium en
waterstofionen die verloren gaan in de urine.
Een deel van het verlies van kalium en waterstofionen door
thiazide diuretica komt door RAAS activatie, want er is dankzij de
thiazide diuretica een lagere bloedvolume en arteriële druk
aanwezig. Een hogere aldosteron secretie stimuleert Na+ reabsorptie en verhoogde kalium en waterstofionen
excretie in de urine.
➔ Diuretica verlagen bloedvolume en veen druk → verlaging preload, ventriculaire stroke volume, CO, wat
leidt tot daling van de arteriële druk.
Lisdiuretica:
Remt de Na+/K+/2CL- co-transporter (apicale luminale
membraan)door te binden aan de CL- bindingsplek in het
stijgende deel van de lus van Henle en de Macula densa
cellen.
Actief zal de Na/K-ATPase aan de basolaterale zijde en voor
CL- passief via de chloridekanalen, minder natrium naar de
het bloed geresorbeerd worden.
Remt de heropname van Na+, K+ en CL- in het bloed.
Gevolg is Hypokalemie, ook zal er door veel Na+ verlies en
water verlies, hypovolemie ontstaan (vermindering van vocht
in de bloedvaten) en hypotensie.
Aldosteron antagonist (kaliumsparende diuretica)
grijpen aan op de mineralocorticoïde receptoren in de
verzamelbuisjes. Activatie van deze receptoren leiden tot een
toename van expressie van natriumkanalen aan de apicale zijde
en de expressie van de basolaterale Na/K-ATPase (maar
aldosteron antagonist remt dit).
De competitieve aldosteron antagonist blokkeert de binding van
aldosteron op de mineralocorticoïde receptor, hierdoor zijn er
minder Na+ kanalen en Na/K pompen.
Heeft een laag diuretisch effect (2%) en heeft een
kaliumsparend effect (verhoging van de kalium spiegels)
Aldosteron Normaal: is een steroïdhormoon dat door de
bijnierschors wordt afgegeven. AGII is de voornaamste prikkel.
Aldosteron bevordert Na+ reabsorptie en bevordert excretie
van K+.
Aldosteron werkt op de nucleaire receptor in de tubulus cellen.
, b) Hoe en waar raken thiazides en het lisdiureticum furosemide in de voorurine en waarom is het
belangrijk dat de middelen in de voorurine terechtkomen?
Thiazides en lisdiuretica komen niet in de voorurine via de Glomerulus. Het zijn anionen die via organische
aniontransporters (OAT) worden opgenomen in de urine vanuit de proximale tubulus uit het bloed.
Ook binden lisdiuretica sterk aan albumine, een hele kleine fractie komt via de glomerulaire filtratie in de voorurine
terecht.
c) Welk van de middelen (thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten) heeft het grootste effect
op de natriumuitscheiding en welke het
kleinste en waarom is dat zo?
Lisdiuretica (35%)> thiazide(10%) > aldosteron
antagonist(2%)
Hoe distaler hoe minder Na+.
Kun je in dit verband ook uitleggen waarom de
combinatie van een thiazide met een
lisdiureticum synergistisch (d.w.z. het effect is
groter dan de som van de individuele effecten)
diuretisch werkt? Ter info: Het combineren van
lisdiuretica en thiazides kan juist door deze
synergistische werking leiden tot (te sterke)
elektrolytafwijkingen en hypovolemie en wordt
daarom in de praktijk niet zomaar toegepast
Je grijpt aan op 2 plekken. Er wordt meer natrium de distale
tubulus in bereikt als men de lisdiuretica geeft. Er valt dan meer natrium te reabsorberen.
d) Waarom zal het verlies van natrium leiden tot een lager hartminuutvolume en daarmee een
lagere bloeddruk?
Het extracellulaire volume daalt en de preload zal afnemen, waardoor de einddiastolisch volume (EDV) zal dalen en
het slagvolume (SV) zal afnemen. CO= SV x HR (Hartminuutvolume = slagvolume x hartfrequentie)
MAP = CO x TPR (gemiddelde arteriële druk = hartminuutvolume x totale perifere weerstand)
Zal dalen.
Vasoconstrictie verhoogt TPR
Vasodilatatie verlaagt TPR.
, e) Is het diuretisch effect van thiazides en aldosteron antagonisten het enige mechanisme waarmee
deze stoffen de bloeddruk verlagen?
Nee, op lange termijn werken Thiazides en Lisdiuretica ook vaatverwijdend.
Weerstand daalt → bloeddruk daalt (MAP = CO x TPR)
Aldosteron antagonist → antihypertensivum, dus bloeddruk dalen (onduidelijke hoe ze vaatverwijdend werken)
Aldosteron antagonist kan wel zorgen voor verhoogde kalium (hyperkalemie) wat kan zorgen voor hartritme
stoornis.
f) Bespreek welk effect je van deze diuretica verwacht op de plasmaspiegels van kalium en volgens
welke mechanismen dat effect tot stand komt. Waarom kan dat tot gevaarlijke bijwerkingen
leiden?
Door thiazides en lisdiuretica zal er hypokalemie ontstaan. Dit effect zal sterker zijn als RAAS wordt geactiveerd en
dus aldosteron afgegeven wordt, hierdoor krijg je nog meer kalium verlies.
Aldosteron antagonisten zullen leiden tot hyperkalemia, vanwege afname van expressie van de apicale
natriumkanalen en de basolaterale Na/K-ATPases
Kalium en natrium zijn beide belangrijk voor het instandhouden van het membraan potentiaal. Dat is met name van
belang voor spiercellen, het hart en zenuwen.
Hypokalemie kan leiden tot ritmestoornissen, spierkrampen, ademhalingsstilstand of hartstilstand en hyperkalemie
kan ook leiden tot ritmestoornissen en hartstilstand (door dus zowel te hoge als te lage Ka+)
g) Tenslotte…welke functie en welke effecten heeft vasopressine?
Vasopressine = ADH
Productie in de hypothalamus. ADH maakt de verzamelbuis permeabel voor water. Het verhoogt de hoeveelheid
aquaporines in de apicale membraan en er zo meer water gereabsorbeerd kan worden.
Hoeveelheid water in bloed stijgt → vernauwt arteriole/vasoconstrictie → hogere bloeddruk.
Lage dosering Vasopressine → zorgt via V2-receptoren voor toename van waterdoorlaatbare kanaaltjes;
waterretentie stijgt
